Biguanidy: antigiperglikemicheskoe i vazoprotektivnoe deystviya

Abstract

В 1956-1957 гг. были предложены современные препараты - бигуаниды: фенформин (фенэтилбигуанид), метформин (N,N-диметилбигуанид) и буформин (L-бутилбигуанид), которые обладают выраженным сахароснижающим действием. Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствуют о целесообразности применения метформина в лечении СД типа 2.

Full Text

История бигуанидов охватывает несколько столетий. Еще в средние века в Южной и Восточной Европе для лечения диабета применялась французская лилия, или Galega officinalis, содержащая, как оказалось, гуанидин, который и был ответственен за уменьшение клинических проявлений диабета, включая, естественно, и снижение или прекращение выделения сахара с мочой. В 1918-1920 гг. были разработаны препараты, названные бигуанидами (синталин А и В), один из которых использовался короткое время в клинической практике, но был вскоре запрещен для терапии из-затоксического влияния на печень. Только в 1956-1957 гг. были предложены современные препараты - бигуаниды: фенформин (фенэтилбигуанид), метформин (N,N-диметилбигуанид) и буформин (L-бутилбигуанид), которые обладают выраженным сахароснижающим действием. Различие химического строения указанных выше препаратов из группы бигуанидов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Бигуаниды и углеводный обмен Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. С учетом указанного механизма действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии. Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процессе глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируваткарбоксилазы. Основном путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Проведенное нами (М.И.Балаболкин и Л.В.Недосугова,1988) исследование по изучению влияния бигуанидов на углеводный обмен у больных СД типа 2 показало, что они оказывают свое положительное влияние, воздействуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологического действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен, а также на жировой обмен у больных СД типа 2 не сопровождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определением содержания ИРИ и С- пептида в сыворотке крови обследованных. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в уменьшении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, способствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. Экспериментально доказано, что метформин угнетает поглощение изотопа холестерина в аорте кроликов, что одновременно сопровождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G.Marque, 1978). Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует регрессу атеросклероза аорты (G. Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутствовали изменения атеросклеротического процесса аорты, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови четко проявлялось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (J.Sterne и J.Junien, 1981). Рис. 1. Динамика содержания HbA1c в крови больных СД типа 2 на фоне терапии метформином Рис. 3. Содержание общего холестерина в сыворотке крови больных СД типа 2 при терапии метформином Рис. 2. Содержание уровня глюкозы в плазме крови натощак до и после лечения метформином. Рис. 4. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности у больных СД типа 2 на фоне лечения метформином Рис. 5. Частота побочных явлений на фоне терапии метформином Таблица 1. Метформин и побочные эффекты Пациенты с побочными эффектами (%) Доза метформина (mg) Плацебо (n=79) 500 (n=73) 1000 (n=73) 1500 (n=76) 2000 (n=73) 2500 (n=77) Любой 15 25 30 26 27 30 эффект Побочные эффекты 13 16 29 24 23 29 Стороны желудочно- кишечного тракта*# Примечания: *p<0,5 для метформина (все дозы) против плацебо. # - Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта включая случаи диареи, тошноты, диспепсии. Только 5% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта были недозозависимы. Garber AJ. и соавт., 1997 побочный Таблица 2. Частота лактат-ацидоза у больных СД типа 2, возникшего на фоне терапии метформином Страна Годы Число пролеченных больных Число случаев (случаи на 1000 пациентов в год) Англия 1976-1986 400 000 0,027 Швейцария 1972-1977 29 800 0,067 Швеция 1972-1981 83 500 0,084 1987-1991 100 100 0,029 1987-1997 227 644 0,053 Франция 1984-1992 2 476 061 0,029 1993-1997 1 928 486 0,035 США 1995-1996 1 000 000 0,047 1995-1997 2 893 900 0,032 Таблица 3. Противопоказания к назначению терапии метформином Противопоказания к применению метформина: Нарушение функции почек: повышение содержание креатинина в крови >150 мкг/л у мужчин и >140 мкг/л у женщин Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, связанных с гипоксией (острая сердечная и дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда, ацидоз) Нарушение функции печени Применение контрастных веществ Серьезные хирургические операции Лактоацидоз в анамнезе Хронический алкоголизм Таблица 4. Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений UKPDS: Результаты интенсивной тактики контроля гликемии Метформин в интенсивном режиме Препараты сульфанилмочевины/инсулин Динамика риска P value Динамика риска* P value Смерть связанная с СД 42% 0,017 20% 0,19 Смертность от любой причины 36% 0,011 8% 0,49 Риск развития любых осложнений 32% 0,0023 7% 0,46 Риск инфаркта миокарда 39% 0,01 21% 0,11 Инсульты 41% 0,13 14% 0,60 Примечание. *В сравнении с традиционной терапией (группа больных с ИМТ). Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется их потенцирующее влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактат-ацидоз). Печень, как отмечалось ранее, является основным органом, в котором происходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также усиливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина соотносят с его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приводя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Это в свою очередь приводит к угнетению двух основных путей распределения лактата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе. В противоположность фенформину, метформин экскретируется почками в неизмененном виде, не подвергается никакой биотрансформации и не инактивируется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушением метформином функции митохондриальной мембраны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий. Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неодинаковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее действие, поэтому его более широко по сравнению с другими бигуанидами применяли для лечения СД типа 2. К 1974-1975 гг. было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о высоком сочетании лакт-атацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю лекарств и пищевых продуктов США) с 1976 г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде. При тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что наиболее часто лактат- ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения СД практически во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин. В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин. Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 г и реже до 3 г в день). Метформин следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды. Сахароснижающее действие метформина Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами: а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4; в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника; г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и мышце сердца. Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержания липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также, возможно, повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечнососудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора-1-активатора плазминогена, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных. Клинические исследования по изучению метформина В 2002-2003 гг. в нашей стране были проведены исследования по изучению эффективности и безопасности применения метформина, в которых участвовали 1500 больных из 50 территорий России (в исследованиях использовался препарат “Глюкофаж”). Терапия больных СД типа 2 метформином в течение 3 мес сопровождалась снижением уровня HbA1c в крови на 1,4%, что представлено на рис. 1. Наряду со снижением уровня HbA1c у обследованных больных отмечено также статистически достоверное снижение уровня глюкозы натощак (рис. 2.) Наряду с улучшением состояния углеводного обмена у обследованных больных отмечено улучшение показателей уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (рис. 3, 4). Почти у 97% обследованных больных в процессе терапии метформином не отмечено побочных или нежелательных эффектов (рис. 5). Анализ частоты побочных явлений у больных СД типа 2, возникших при проведении терапии метформином, показывает, что наиболее частым нежелательным явлением является нарушение функции желудочно-кишечного тракта, проявляющееся в виде умеренной диспепсии. Частота побочных явлений у больных СД не зависела от дозы препарата. Применение метформина не сопровождается побочными явлениями, представляющими угрозу для состояния здоровья больных. Полученные данные совпадают с исследованиями A.Garber и соавт. (1997), которые были получены при изучении эффективности метформина двойным слепым плацебо-контролируемым методом (табл. 1). Обычно больные хорошо переносят прием метформина. Однако, как уже отмечено, у некоторых больных наблюдали побочные явления. Наиболее частые нежелательные явления - это нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые проявлялись в виде тошноты, рвоты и диспептических явлений. Как показал анализ результатов лечения метформином, проведенный нами, указанные побочные явления носят транзиторный характер и их наличие обусловлено неправильным назначением препарата, т.е. метформин назначали с высоких, а иногда с максимально допустимых доз. Для уменьшения частоты указанных побочных явлений необходимо начинать прием препарата с минимальной дозы (500 мг/сут) и далее проводить титрацию или увеличение последующей дозы каждые 3-4 дня до достижения максимального эффекта, для получения которого необходимы суточные дозы препарата от 500 до 2500 и лишь иногда до 3000 мг в день в зависимости от степени выраженности нарушения углеводного обмена. Одним из серьезных и угрожающих жизни побочных явлений, наблюдаемых на фоне терапии метформином, является лактат-ацидоз, который встречается у больных, имеющих противопоказания к применению препарата, частота которого представлена в табл. 2. Таким образом, частота лактат-ацидоза, сочетающегося с приемом метформина, составляет около 3 случаев на 100 000 или 0,03 на 1000 пациентов в год, и, как показывают данные L.Hermann и A.Melander, 1997; H.Howlett и C.Bailey, 1999, лактат- ацидоз развивается у больных, которым назначали метформин, несмотря на имеющиеся у больных противопоказания к его применению. Лактат-ацидоз не обязательно встречается только у больных, получающих терапию метформином (J.Lalau и соавт., 1995), и ассоциация между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза может быть случайная, а не причиннообусловленная (J.Brown и соавт.,1998). Противопоказания к применению метформина перечислены в табл. 3. Несахароснижающие эффекты метформина Как уже отмечалось, метформин помимо антигипергликемического действия оказывает дополнительные положительные влияния: на фоне его приема не увеличивается масса тела, чаще на фоне терапии отмечается снижение массы тела; улучшаются показатели липидного обмена, особенно уровень триглицеридов, свободных жирных кислот и постпрандиальная гиперлипимия, которые являются факторами риска развития сердечно- сосудистой патологии. Известно, что СД сопровождается кардиомиопатией, которая характеризуется нарушением систолической и диастолической функцией миокарда. Наиболее ранние и выраженные изменения имеются со стороны диастолической функции миокарда. Причем эти изменения не зависят от состояния и функции сосудов сердца. В исследованиях на животных показано, что нарушения возбудительной и сократительной функции сердца сопровождаются изменениями в Са2+-чувствительных миофиламентах и ухудшении функции Са2+-регулирующих белков (сарколемальная и саркоплазматическая ретикулярная Са2+-АТФаза, натрий/кальциевый белковый обменник). Модифицируя внутриклеточный гомеостаз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудочков сердца. Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД типа 2 известно давно. Однако на этот аспект действия метформина было обращено особое внимание лишь благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных СД типа 2, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется дополнительное на 40% уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфанилмочевинными препаратами или инсулином. Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, использованных в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых осложнений, представлены в табл. 4. Из данных, представленных в табл. 4, видно, что терапия метформином приводила к статистически достоверному снижению летальности больных СД типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабета, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. Нарушение гемостаза при СД типа 2 проявляется тромбозом и ДВС-синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляции (J.Colwell, 1993). Показано, что метформин угнетает тромбообразование, а in vivo он в большей степени по сравнению с аспирином или тиклопидином угнетает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (L.Massad и соавт., 1988). Под влиянием метформина у больных СД типа 2 улучшается фибринолиз, который снижен у больных СД типа 2 и который является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Метформин влияет на многие гемореологические показатели крови: нарушение деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкости крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности. Естественно, изменения гемореологических показателей крови, выявляемые у больных СД типа 2, способствуют увеличению времени транзита крови в капиллярах или даже развитию в них стаза и образования микротромбов. Метформин уменьшает деформированность эритроцитов и их агрегацию, вязкость, улучшает фильтрационную способность и флюидность эритроцитарной мембраны (S.Muller и соавт., 1997). Помимо снижения активности ингибитора 1-го типа активатора плазминогена метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Метформин увеличивает микроциркуляцию в различных органах, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что сопровождается улучшением перфузии и восстановлением функции так называемых пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляются с периодичностью 5-10 циклов в минуту. У больных СД типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол, что является одной из причин вовлечения нижних конечностей при диабете в патологический процесс с развитием диабетической стопы (K.Stansberry и соавт., 1996; I.Orija и соавт., 1998). Лечение метформином дает хороший результат у лиц, страдающих СД типа 2 при избыточной массе тела. Метформин можно применять в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Метформин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином). Как и препараты сульфанилмочевины, бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств. Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и другие проходят при снижении разовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды. Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при больших дозах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочно-кислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов. Перечисленные положительные эффекты метформина можно подразделить на 1) прямые: улучшение фибринолиза, гемореологических показателей, увеличение “питательного” кровотока, снижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, гликирования белков и окислительного стресса и 2) непрямые: снижение гликемии, инсулинемии и инсулиновой резистентности. Все перечисленное благоприятно влияет на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений диабета и на улучшение постишемических исходов. Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствуют о целесообразности применения метформина в лечении СД типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что в России метформин применяется в лечении СД лишь у 1-3% больных, тогда как за рубежом 10-20% больных СД типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случаях СД типа 2, протекающего с избыточной массой тела, когда компенсация СД не может быть достигнута только диетотерапией. Хороший эффект можно получить при сочетании препаратов сульфанилмочевины (манинил 1,75 или 3,5) с метформином, тиозолидиндионами или инсулином. В последние годы появилось несколько сообщений о применении метформина в комплексе с инсулиновой терапией у больных СД типа 1, у которых заболевание протекает с выраженной инсулиновой резистентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы прошлого столетия отечественные эндокринологи (В.Г.Баранов и др.) применяли бигуаниды в комплексной терапии СД типа 1 у детей. Можно предсказать, что в течение ближайшего времени международной медицинской общественностью будут пересмотрены показания к применению метформина при СД типа 1 в дополнение к инсулиновой терапии, особенно в тех случаях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулиновой резистентностью. Метформин и профилактика СД Невозможно не остановиться на применении метформина для профилактики СД. В недавно опубликованной работе (W.Knowler и соавт., 2002), которая получила название программы профилактики СД (DPP) и целью которой было изучение влияния метформина, плацебо и изменения образа жизни на частоту перехода нарушенного углеводного обмена в явный СД. В исследование были включены 3234 пациента, у которых отмечено повышение содержания глюкозы натощак или наличие нарушенной толерантности к глюкозе, подтвержденной глюкозотолерантным тестом. После обследования больные были рандомизированы на 3 группы: 1) обычный образ жизни + метформин по 850 мг 2 раза в день; 2) обычный образ жизни + плацебо (двойной слепой метод) и 3) интенсивный образ жизни (физические упражнения в течение 150 мин в неделю, персональный тренер для совета и поддержания интенсивного стиля жизни, что способствовало снижению массы тела на 7%). Планировалось, что исследование будет проведено в течение 4 лет, но было прервано через 2,8 года в связи с получением достоверного положительного ответа на поставленные задачи исследования. Исследование показало, что риск развития СД типа 2 снижается на 31% у лиц, получающих метформин и находящихся на обычном режиме, и на 58% у лиц, находившихся на “интенсивном образе жизни”. У лиц с ожирением (индекс массы тела более 35 кг/м2) снижение риска развития диабета на фоне терапии метформином было на 51% (34-63%) по сравнению с группой плацебо. У лиц молодого возраста (25 лет - 44 года), получавших терапию метформином, снижение риска развития диабета было на 44% (21-60%). Сравнивая влияние метформина и программы “интенсивный образ жизни”, следует отметить, что последняя более эффективна по сравнению с терапией метформином в снижении риска развития СД. Однако терапия метформином статистически достоверно эффективнее в профилактике СД по сравнению с плацебо. Кумулятивная частота диабета была значительно ниже в группе пациентов, получавших терапию метформином (7,8 случая на 100 лиц) или находившихся на программе “интенсивный образ жизни” (4,8 случая на 100 лиц) по сравнению с плацебо (11 случаев на 100 лиц). Исследования по экономическим показателям профилактики СД показали, что прямые медицинские расходы на 1 участника в группе получавших метформин в течение 3 лет составили 2542 долл. США, в группе “интенсивный образ жизни” - 2780 долл., а в группе плацебо - 79 долл. (W.Herman и соавт., 2003).