Perspektivy i vozmozhnosti profilakticheskoy terapii genital'nogo gerpesa

Abstract

Очевидно, что за последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к распространению генитального герпеса (ГГ). Многочисленными исследованиями последнего десятилетия показано, что с использованием этиопатогенетического лечения ациклическими нуклеозидами связаны наиболее реальные перспективы контроля герпес-вирусных инфекций.

Full Text

Очевидно, что за последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к распространению генитального герпеса (ГГ). По сравнению с 80-ми годами к концу тысячелетия число зарегистрированных больных герпесом возросло в США на 13- 40%, в России на 8-10%, но наиболее высокий процент отмечается в Африке - 30-40% (К.К.Борисенко, 1997; Е.В.Владимирова,1998; Brugha,1997, и др.). Основными причинами роста ГГ в России являются: отсутствие контроля за передачей вируса; большое число сексуальных партнеров, пренебрежение принципами безопасного секса, орогенитальные контакты, раннее начало половой жизни, гомосексуализм, ВИЧ- инфекция; разнообразие клинических проявлений герпеса определяет рассредоточенность больных по специалистам различного профиля и как следствие поздняя диагностика и проведение профилактических мероприятий (консультирование); отсутствие единого мнения специалистов по вопросам диагностики, тактики ведения больных, отсутствие качественной лабораторной диагностики, стандартизированных тест- систем, а также недостаточная осведомленность врачей о возможных проявлениях и последствиях этого заболевания характеризуют ГГ как неконтролируемую инфекцию. Профилактика инфекции практически мало осуществима, так как слишком большое число людей вовлечено в социальную и сексуальную активность при практически повсеместном носительстве вируса. Рост заболеваемости в значительной мере связан с распространением бессимптомной и не диагностированной форм болезни, причем признаков, свидетельствующих об изменении отношения к этому заболеванию как врачей, так и населения не наблюдается (И.Ф.Баринский и соавт., 1986; А.Б.Зудин, 2000; Т.Б.Семенова, 2000, и др.). В большинстве случаев типичная клиническая картина ГГ не вызывает затруднений у практических врачей и позволяет поставить диагноз без привлечения дополнительных лабораторно-инструментальных методов. В то же время клиницистам нередко приходится проводить дифференциальную диагностику ГГ от других заболеваний вирусной и невирусной этиологии (первичный и вторичный сифилис, чесотка, эрозивные поражения гениталий, контактный дерматит, стрептококковый импетиго, пузырчатка, пемфигоид, доброкачественная семейная пузырчатка Хейли-Хейли, болезни Дарье, Бехчета, Крона, мягкий шанкр). Все лица, инфицированные вирусом простого герпеса (ВПГ), делятся на следующие категории: 20% имеют диагностированный симптоматический ГГ и только 27% из них получают противовирусную терапию; 60% - нераспознанный симптоматический герпес (атипичную форму); 20% - бессимптомный герпес. Одним из недавно открытых аспектов является бессимптомное вирусовыделение у мужчин и женщин. Кроме риска передачи вируса сексуальному половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин, является важным источником неонатальной инфекции новорожденных. Герпетическая инфекция может приобретать крайне тяжелые формы, если она протекает в ассоциации с другими герпес-вирусами (цитомегаловирусами, вирусом Эпштейна - Барр), вирусами гепатитов В, С, а также ВИЧ (Whallet, Pahor, 1999). В связи с этим следует подчеркнуть значимость четких лабораторных критериев для выбора тактики лечения, определения продолжительности курса, а также оценки эффективности противовирусных препаратов. Принципы лечения генитального герпеса Общепризнано, что ни один из известных в настоящее время противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать вирус из организма и таким образом существенно влиять на латентное течение заболевания: инфекция персистирует в организме и характеризуется хроническим рецидивирующим течением. Многочисленными исследованиями последнего десятилетия показано, что с использованием этиопатогенетического лечения ациклическими нуклеозидами связаны наиболее реальные перспективы контроля герпес-вирусных инфекций. С современных позиций целевое назначение противовирусной терапии состоит не только в купировании острых симптомов заболевания, но и возможности контроля рецидивов инфекции, уменьшения их частоты и тяжести, предупреждения передачи вируса половым партнерам, что в целом дает возможность улучшения качества жизни пациентов с рецидивирующим ГГ. С момента появления на фармацевтическом рынке ацикловир стал одним из наиболее часто назначаемых противовирусных препаратов в мире и является, золотым стандартом лечения. В клинической практике ацикловир заслужил репутацию исключительно безопасного препарата, однако плохая всасываемость при пероральном применении (биодоступность составляет примерно 20%) и трудность соблюдения пациентами схемы лечения (5-разовый прием) стали причинами разработки препаратов второго поколения - валацикловира и фамцикловира. Все они являются ациклическими аналогами гуанозина и проникают преимущественно в инфицированные вирусами клетки, а в неизменном виде ацикловир инертен и мало токсичен. Под действием тимидинкиназы вируса ацикловир сначала монофосфорилируется, а затем превращается в его ди- и трифосфатную формы. Активной формой является ацикловиртрифосфат, у которого отсутствует 3-гидроксильная группа, необходимая для удлинения цепочки ДНК. Последний конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом в качестве субстрата для ДНК-полимеразы вируса, блокируя, таким образом, репликацию ДНК. Это в свою очередь приводит к инактивации ДНК-полимеразы вируса и прекращается его размножение. Валацикловир (1-валиловый эфир - предшественник ацикловира) под действием гидролазы в печени и кишечнике быстро и почти полностью превращается в ацикловир. При пероральном применении биодоступность в 3-4 раза больше, чем у ацикловира. Фамцикловир - это вводимый перорально пенцикловир, имеет тот же спектр противовирусного действия, что и ацикловир, однако биодоступность его выше и составляет около 77%. Химическое и структурное отличие фамцикловира от ацикловира (валацикловира) обеспечивет его более высокую клиническую эффективность, особенно при опоясывающем лишае, а также в 30% случаев в отношении штаммов, резистентных к ацикловиру. Несмотря на более высокую степень воздействия препаратов, их профили безопасности аналогичны ацикловиру. Другим преимуществом при эпизодическом и профилактическом лечении является их более высокая комплаентность (1- или 2-разовый суточный прием вместо 5-разового), что отвечает требованиям современной фармакоэкономики. Следует подчеркнуть, что по своему предназначению и механизму действия эти препараты подавляют только активно реплицирующиеся вирусы, что ограничивает возможности существующей противовирусной терапии герпес-вирусных инфекций. Возможность проведения противовирусной терапии должна рассматривается при всех случаях постановки диагноза ГГ. Цель противовирусной терапии: уменьшение симптомов заболевания; предупреждение осложнений; предупреждение реактивации вируса; выбор метода зависит от частоты и тяжести обострения (определяется пациентом и врачом), а также наличия психосоциальных проблем. Существуют следующие подходы к противовирусной терапии: эпизодическая противовирусная терапия (используется сразу при рецидиве) в первые 24-48 ч; профилактическая (подавляющая размножение вируса) терапия: пациент получает непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения репликации вируса и предупреждения развития рецидива. В практике эпизодическая противовирусная терапия довольно широко используется для купирования и предупреждения рецидивов у больных ГГ. В то же время профилактическое лечение не получило должного применения у врачей, занимающихся проблемой герпеса. Профилактическая терапия в настоящее время является общепризнанным высокоэффективным и безопасным методом у больных с частыми рецидивами ГГ (более 10 и более в год). Она способствует уменьшению частоты и тяжести рецидивов, предупреждает передачу вируса половым партнерам и улучшает качество жизни у пациентов, имеющих психосоциальные проблемы. Многочисленными исследованиями доказано, что назначение профилактической (подавляющей, супрессивной) терапии с использованием 400 мг ацикловира при частых рецидивах ГГ приводит к сокращению частоты рецидивов до 80%, а у 25-30% пациентов в течение всего периода приема ацикловира не было отмечено ни одного последующего рецидива. Продолжительность профилактической терапии определяется индивидуально с учетом образа жизни, частоты рецидивов и наличия психосоциальных проблем у пациентов. Подавление репликации вируса можно успешно поддерживать длительное время без каких-либо существенных побочных осложнений у больных. Важным благоприятным моментом профилактической терапии является улучшение качества жизни у больных ГГ. При решении вопроса о прерывании терапии необходимо учитывать и ее положительное воздействие на бессимптомное выделение вируса. Прием 500 мг валацикловира 1 раз в день (для пациентов, имеющих не более 10 рецидивов в год) или 1000 мг 1 раз в день (для пациентов, имеющих более 10 рецидивов в год) недавно был одобрен в США как средство профилактики рецидивов ГГ. При сравнительном исследовании приема 500 мг валацикловира 1 раз в день и плацебо было обнаружено, что 69% пациентов, получавших валацикловир 1 раз в день, не имели рецидивов в течение 16 нед, тогда как среди пациентов, получавших плацебо, эта доля составила только 9,5%. Было показано, что валацикловир так же эффективно подавляет ГГ, как и ацикловир. В другом исследовании, включавшем 1479 пациентов с нормальным иммунитетом, была сопоставлена эффективность подавления рецидивов ГГ введением различных доз валацикловира 1 или 2 раза в день, введением 400 мг ацикловира 2 раза в день и введением плацебо. Обнаружено наличие зависимости реакции от дозы при введении валацикловира 1 раз в день. При лечении пациентов, имевших в анамнезе менее 10 рецидивов в год, эффект введения 500 мг валацикловира 1 раз в день не имел достоверных отличий от схем введения препарата два раза в день. Однако при лечении пациентов, имевших в анамнезе не менее 10 рецидивов в год, введение 250 мг валикловира 2 раза в день, 1000 мг валикловира 1 раз в день или 400 мг ацикловира 2 раза в день было более эффективным, чем введение 500 мг валацикловира 1 раз в день. Таким образом, для пациентов с относительно низкой или умеренной частотой рецидивов введение 500 мг валацикловира 1 раз в день является адекватным способом лечения. Назначение указанной дозы валацикловира у 60 больных в режиме профилактического лечения позволило снизить частоту рецидива у 90% больных. Фамцикловир также эффективен в профилактическом лечении рецидивов ГГ в дозе 250 мг 2 раза в день. Так, пероральное длительное введение фамцикловира значительно лучше, чем плацебо, предотвращало рецидивы ГГ, эффективно удлиняя интервал времени до его следующего эпизода. Введение 250 мг фамцикловира 2 раза в день (данная доза является оптимальной) предотвращает рецидивы у 90% пациентов, тогда как в группе плацебо рецидив был предотвращен у 48% пациентов. В другом исследовании профилактическую терапию фамцикловиром осуществляли в течение одного года введением 125 мг препарата 3 раза в день, 250 мг 2 раза в день, 250 мг 3 раза в день или плацебо. Все три дозы фамцикловира значительно отдаляли появление клинически подтверждаемого рецидива (в группе, получавшей 250 мг 2 раза в день, интервал времени до появления первого рецидива составил 336 дней) по сравнению с плацебо (интервал времени до появления первого рецидива - 47 дней). При этом введение препарата 2 раза в день было таким же эффективным, как и введение 3 раза в день (C.А.Масюкова, Е.В.Владимирова, 2001). Все три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир - эффективно обеспечивают длительное подавление рецидивов ГГ. В настоящее время они включены в стандарты лечения генитального герпеса. Профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия Ацикловир - 400 мг внутрь 2 раза в день. Валацикловир - 500 мг внутрь 1 раз в день. Фамцикловир - 250 мг 2 раза в день. Длительность курса составляет от нескольких месяцев до года и более. Необходимы сравнительные исследования всех трех препаратов, позволяющие отдать предпочтение какому-либо из них. Сравнительные исследования пенцикловира и ацикловира показали равноценность этих препаратов. Такие факторы, как годовая стоимость лечения, схема введения и ожидаемая клиническая эффективность, должны учитываться перед началом длительной профилактическойей терапии у больных ГГ. Бессимптомный герпес Считается, что бессимптомное выделение ВПГ играет важнейшую роль в передаче инфекции. Продолжительная профилактическая терапия противовирусными препаратами значительно уменьшает бессимптомное и субклиническое (в продромальном периоде) выделение вируса. Перекрестное клиническое исследование 34 женщин, имевших ГГ на протяжении менее 2 предшествующих лет, показало, что введение 400 мг ацикловира 2 раза в день в течение 70 дней подавляет субклиническое выделение вируса (Kesson,1998). Пациентки, принимавшие ацикловир, имели значительно меньшее субклиническое вирусовыделение, обнаруживаемое путем выделения вируса (0,3% дней, р<0,001), по сравнению с пациентками группы плацебо (6,9% дней). Фамцикловир также уменьшает бессимптомное вирусовыделение, определяемое с помощью выделения вируса (ПЦР). При введении 125 мг фамцикловира 3 раза в день, 250 мг фамцикловира 3 раза в день и плацебо процент дней бессимптомного вирусовыделения составил 0,52, 0,41 и 3,1 соответственно (Schacker и соавт.). Эффективность фамцикловира в подавлении бессимптомного выделения вируса независима от пола больных. В исследовании больных СПИДом было показано, что введение 500 мг фамцикловира 2 раза в день значительно эффективнее, чем плацебо, уменьшает как вирусовыделение, сопровождающееся симптоматикой, так и бессимптомное вирусовыделение. Продолжительность бессимптомного выделения вируса при приеме плацебо и фамцикловира сократилась соответственно до 5,1 и 1,2% дней. Выделение вируса, сопровождающееся симптоматикой, при приеме плацебо и фамцикловира сократилось до 4,6 и 0,1% дней соответственно. Несмотря на явную пользу применения профилактической терапии любым противовирусным препаратом в отношении бессимптомного выделения вируса, пока еще не доказано, что данная терапия способна уменьшить риск передачи вируса. Понятно, что передача вируса может происходить и в период осуществления этой терапии партнерам - источникам распространения вируса (Leung, Sacks, 2000). За последние годы благодаря внедрению в практику лечения герпес-вирусной инфекции ацикловира достигнуты значительные успехи и в терапии ГГ. Арсенал лечебных средств пополнился двумя новыми препаратами - валацикловиром и фамцикловиром. Все три препарата, по-видимому, обладают одинаковой эффективностью при лечении первых эпизодов генитального герпеса и последующих рецидивов герпеса у большинства больных герпесом. Противовирусные препараты второго поколения фамцикловир и валацикловир обладают значительными преимуществами. Схема введения ацикловира (5 раз в день) непрактична и может создавать разные проблемы у пациентов. Многие пациенты не считают эпизодическое применение препарата подходящим вариантом лечения. Все чаще рекомендуется применение профилактической (подавляющей) терапии в связи с ее высоким уровнем безопасности и эффективности. Выявленный положительный эффект данной терапии в отношении бессимптомного выделения вируса позволяет надеяться на то, что в будущем будет доказана способность данных препаратов влиять на передачу инфекции. Ацикловир удобен для использования при супрессивной терапии и так же эффективен, как и валацикловир и фамцикловир. Пациенты с редкими рецидивами могут воспользоваться преимуществами эпизодического введения препаратов. Рецидивы у пациентов с нормальной иммунной системой возникают вследствие краткости периода полувыведения препаратов из организма, обусловливающего появление периодов отсутствия противовирусной активности. В связи с этим считается целесообразным согласовывать с пациентами кратность приема препаратов: одноразовое, двухразовое, трехразовое и т.д. каждые 24, 12, 48 и т.д. часов соответственно. Многие исследователи начинают лечение с приема препарата 2 раза в день, впоследствии переводя отдельных пациентов на прием валацикловира 1 раз в день. В ряде клиник лечение пациентов с умеренной частотой рецидивов начинают с введения одной дозы препарата в день, повышая частоту приема в случае безуспешности лечения. Эпидемия ГГ герпеса продолжается; заболеваемость увеличивается. Достигнуты некоторые успехи в деле создания профилактических вакцин, однако усилия должны быть направлены на выяснение особенностей иммунопатогенеза данного заболевания. Отсутствуют препараты для системного введения, обладающие длительным периодом полувыведения, способные уменьшить вероятность "прорывов" инфекции в период профилактической (подавляющей) терапии. Успехи, достигнутые также в предотвращении или уменьшении бессимптомного выделения вируса, позволяют надеяться, что данный подход позволит оказывать влияние на передачу вируса. Следует обратить внимание на следующее: если длительная профилактическая терапия способна уменьшить риск передачи вируса, то отмена таковой терапии, вероятно, способна повысить данный риск. Поэтому при выборе терапии очень важно предоставить больному информацию о возможностях антивирусной терапии и необходимости применения безопасного секса. Врачи должны четко разъяснять больному оптимальные схемы лечения заболевания, преимущества и недостатки различных схем лечения, а также другие важные для него вопросы. Лечение каждого больного следует проводить индивидуально с учетом характера течения и клинических проявлений герпеса. Важно учитывать мнение больного о своем заболевании при выборе тактики лечения. Решение о проведении профилактической терапии должны принимать совместно врач и больной. Такой подход может помочь справиться с социальными и психологическими последствиями заболевания и улучшить качество жизни у большинства больных ГГ.