Sovremennye podkhody k medikamentoznomu lecheniyu legochnoy gipertenzii

Abstract

Легочная гипертензия (ЛГ) - это состояние, являющееся возможным следствием целого ряда заболеваний или имеющее идиопатическую природу, которое характеризуется постепенным повышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и гибели пациентов. Суммируя итоги проведенных исследований, следует отметить, что новые препараты для лечения ЛГ - аналоги простациклина (трепростинил, берапрост, илопрост) и антагонист рецепторов к эндотелину бозентан - в той или иной степени улучшали гемодинамические параметры и толерантность больных к физическим нагрузкам.

Full Text

Легочная гипертензия (ЛГ) - это состояние, являющееся возможным следствием целого ряда заболеваний или имеющее идиопатическую природу, которое характеризуется постепенным повышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и гибели пациентов. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм. рт.ст. при физической нагрузке. В последней классификации, принятой ВОЗ в 1998 г., ЛГ объединены в одну группу клинически схожих заболеваний, что позволяет клиницисту определить план обследования пациентов с ЛГ и тактику лечения. Как видно из табл. 1, различают первичную легочную гипертензию (ПЛГ) - спорадическую и семейную, а также ЛГ, возникшую вследствие заболеваний соединительной ткани, врожденных пороков сердца (системно-легочные шунты), портальной гипертензии, ВИЧ-инфекции, на фоне лекарственных воздействий (аноректики). Для характеристики тяжести течения ЛГ используется функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), предложенная для пациентов с недостаточностью кровообращения. Класс I - больные с ЛГ без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения. Класс II - больные с ЛГ, приводящей к некоторому снижению физической активности. В покое они ощущают себя комфортно, однако обычная физическая активность сопровождается появлением одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения. Класс III - больные с ЛГ, приводящей к выраженному ограничению физической активности. Небольшая физическая активность вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения. Класс IV - больные с ЛГ, неспособные выполнять любую физическую нагрузку без перечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной нагрузке. В патогенезе ЛГ следует выделить четыре основных патофизиологических феномена, сочетание которых раскрывает сущность процессов ремоделирования легочных сосудов: Вазоконстрикция. Редукция легочного сосудистого русла (рис. 1, см. с. 295). Снижение эластичности легочных сосудов. 4. Облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток) (рис. 2, см. с. 295). Роль вазоконстрикции легочных сосудов в патогенезе ЛГ заподозрил еще в 1958 г. P. Wood, когда описал существенное снижение давления в легочной артерии в ответ на введение ацетилхолина у больных с ПЛГ. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия, что приводит к нарушению баланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами и вазоконстрикции. Инициирующую роль в этом процессе могут играть разнообразные стимулы. При вторичных формах ЛГ дисфункция или повреждение эндотелия возникают предположительно вследствие процессов, являющихся первопричиной самой патологии, таких как механическое повреждение (наличие шунтов слева направо), воздействие токсинов, лекарств, аутоиммунные поражения, отложение фибрина. Освобождение неидентифицированных хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Дополнительно секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя легочное сосудистое русло из обычного антикоагулянтного состояния (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг, когда повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Исходя из основных аспектов патогенеза, необходимо определить задачи терапии: Вазодилатация - релаксация гладкомышечных клеток легочных сосудов. Предотвращение или регресс ремоделирования легочных сосудов. Хроническая антикоагуляция - предотвращение эмболии легочных сосудов и/или тромбоза in situ. Таким образом, многочисленные клинические исследования последних лет, существенно расширив наши представления о патофизиологии ЛГ, сместили фокус с хронической терапии вазодилататорами на новые группы препаратов, способные обеспечить существенный терапевтический эффект вследствие возможности предотвратить и, вероятно, реверсировать процессы ремоделирования легочных сосудов. История лечения ЛГ начиналась с применения вазодилататоров, поскольку вазоконстрикция является неотъемлимым звеном в патогенезезаболевания. Использовались препараты с различным механизмом действия - -блокаторы, - агонисты, ацетилхолин, гидралазин, нитропруссид, каптоприл. Однако на фоне их применения возникала значительная системная гипотония, не позволявшая применять адекватные дозы для достижения основной цели - снижения давления в легочной артерии и повышения сердечного выброса. Известны критерии "ответа" на вазодилатирующую терапию при ЛГ: более чем 20% снижение легочного сосудистого сопротивления; более чем 20% снижение легочного сосудистого сопротивления, сопровождающегося падением соотношения легочного сосудистого сопротивления к общему сосудистому сопротивлению; повышение сердечного выброса (более 10%) вместе с уменьшением среднего давления в легочной артерии; более чем 30% снижение легочного сосудистого сопротивления; более чем 30% снижение легочного сосудистого сопротивления в сочетании с более чем 10% снижением давления в легочной артерии (H.Palevsky, A.Fishman, 1991). В начале 80-х годов выяснилось, что нифедипин значительно активнее снижает общее легочное сосудистое сопротивление, чем системное. Этот факт открыл эру антагонистов кальция в медикаментозном лечении пациентов с ЛГ. Таблица 1. Классификация ЛГ (ВОЗ, 1998 г.) Артериальная ЛГ: Первичная ЛГ: а) спорадическая b) семейная Вторичная - вследствие системных заболеваний соединительной ткани врожденных пороков сердца (системно-легочные шунты) портальной гипертензии ВИЧ-инфекции лекарственных и токсических воздействий: аноректики другие персистирующая ЛГ новорожденных другие причины ЛГ Венозная ЛГ: Нарушение наполнения левого желудочка Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки) Эксцентрическая компрессия центральных легочных вен: а) фиброзирующий медиастинит аденопатия, опухоли Легочная веноокклюзионная болезнь ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией Хронические неспецифические заболевания легких Интерстициальные заболевания легких Обструктивное апноэ сна Альвеолярная гиповентиляция Высокогорная ЛГ Неонатальные поражения легких Альвеолярно-капиллярная дисплазия ЛГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний: Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий Обструкция дистального русла легочных артерии легочные эмболии (тромбы, опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела) тромбоз in situ серповидно-клеточная анемия ЛГ вследствие заболеваний, поражающих непосредственно легочные сосуды Воспалительные заболевания шистосомоз саркоидоз другие Легочный капиллярный гемангиоматоз Таблица 2. Антагонисты кальция для лечения больных с ЛГ Препарат Начальна я доза, мг Прирос т дозы каждые 3-5 дней, мг Суточная доза, мг (СДЛА<5 0 мм рт. ст.) Суточна я доза, мг (СДЛА 50-100 мм рт. ст.) Суточная доза, мг (СДЛА>10 0 мм рт. ст.) Нифедипин(пролонгированны е формы) 20-40 На 20 40-60 80-120 120-180 Исрадипин 2,5-5 На 2,5-5 7,5-10 10-12,5 12,5-15 Амлодипин 2,5-5 На 2,5 10 12,5 15 Лацидипин 2-4 На 2 4 4-8 8 Дилтиазем 30-60 На 30 120-180 180-240 240-360 Рис.1. Плексогенная легочная артериопатия. А. Выраженная гипертрофия медии и адвентиции мелкой легочной артерии. Б. Концентрический фиброз интимы легочной артерии диаметром около 180 мкм, отмечается также гипертрофия средней и наружной оболочек сосуда. В. Облитерация просвета легочной артерии.Г. Плексиформное поражение (стрелка). Обращает на себя внимание отсутствие эластичной мембраны в стенке плексиформной структуры. Увеличение х 100. Окраска Verhoeff’s - Van Gieson. Рис. 2. Рецидивирующая легочная тромбоэмболия. А. Реканализация легочной артерии диаметром около 175 мкм (толстая стрелка) и эксцентрический фиброз легочной артерии диаметром около 200 мкм (тонкая стрелка). Б. Эксцентрический фиброз интимы легочной артерии (стрелка). Увеличение х 100. Окраска Verhoeff’s - Van Gieson. Таблица 3. Побочные эффекты новых лекарственных средств для лечения ЛГ Лекарственное средство Побочные эффекты Простагландин Е1 Головная боль, покраснение лица, боли в грудной клетке неопределенного характера, диспепсия Эпопростенол Приливы, боли в нижней челюсти, головная боль, миалгия, тошнота, головокружение, гипотензия, тревожность Илопрост Боли в суставах, кашель во время ингаляции, приливы, отек десен, головная боль, боль в челюсти, жжение за грудиной Трепростинил Боль в месте пункции, фарингит, сыпь, головная боль, отеки, вазодилатация, тошнота, гипотензия, диарея, приливы, боли в челюсти, головокружение, анорексия, боли в спине, грудной клетке, миалгия, гипокалиемия, артралгия, мелена Берапрост Приливы, гипотензия, головная боль, тошнота Бозентан Головная боль, диспепсия, назофарингит, кожная сыпь, приливы, слабость, отеки, лабораторные изменения (повышение аминотрансфераз, билирубина, снижение гемоглобина, гематокрита), гипотензия Силденафил Головная боль, приливы, диспепсия Антагонисты кальция S.Rich и соавт. показали, что применение нифедипина эффективно не только при кратковременном, но и при длительном назначении - до 2 лет у больных с ПЛГ (1983 г.). Назначение нифедипина в высоких дозах (до 240 мг) приводило к выраженному и стойкому снижению давления в легочной артерии почти у половины больных с ПЛГ и, в ряде случаев, к регрессии гипертрофии и дилатации правого желудочка после года постоянной терапии. Показательны результаты проспективного наблюдения за 64 больными с ПЛГ в течение 5 лет (23% больных постоянно в течение этого времени принимали большие дозы нифедипина). У пациентов, отвечающих на терапию, наблюдали значительное улучшение функционального класса и прогноза в сравнении с группой больных без адекватного гемодинамического ответа на антагонисты кальция - к 5-му году наблюдения в живых остались 94 и 36% пациентов соответственно (S.Rich и соавт., 1992). Нифедипин короткого действия удобен для проведения острых проб, для длительного лечения ЛГ его не используют, а применяют нифедипин в пролонгированных формах. В клиническую практику внедрены дигидропиридины III поколения - амлодипин, исрадипин, лацидипин, обладающие исключительное высоким сродством к гладкой мускулатуре легочных сосудов, превышающим таковое у нифедипина. Отсутствие выраженных побочных реакций препаратов позволяет назначать их в довольно высоких дозах и достигать существенного снижения среднего давления в легочной артерии, регрессии гипертрофии и дилатации правого желудочка. В случаях выраженной тахикардии при ЛГ применяются бензотиазепины (дилтиазем), которые, однако, обладают более слабым вазодилатирующим действием по сравнению с дигидропиридинами. В отличие от них верапамил не должен применять для терапии больных с ЛГ, так как вызывает лишь незначительное снижение давления в легочной артерии, но обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом. Общие правила назначения антагонистов кальция при ЛГ: Дозу препаратов следует титровать, начиная с небольших дозировок и постепенно увеличивая, доводя до максимально переносимой (табл. 2). Подбирать дозу препарата необходимо с учетом уровня давления в легочной артерии. Дифференцированно подходить к возникающим побочных эффектам при назначении антагонистов кальция: в то время как системную гипотонию и выраженную тахикардию можно отнести к серьезным побочным реакциям, требующим коррекции дозы, такие побочные эффекты, как покраснение конечностей, лица, чувство жара, отеки лодыжек, не должны вызывать паники у лечащих врачей. Не ожидать немедленного эффекта от назначения антагонистов кальция, так как лишь в четверти случаев можно наблюдать быстрое, развивающееся через несколько дней от начала терапии улучшение, в остальных случаях заметное клиническое улучшение наблюдается, как правило, лишь через 3-4 нед. Важно подчеркнуть, что терапию антагонистами кальция следует начинать под строгим гемодинамическим контролем только больным с ЛГ, отвечающим на применение вазодилататоров. Терапия антагонистами кальция показана: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови более 63%, и/или давлением в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. и положительным ответом на острое назначение вазодилататора. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, как правило, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, близкое к 50%, а часто и до нормального уровня. У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови более 63%, и/или давлением в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. и с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты. При сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови менее 63%, и/или давлением в правом предсердии более 10 мм рт. ст. антагонисты кальция абсолютно противопоказаны. Реально только у четверти пациентов с ЛГ можно ожидать “ответа” на применение антагонистов кальция. Нередко развитие системной гипотонии и тахикардии препятствует назначению этих препаратов в адекватных дозах. У ряда больных возникает “ускользание” первичного эффекта антагонистов кальция, выражающееся в ослаблении снижения легочного сосудистого сопротивления с каждым последующим приемом препарата. Негативный инотропный эффект особенно нежелателен при нарушении функции правого желудочка и может привести к драматичному ухудшению симптомов и даже смерти больных с ЛГ. Дилтиазем и нифедипин при выраженной дисфункции левого желудочка ухудшают течение недостаточности кровообращения и увеличивают смертность. У декомпенсированных больных с ЛГ препаратом выбора из ряда дигидропиридинов является амлодипин, который, как показано, не влияет на смертность пациентов. Эти факты способствовали поиску новых возможностей терапии ЛГ. Антикоагулянты ЛГ сопровождается гиперкоагуляцией и снижением фибринолитического потенциала, что объясняет высокую частоту выявления тромботических поражений легочных сосудов у больных с этой патологией. Высокое легочное сосудистое сопротивление и низкий сердечный выброс приводят к резкому снижению скорости кровотока, а следовательно, к повышению вероятности тромбоэмболических осложнений. В ретроспективном анализе V.Fuster и соавт. (1984) показали, что выживаемость у 78 больных с ПЛГ, длительно принимающих непрямые антикоагулянты, в частности варфарин, была достоверно выше, чем в группе 37 больных, не принимавших его. Варфарин практически удваивает 3- летнюю выживаемость больных с ПЛГ, причем улучшает прогноз как у пациентов, отвечающих на терапию антагонистами кальция, так и не отвечающих на нее. Принимавшие непрямые антикоагулянты 30% больных с ПЛГ оставались в живых в течение 5 лет и 15% - до 10 лет. К сожалению, в литературе нет опубликованных данных по применению варфарина при других формах ЛГ. Стартовая доза варфарина составляет 2,5-5 мг. Дальнейший режим дозирования устанавливается индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО) до уровня 2-3. Полная доза препарата должна даваться один раз после вечернего приема пищи. Наиболее частые побочные эффекты варфарина - это прежде всего кровоточивость, редко диарея, повышение активности ферментов печени, экзема, васкулиты, выпадение волос. Все пациенты с ПЛГ или тромбоэмболической формой ЛГ должны пожизненно принимать варфарин до стабилизации МНО на уровне 2-3. Раннее начало такой терапии у больных с ПЛГ является решающим фактором благоприятного прогноза. При других формах ЛГ варфарин следует назначать только при отсутствии противопоказаний, таких как эрозивные поражения желудочно-кишечного тракта, заболевания печени, нарушения свертывающей системы крови. В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ЛГ с повышенным риском кровотечений или не переносящих этот препарат ранее предлагалось использовать небольшие дозы гепарина (до 15 000-20 000 ЕД в сутки) до повышения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-1,7 раза по сравнению с контролем. В последние годы успешно внедрен в клиническую практику новый класс антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины. Это фрагменты стандартного гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дальтон. Изменение молекулярной массы существенно изменило фармакокинетику препаратов: большинство белков плазмы крови с ними не связываются, а это выражается в отличной биодоступности при применении низкомолекулярных гепаринов в небольших дозах и "предсказуемости" антикоагулянтного эффекта при фиксированной дозе. Наиболее доступными низкомолекулярными гепаринами являются надопарин и эноксапарин. В течение 1-го месяца терапии применяются дозы надопарина 15 000 UAXa IC 2 раза в день или эноксапарина 1 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день, в последующем - меньшие профилактические дозы: надопарин 7500 UAXa IC 1-2 раза в день и эноксапарин 20-40 мг 1-2 раза. Важно помнить и о возможности назначения дезагрегантов у больных с ЛГ. Наиболее популярным препаратом из этой группы является аспирин (кислота ацетилсалициловая), простой в применении препарат, назначение которого не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальной формы аспирина, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, высвобождаемой в щелочной среде кишечника, что сводит к минимуму риск ульцерогенного эффекта. Другой формой ацетилсалициловой кислоты является комбинированный препарат “Кардиомагнил”, состоящий из 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 150 мг гидроксида магния, обладающего антацидными свойствами. Современные дозировки и низкий спектр побочных эффектов позволяют рассматривать кардиомагнил как один из наиболее предпочтительных препаратов для лечения данной патологии. Кислородотерапия Альвеолярная гипоксия как следствие неадекватной вентиляции альвеол - локальной или генерализованной - имеет место при любой форме ЛГ и является мощным стимулом вазоконтрикции легочных артериол, резко ухудшая течение ЛГ. Одышка, которую пациенты с ЛГ часто отмечают при минимальной физической активности и даже в покое, - часто единственный симптом заболевания. У многих пациентов с легочной артериальной гипертензией выявляется существенное снижение сатурации артериальной крови, особенно в ночные часы. Даже успешная медикаментозная терапия ЛГ не обеспечивает клинического улучшения в присутствии гипоксемии. А некоторые виды лечения могут ухудшать газовый обмен и усугублять нарушения газового состава крови - артериальную гипоксемию. Отсюда ясна целесообразность проведения кислородотерапии - длительных ингаляций кислорода (2 л/мин) у больных с ЛГ. Постоянные ингаляции кислорода способствуют умеренному уменьшению давления в легочной артерии у больных с хроническим неспецифическими заболеваниями легких. Хотя у детей с легочной артериальной гипертензией не было достигнуто существенной динамики гемодинамических показателей. Лечение сердечной недостаточности у больных с ЛГ имеет ряд особенностей. Прежде всего это касается использования сердечных гликозидов. Артериальная гипоксия приводит к развитию стойкой тахикардии, трудно поддающей действию гликозидов, что осложняет адекватную оценку эффективности препаратов и повышает риск развития быстрой и неконтролируемой гликозидной интоксикации. В комплексной терапии обострения сердечной недостаточности возможно использование небольших доз внутривенно дробно или капельно, однако при длительной поддерживающей терапии велик риск побочных эффектов. Мочегонные препараты рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации, но их дозы должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения системного давления. Простагландины и их аналоги Простагландины - мощные эндогенные вазодилататоры с целым спектром дополнительных эффектов: антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным, которые по существу направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. Это делает их особенно привлекательными для терапии больных ЛГ. Причем позитивный эффект отмечается при длительном назначении простагландинов даже у пациентов с ЛГ и отрицательной острой пробой с вазодилататором. Интересно, что именно такие больные демонстрировали наибольший прирост выживаемости при лечении простагландинами. Пациенты с наиболее тяжелыми формами заболевания (сатурация крови из легочной артерии менее 63%) улучшали выживаемость как к 1-му, так и ко 2-му и 3-му году лечения. Длительная терапия простагландинами позволяет удвоить время ожидания в листе трансплантации, уменьшая риск и улучшая послеоперационный прогноз у больных с ПЛГ. Успех применения простагландинов описан при семейной форме ПЛГ, ЛГ, развившейся на фоне применения аноректиков, заболеваний соединительной ткани, врожденных пороков сердца, портолегочной гипертензии, хронической тромбоэмболии в системе легочной артерии, ВИЧ-инфекции. Простагландины инактивируются в кислой среде желудка, поэтому изначально они применялись в виде постоянной внутривенной инфузии с использованием инфузионной системы. Эпопростенол - форма внутривенного простациклина (простагландин I2), стабилизированного в буфере глицина (pH 10,5) с коротким периодом полужизни (около 5 мин) - увеличивает сердечный выброс и уменьшает легочное сосудистое сопротивление, а при длительном применении улучшает качество жизни больных с ЛГ, увеличивая их толерантность к физическим нагрузкам. McLaughlin и соавт. наблюдали 27 больных с ПЛГ (III-IV ФК по NYHA) и показали позитивное влияние эпопростенола на выживаемость пациентов в течение 3 мес. При проспективном наблюдении 69 больных с ПЛГ было отмечено, что эпопростенол увеличивал 1-, 2-, 3-годичную выживаемость пациентов в сравнении с историческими данными. Эпопростенол показан для длительной терапии больных с ЛГ (III и IV ФК по NYHA). После постановки катетера инфузию начинают со стартовой дозы 2 нг/кг/мин и постепенно увеличивают на 2 нг/кг/мин каждые 15 мин под контролем состояния (появление побочных эффектов, уменьшение системного давления, тахикардии). Затем устанавливают максимальную переносимую дозу 4 нг/кг/мин. Эффективность препарата оценивают по динамике давления в легочной артерии при отсутствии ухудшения газового состава крови. Необходимость использования инфузионной системы вызывает повышенный риск осложнений (тромбозы катетера, инфекционные осложнения, парадоксальные эмболии, нарушение работы помпы). Кроме того, к простагландинам, вводимым внутривенно, развивается толерантность, механизм возникновения которой недостаточно изучен. Считается, что это результат компенсаторного симпатического ответа на чрезмерную, вызванную простагландинами вазодилатацию. Используются два основных режима терапии, направленных на преодоление развития толерантности. Их обоснованность еще не доказана в контролируемых клинических исследованиях. Первый режим предполагает увеличение дозы препарата при ухудшении клинической симптоматики. Второй - более агрессивный: дозу увеличивают ежемесячно (в результате через 17 мес от начала терапии доза эпопростенола увеличивалась в 2 раза). Однако хроническая передозировка простагландинов может спровоцировать развитие правожелудочковой сердечной недостаточности. Наиболее частые побочные эффекты простагландинов - это в боли в нижней челюсти, диарея, боли в животе, головные и мышечные боли, приливы, артралгии (табл. 3). Инфузионная терапия эпопростенолом и илопростом с применением центрального катетера чрезвычайно дорогостоящая (до 60 тыс. долларов США в год). Поэтому в условиях нашей страны более доступным является простагландин Е1, который исторически первым из простагландинов применен при ЛГ в начале 80-х годов прошлого века. Препарат обладает очень коротким периодом полужизни - около 3 мин, что делает его "идеальным" для использования в острых пробах, так как имеется возможность быстро титровать дозу до нужной величины, а при необходимости почти моментально прекратить проведение пробы. 90% простагландина Е1 инактивируется в легких, поэтому в большой круг кровообращения при внутривенном введении он поступает в крайне малых концентрациях, не вызывая системной гипотонии. Стартовая доза препарата составляет 5-10 нг/кг/мин, затем ее постепенно увеличивают до 30 нг/кг/мин. Нами была предложена схема курсового применения простагландина Е1 в суточной дозе 60 мкг на фоне постоянной терапии антагонистами кальция в течение 21 дня. Более чем у половины больных с ПЛГ отмечалось заметное клиническое улучшение, а побочные эффекты были выражены не значительно и не приводили к необходимости отмены препарата. В настоящее время помимо эпопростенола (флолан, "Глаксо") в арсенале клиницистов имеются следующие, не зарегистрированные пока в нашей стране, эффективные вещества для лечения ЛГ: илопрост для внутривенного, ингаляционного и перорального назначения, трепростинил для подкожного и внутривенного введения и берапрост для приема per os. Илопрост (pH 8,3, период полужизни около 13 мин) имеет аналогичную эпопростенолу молекулярную структуру и осуществляет действие через эндотелиальные рецепторы простациклина. Илопрост является более мощным по сравнению с эпопростенолом вазодилататором: лишь половина его дозы необходима для получения такого же, как у эпопростенола, гемодинамического ответа. Трепростинил - трициклический бензидиновый аналог простациклина, одобренный недавно Администрацией контроля продуктов питания и лекарственных препаратов (США). Изменения химической структуры позволили увеличить период полужизни (4-10 ч при подкожном и 0,5-1 ч при внутривенном пути введения) и обеспечить возможность подкожного использования препарата. Абсорбция трепростинила после подкожного введения 1,25 нг/кг/мин достигает 100% с уровнем стабильной концентрации до 10 ч. Берапрост - активный аналог простациклина, который благодаря циклопентабензофураниловой структуре, может примененяться per os. Предварительные фармакокинетические данные показали, что после перорального приема 80 мг препарата у больных с ЛГ в течение 15-30 мин отмечается динамика гемодинамических параметров, а максимальная концентрация препарата достигается через 1,4 ч. Период полужизни составляет около 1 ч. Терапия простагландинами показана пациентам с ЛГ: первичной, ЛГ, индуцированной аноректиками, при заболеваниях соединительной ткани, врожденных пороках сердца, портальной гипертензии, саркоидозе, ВИЧ-инфекции, хронической тромбоэмболической ЛГ при III или IV ФК (NYHA),сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или pO2 в крови из легочной артерии менее 63%, и/или давлением в правом предсердии более 10 мм рт. ст. Таким пациентам необходимо длительное назначение простагландинов независимо от результатов острой пробы, причем эта терапия не должна прекращаться из-за риска синдрома отмены. Простагландины должны назначаться и больным, не отвечающим на традиционную терапию перед легочной трансплантацией. Стартовая доза эпопростенола 2 нг/кг/мин и илопроста 1 нг/кг/мин. После начала терапии дозы препаратов должны постепенно титроваться в течение 1 нед до максимально переносимой. При этом традиционная терапия ЛГ продолжается и после присоединения простагландинов. Однако при ухудшении симптомов заболевания антагонисты кальция перед началом лечения простагландинами должны быть отменены. Антагонисты рецепторов эндотелина Эндотелин-1 (ЭТ-1) - мощный вазоконстриктор эндотелиального происхождения, обладающий пролиферативным и профибротическим эффектами, играет важную патогенетическую роль в развитии ЛГ. Его уровень в крови повышен у больных при всех формах ЛГ. Иммуногистохимические исследования показали повышенную экспрессию ЭТ-1 в легочных артериях пациентов с ЛГ, коррелирующую со степенью тяжести заболевания. D.Stewart и соавт. выявили аномальное увеличение продукции ЭТ-1 и сниженный клиренс в легких у больных с ПЛГ. Оправдан интерес исследователей к препаратам-антагонистам рецепторов эндотелина. Бозентан - непептидный специфический антагонист рецепторов ЭТ-1 - блокирует его связывание с ЭТА- и в меньшей степени ЭТВ-рецепторами. Эти воздействия приводят к уменьшению воспалительных реакций, предотвращают увеличение проницаемости легочных сосудов, развитие фиброза, ремоделирования легочных сосудов. С ноября 2001 г. бозентан рекомендуется Администрацией контроля продуктов питания и лекарственных веществ (США) для лечения больных с легочной артериальной гипертензией (III и IV ФК по NYHA) для улучшения физической активности и замедления темпов прогрессирования заболевания. Успешные эффекты бозентана поддерживались у большинства больных в течение 22 мес. Также описаны варианты комбинированного применения бозентана и эпопростенола. Channick и соавт. провели 120-недельное многоцентровое двойное слепое плацебо- контролируемое рандомизированное исследование для оценки влияния орального бозентана на сердечную гемодинамику, толерантность к физическим нагрузкам у больных с ЛГ, а также изучения безопасности и переносимости препарата. В нем 27 больных с ПЛГ (III и IV ФК) и 5 больных с ЛГ вследствие склеродермии, получавших традиционную терапию антагонистами кальция и антикоагулянтами, были рандомизированы: 11 из них получали плацебо и 21 - бозентан 62,5 мг дважды в день в течение 4 нед, затем при хорошей переносимости 125 мг дважды в день. У больных, получавших бозентан, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы к 12-й неделе лечения увеличилась на 76 м по сравнению с группой плацебо, в которой отмечалось уменьшение на 5 м. Бозентан улучшал гемодинамические параметры: сердечный индекс у больных увеличился на 0,5 л/мин/м2, среднее давление в легочной артерии уменьшилось на 1,6 мм рт. ст., общее легочное сосудистое сопротивление уменьшилось по сравнению с исходным на 223 дин/с/см-5. В то время как в группе плацебо сердечный индекс уменьшился на 0,5 л/мин/м2, среднее давление в легочной артерии увеличилось на 5,1 мм рт. ст. (р<0,05), общее легочное сосудистое сопротивление увеличилось на 191 дин/с/см-5. Все пациенты в группе бозентана относились к III ФК, 9 из них улучшили ФК до II (лишь 1 больной в группе плацебо). Получавшие плацебо 2 больных к концу исследования имели IV ФК, и 3 были исключены из исследования из-за ухудшения клинического состояния. В группе бозентана отрицательной динамики статуса больных не отмечено. BREATHE-1 (Bosentan: Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension) - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое проводили для оценки эффективности орального бозентана у 213 больных с ЛГ (ПЛГ либо вторичной на фоне заболеваний соединительной ткани). Больные с III и IV ФК (NYHA), находящиеся на терапии вазодилататорами, сердечными гликозидами, диуретиками и/или дополнительной кислородотерапией, были рандомизированы на 3 группы: 1-я - бозентан 62,5 мг дважды в день с увеличением дозы до 125 мг 2 раза через 4 нед лечения (n=74), 2-я - бозентан 62,5 мг дважды в день с увеличением до 250 мг 2 раза через 4 нед лечения (n=70), 3-я - плацебо (n=69). Первичной конечной точкой в исследовании BREATHE-1 было изменение по сравнению с исходным дистанции в тесте 6-минутной ходьбы к 16-й неделе терапии. У пациентов, получавших бозентан, она увеличилась: при дозе 125 мг на 44 м (с 326 м до 353 м) и при дозе 250 мг на 46 м (с 333 м до 379 м), что было статистически достоверным по сравнению с группой плацебо (уменьшение дистанции с 344 м до 336 м, p<0,001). В группе бозентана отмечены статистически достоверные положительные изменения во вторичных конечных точках: шкала Borg, изменение функционального класса, количество смертельных случаев, госпитализаций, прекращение терапии в связи с ухудшением ЛГ, появлением потребности в терапии эпопростенолом. Бозентан назначается внутрь и имеет биодоступность 50%, которая не изменяется под воздействием приема пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч после приема дозы. Период полувыведения составляет около 5 ч, достигая стабильной концентрации через 3-5 дней лечения. В результате метаболизма в печени бозентан превращается в три активных метаболита, каждый из которых обеспечивает до 20% его фармакологической активности. Метаболиты экскретируются с желчью, лишь менее 3% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Из побочных эффектов, отмеченных в табл. 3, особо следует отметить гепатотоксичность и тератогенность бозентана. У 11% больных возникает повышение аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой (у 2% - в группе плацебо). Поэтому рекомендуется мониторное наблюдение за уровнем печеночных ферментов и билирубина ежемесячно. Совместное применение бозентана с циклоспорином (вследствие повышения концентрации бозентана) и глибуридом (гепатотоксичный эффект) абсолютно противопоказано Бозентан следует назначать в стартовой дозе 62,5 мг 2 раза в день, через 4 нед терапии доза возрастает до 125 мг 2 раза в день. Увеличение дозы препарата свыше 250 мг не приводит к улучшению клинической симптоматики, однако сопряжено с большей вероятностью побочных эффектов, особенно повышения трансаминаз. Резкая отмена бозентана не сопровождалась синдромом отмены, но клинически данные по этому вопросу ограничены. Постепенное снижение дозы препарата перед отменой до 62,5 мг дважды в день позволит избежать возможного ухудшения состояния. Оксид азота и его аналоги Оксид азота - мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки резистивных сосудов (артерий, артериол), повышая уровень циклического гуанозин монофосфата (цГМФ). Последний запускает каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов. Нарушение продукции оксида азота безусловно вовлекается в патогенез ЛГ. Иммуногистохимические исследования показали снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в клетках эндотелия больных с ПЛГ. В настоящее время ингаляционный оксид азота широко применяется при различных формах ЛГ. В 80-е годы прошлого века он использовался для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных, отвечающих на терапию вазодилататорами. Острые пробы с ингаляционным оксидом азота позволяют с точностью до 90% предсказать эффект антагонистов кальция. Описаны случаи эффективного и безопасного применения длительных ингаляций оксида азота до 9 мес и 1,5 года при тяжелой ЛГ, прежде всего у больных с ПЛГ. Образование оксида азота определяется многочисленными факторами: экспрессией гена NO-синтазы, уровнем активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающей регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическим окислением оксида азота. Таким образом, для лечения ЛГ возможно использование субстрата для синтеза NO-L-аргинина, ингибиторов фосфодиэстеразы, а также генотерапии. Силденафил - селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплен материал, демонстрирующий хорошую переносимость и эффективность силденафила у больных с ЛГ различной этиологии. Это небольшое количество клинических исследований и уже многочисленные клинические случаи, в которых силденафил применяли в разовых дозах 25-100 мг 2-3 раза в день. H.Ghоfrani и соавт. сравнивали эффекты оксида азота 10-20 ppm, силденафила 50 мг и эпопростенола 8 нг/кг/мин у 16 больных с ЛГ вследствие легочного фиброза в острой пробе. Снижение общего легочного сосудистого сопротивления достигало 21,9; 32,5 и 36,9% соответственно. Описаны возможности успешной комбинированной терапии силденафилом (50 мг) и простагландинами. H.Wilkens и соавт. показали, что ингибиторы фосфодиэстеразы позволяют пролонгировать и усилить вазодилатирующий эффект илопроста. У больных с ПЛГ илопрост улучшает сердечную гемодинамику, но из-за небольшой продолжительности его действия необходимы регулярные ингаляции. Изолированное назначение илопроста 8,4- 10,5 мкг и силденафила 25 мг вызывало снижение давления в легочной артерии на 9,4 и 6,4 мм рт. ст. соответственно, а их комбинированное применение - на 13,8 мм рт. ст. При этом частота сердечных сокращений и системное давление существенно не изменялись. Побочные эффекты силденафила были редкими: головная боль, приливы, диспепсия. В экспериментальных работах при ЛГ, индуцированной аналогом тромбоксана А2, показана способность аэрозольного силденафила 10 мг и 30 мг потенцировать легочную вазодилатацию, вызванную ингаляцией оксида азота. Максимальное снижение давления в легочной артерии на 43% отмечено при ингаляции оксида азота 5 ppm в сочетании с приемом 10 мг силденафила. Для объективного подтверждения этих данных и рекомендации силденафила для лечения больных с ЛГ необходимы контролируемые рандомизированные исследования. Суммируя итоги проведенных исследований, следует отметить, что новые препараты для лечения ЛГ - аналоги простациклина (трепростинил, берапрост, илопрост) и антагонист рецепторов к эндотелину бозентан - в той или иной степени улучшали гемодинамические параметры и толерантность больных к физическим нагрузкам. Исследования различались по этиологии и тяжести заболевания, но ни в одном из них не показано влияние препаратов на прогноз больных. Успешные результаты лечения пациентов с ЛГ, достигнутые в последнее десятилетие, побуждают исследователей к новым поискам. В настоящее время в поле зрения новые соединения - это антагонисты рецепторов к эндотелину (ситакзентан и амбизентан), L-аргинин и силденафил.