Osteonekrozy pri pervichnom i vtorichnom antifosfolipidnom sindrome

Abstract

Остеонекроз (ОН) - гибель субхондрального участка кости из-за нарушения притока крови, приводящая к ухудшению структуры кости и являющаяся причиной костной деструкции, болей в суставах, и потери его функции. Ряд авторов считают, что большое число ОН, протекающих бессимптомно, способно подвергаться репарации и не прогрессировать. Способствовать репарации может ранняя терапия, устраняющая возможные факторы риска и направленная на улучшение микроциркуляции и предотвращение ишемии костной ткани.

Full Text

Остеонекроз (ОН) - гибель субхондрального участка кости из-за нарушения притока крови, приводящая к ухудшению структуры кости и являющаяся причиной костной деструкции, болей в суставах, и потери его функции. Синонимами ОН являются аваскулярный некроз кости, асептический некроз кости, ишемический некроз и расслаивающийся остеохондрит. Возраст примерно 75% больных с ОН колеблется в пределах от 30 до 60 лет. Чаще ОН выявляется у мужчин, за исключением системной красной волчанки (СКВ), и отношение мужчины/женщины составляет 7:3. Этиология и патогенез Причины ОН включают нарушение кровоснабжения по сосудам мелкого калибра как результат травмы или нетравматического системного заболевания. Как видно из табл. 1, круг состояний, при которых может выявляться ОН, довольно широк. Это и болезни крови, и метаболические нарушения, при которых может иметь место жировая эмболия (гиперлипидемия, гиперхолестеролемия и т.д.), и экзогенные факторы нарушения кровоснабжения, и целый круг заболеваний, включая ревматические. Гистологически ОН характеризуется субхондральным некрозом кости, развившимся вследствие ишемии данного участка вследствие нарушения его кровоснабжения. До настоящего времени единого мнения об этиологии и факторах риска возникновения ОН не существует, поэтому о механизме развития этой патологии кости предполагает ряд гипотез (табл. 2). Наиболее частым местом локализации ОН является головка бедренной кости. Окклюзия внутрикортикальных прободающих артерий, отходящих от бедренной артерии, обычно в количестве от 2 до 6, может служить фактором развития ОН передневерхнего квадранта головки бедренной кости. handler еще в 1948 г. сравнил ОН головки бедренной кости с окклюзией коронарных артерий, обсуждая общие механизмы развития инфаркта миокарда и кости. Одними из гипотез по патогенезу развития ОН являются нарушение метаболизма липидов и механизм жировой эмболии. На животных моделях, получавших глюкокортикоиды (ГК), было продемонстрировано увеличение содержания адипоцитов (жировых клеток) в головках бедренных и плечевых костей, сопровождавшееся повышением внутрикостного давления и снижением кровотока. Наличие жировой дегенерации головок бедренных и плечевых костей было выявлено у кроликов со стероидиндуцированной гиперхолестеринемией крови. Таблица 1. Состояния, связанные с развитием ОН Травма (ожоги, переломы и т.д.) Нетравматические состояния Болезни крови: Гемоглобинопатии Талассемия Серповидно-клеточная анемия Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Полицитемия Гемофилия Метаболические и эндокринные нарушения: Гиперхолестеринемия Подагра Гиперпаратиреоидизм Гиперлипидемия Беременность Болезнь Иценко-Кушинга Хроническая почечная недостаточность Диабет (в сочетании с ожирением) Болезнь Гоше Болезнь Фабри Болезни желудочно-кишечного тракта: Панкреатит Воспалительные заболевания кишечника Неопластические процессы Инфекции (остеомиелит, ВИЧ, менингококкемия) Ревматические болезни: СКВ АФС Полимиозит Ревматическая полимиалгия РА Анкилозирующий спондилоартрит Синдром Шегрена Гигантоклеточный артериит Синдром Элерса-Данло Нарушения, связанные с экзогенными факторами: Кессонная болезнь Злоупотребление алкоголем Курение Ятрогенные: ГК, радиация, гемодиализ, трансплантация органов, лазерная хирургия Идиопатические Таблица 2. Предполагаемые механизмы развития остеонекрозов Окклюзия сосудов Изменение метаболизма липидов/ жировая эмболия Внутрисосудистое свертывание Процессы заживления в самой костной ткани Естественная гибель клетки (остеоцита) Механический стресс Повышение аполипопротеина В/аполипопротеина А1 Нарушение в системе гемостаза - еще одно предположение о механизме ОН. Внутрисосудистое свертывание в системе внутрикостной микроциркуляции (капиллярах и венозных синусах), так же как и гипофибринолиз, обычно связаны с рядом заболеваний, при которых наблюдаются протромботические и гипофибринолитические состояния. Это инфекции, онкологические, аутоиммунные заболевания и др. Было отмечено наличие генетических мутаций в факторах свертывания крови или в системе фибринолиза у больных с ОН. Имеется сообщение о выявлении ОН в головке бедренной кости у 4-летнего мальчика с дефицитом протеина С (естественного антикоагулянта крови). Нарушение фибринолиза (у 4 - повышение активности ингибитора активатора плазминогена и у 1 - снижение активатора тканевого плазминогена), приводящее к гипофибринолизу, было обнаружено у 5 больных с ОН. Таким образом, данные эпидемиологических исследований показали, что патогенез ОН многофакторный. Предполагаемые механизмы развития ОН в конечном счете способствуют ишемии кости и развитию ОН. Все эти процессы могут быть задействованы и при ОН у больных СКВ и АФС. ОН при СКВ и АФС В ряду ревматических заболеваний ОН при СКВ и АФС заслуживают особого внимания как модели развития раннего атеросклероза и аутоиммунной приобретенной тромбофилии. Ряд авторов считают, что для СКВ важное патогенетическое значение в развитии ОН имеют механическое повреждение, приводящее к прерыванию кровоснабжения, как, например, при переломах кости, и повреждение сосудистой стенки, встречающееся при васкулитах, болезни Гоше и радиационном повреждении. ОН при первичном и вторичном АФС, наиболее часто встречающемся при СКВ, являются хорошо известным осложнением, приводящим к потере трудоспособности и снижающим качество жизни, как правило, молодых пациентов. Встречаемость ОН при СКВ варьирует от 5 до 52%, с некоторым преобладанием данного осложнения у детей, страдающих СКВ (около 40%), и лиц молодого возраста. Сходные данные получены нами при исследовании 293 пациентов с СКВ и 76 - с первичным АФС (ПАФС), наблюдающихся в Институте ревматологии РАМН с 1985 по 2002 г. Среди них ОН рентгенологическим методом были выявлены у 27 (9,2%) пациентов с СКВ и у 5 (6,6%) - с ПАФС. АФС диагностировали у 87,5% больных с ОН и только у 61,7% больных без ОН. Наиболее частой локализацией ОН была головка бедренной кости, хотя были и другие локализации данного осложнения, а также множественное поражение костей. Клинические проявления ОН в основном зависят от размера инфаркта кости, а также места вовлечения. Боль является едва ли не основным клиническим признаком. Она может быть различной по интенсивности - от едва заметной или умеренной в начале развития ОН до выраженной, когда диагноз не вызывает сомнения. При ОН головки бедренной кости наиболее частая локализация боли - паховая область или передняя поверхность бедра, но иногда она может отмечаться изолированно в коленном суставе на стороне развития ОН. Развитие ОН вначале обычно одностороннее, но через определенное время отмечается вовлечение второй кости через 4 мес - 2,5 года. Болевой симптом лимитирует движения, хромота может быть первым клиническим проявлением ОН, развитие ОН с медуллярной стороны кости может протекать без симптомов. У больных с ОН мелких костей кистей и стоп болевой симптом умеренный, но отмечается появление быстрого нарушения функциональной способности. У больных с ОН головки плечевой кости боль выражена на стороне поражения с нарушением функции II-III степени. Наиболее важными факторами риска развития ОН при СКВ являются высокая активность заболевания и связанные с ней проявления - васкулит, нефрит, экссудативный плеврит, пневмонит, синдром Рейно, лейкопения, наличие антифосфолипидных антител (аФЛ) - антикардиолипиновых (аКЛ) и волчаночного антикоагулянта (ВА), нарушения в системе фибринолиза. Взгляды на роль ГК в развитии ОН остаются противоречивыми. Существует множество работ, подтверждающих влияние терапии ГК на развитие ОН при заболеваниях, терапия которых связана с приемом этих препаратов. К ним относятся: СКВ, ревматоидный артрит (РА), больные с почечным трансплантатом, болезнь Ходжкина, пузырчатка, экзема, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. С другой стороны, описаны случаи развития ОН у пациентов с СКВ, РА, ПАФС, никогда не получавших ГК. ОН при СКВ и АФС формируются вследствие высокой активности болезни и связанного с ней повреждения стенки сосудов с последующим микротромбозом и усугубляются терапией ГК, необходимой для подавления активности заболевания. В то же время очевидная связь между риском развития ОН и такими параметрами применения ГК, как кумулятивная доза, максимальная доза, длительность приема, не установлена. Результаты нашей работы показали отсутствие связи между ОН и высокой кумулятивной дозой ГК, так как пациенты с ОН получили достоверно более низкую кумулятивную дозу ГК по сравнению с пациентами без ОН. Кроме того, максимальная суточная доза ГК среди наших больных с ОН была несколько ниже (60 мг/сут) по сравнению с группой без ОН (100 мг/сут), но все-таки очень высокой в целом. Таким образом, обобщая результаты различных исследований и основываясь на собственных данных, можно заключить, что наибольшему риску развития ОН подвержены молодые пациенты с активной СКВ, получавшие более 40 мг/сут преднизолона на протяжении первых 3 мес от начала терапии ГК. Патогенез ОН, индуцированного ГК, до сих пор неизвестен. Предложены следующие его механизмы, приводящие к ишемии костной ткани: снижение нормальной репарации (микропереломы) кости, аналгезия, позволяющая не уменьшать нагрузку на сустав (механический стресс), жировая эмболия сосудов вследствие влияния ГК на липидный обмен, гиперкоагуляция и венозный стаз, интрамедуллярная пролиферация адипоцитов, вызывающая ухудшение кровоснабжения и стероидный остеопороз. Традиционным по значимости фактором риска развития ОН считаются аФЛ. Однако единого мнения по данному вопросу до сих пор нет. R Asherson и соавт. показали, что среди 4,6% больных с СКВ, имевших ОН, 73% были позитивны по аФЛ. Одновременно авторы указывают на то, что все пациенты получали высокие дозы ГК. Наши результаты перекликаются с данными R.Asherson и соавт., так как 87,5% больных в группе с ОН были аФЛ- позитивными по сравнению с 46% в группе без ОН. Но в отличие от указанной работы в нашем исследовании 5 (17,9%) (2 мужчин и 3 женщины) из 28 больных с АФС были с первичным вариантом АФС (ПАФС) и не принимали ГК. ОН у 5 больных с ПАФС в нашем исследовании выявлен рентгенологическим методом и соответствовал у 2 больных IV стадии и у 3 - VI стадии. В работе M.Tektonidou и соавт. ОН обнаруживали с помощью МРТ у 20% больных с ПАФС, которые клинически были асимптомными. Роль различных аФЛ в развитии ОН подтверждают и другие исследователи: так, К.Nagasawa и соавт. выявили положительную корреляцию между ОН и наличием в крови больных ВА, тогда как M.Mont и соавт. - между ОН и IgG аКЛ-позитивностью. С другой стороны, имеется ряд работ, в которых авторы не обнаружили корреляции между ОН и наличием в крови аФЛ. Однако нельзя не отметить тот факт, что у пациентов с ПАФС ОН развивался в отсутствии терапии ГК, что подтверждают и результаты наших исследований. Антифосфолипидные антитела, обладающие протромботическим потенциалом, могут рассматриваться как фактор, предрасполагающий к микроваскулярным тромбозам и, следовательно, к ОН. Среди пациентов Института ревматологии РАМН тромбозы присутствовали в клинической картине групп с и без ОН примерно с одинаковой частотой - у 56% больных с ОН и 51% больных без ОН. Однако при анализе локализации тромбозов обращает на себя внимание то, что с наличием ОН ассоциировались артериальные тромбозы (р<0,001). Частота выявления тромбоцитопении на момент включения в исследование и имевшей место в дебюте заболевания статистически преобладала у больных с ОН - 37,5 и 19% соответственно по сравнению с таковой у пациентов без ОН - 24 и 5% соответственно (2=8,6; р=0,003). Заслуживает внимания и факт, что у 2 из 20 женщин с ОН развитие этого осложнения отмечено после потери плода (у одной - 2 случая и у второй - 4 случая). У обеих пациенток определяли высокие уровни IgG аКЛ в крови без других признаков АФС на фоне незначительной активности СКВ, максимальная доза ГК за весь период болезни не превышала 15 мг/сут. Мы не выявили связи между ОН и беременностью или послеродовым периодом, но приводятся сообщения о развитии ОН у здоровых женщин, не имевших факторов риска развития ОН. В последнее время особый интерес вызывают данные, указывающие на то, что ряд пациентов, имеющих идиопатический ОН, имеют повышенную прокоагулянтную активность плазмы in vitro вследствие снижения уровней протеина С/S, резистентности активированного протеина С или повышения уровня липопротеина (а), приводящего к гипофибринолизу и, следовательно, к микротромбозам. Ряд авторов в независимых исследованиях обнаружили нарушения в системе фибринолиза у 80-87% больных СКВ с различной степенью активности. J.Sheikh и соавт. показали, что ОН при СКВ ассоциируются с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена (ПАИ-1) и повышенным индексом ПАИ-1/ТАП (тканевой активатор плазминогена), приводящим к угнетению фибринолиза и, следовательно, к тромбозам. Что касается других факторов риска развития ОН, то в нашем исследовании была выявлена статистически достоверная связь между высокой активностью СКВ (по SLEDAI), в том числе нефритом, артритом, лейкопенией, тромбоцитопенией в дебюте заболевания, артериальными тромбозами, повышенной концентрацией IgM аКЛ и развитием ОН. Наиболее чувствительным для выявления раннего асимптомного ОН в настоящее время признан метод магнитно-резонансной томографии (МРТ). В связи с этим особый интерес вызывает работа M.Tektonidou и соавт., показавших, что 20% больных с ПАФС, никогда не получавших ГК, имели асимптомные ОН, выявленные только благодаря МРТ. Данный метод способен распознать ранний асимптомный ОН, формирующийся, по мнению ряда авторов, уже в первые 5 мес (в среднем - 3,1 мес) от начала терапии высокими дозами ГК. Ряд авторов считают, что большое число ОН, протекающих бессимптомно, способно подвергаться репарации и не прогрессировать. Способствовать репарации может ранняя терапия, устраняющая возможные факторы риска и направленная на улучшение микроциркуляции и предотвращение ишемии костной ткани.