Fibrinoliticheskaya i antikoagulyantnaya terapiya v ostrom periode ishemicheskogo insul'ta

Abstract

Важнейшее значение в патогенезе церебральной ишемии придается нарушениям ангиогемических взаимодействий - универсальному механизму в развитии и прогрессировании цереброваскулярной патологии. Исследования последних лет доказали значимость антикоагулянтной терапии для лечения и вторичной профилактики ишемического инсульта. Внедрение НМГ и ОАК в неврологическую практику может оказать положительное влияние на решение проблемы инсульта в нашей стране, а также определить перспективное направление поиска новых антитромботических препаратов.

Full Text

Важнейшим достижением ангионеврологии последних лет явилась концепция гетерогенности инсульта, обозначившая исключительное многообразие этиологических и патогенетических подтипов нарушений мозгового кровообращения - НМК (Н.В.Верещагин, 1990, 1997, 2001; Е.И.Гусев, 1996, и др.). Особенности сосудистого повреждения мозга определяются характером НМК, механизмом и темпом его развития, локализацией очага поражения, структурными изменениями магистральных артерий головы, состоянием коллатерального кровообращения, общей и церебральной гемодинамики, а также состоянием реологических свойств крови и активностью системы гемостаза. Таким образом, важнейшее значение в патогенезе церебральной ишемии придается нарушениям ангиогемических взаимодействий - универсальному механизму в развитии и прогрессировании цереброваскулярной патологии. Дисбаланс в системе гемостаза выявляется практически при всех подтипах ишемического инсульта (В.Г.Ионова, 1994), вызывая гиперкоагуляцию с последующей дискоагуляцией в виде ДВС-синдрома, особенно при тяжелых формах острых НМК, и расстройства микроциркуляции как на микро-, так и на макроциркуляторном уровне. При ишемическом инсульте, развивающемся по типу гемореологической микроокклюзии, эти нарушения (гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, увеличение агрегационной активности форменных элементов крови, снижение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки) играют ключевую роль в формировании очагового поражения мозга. Основные механизмы активации системы гемостаза при ишемическом инсульте могут быть представлены следующим образом: Попадание в кровоток извне тромбопластиноподобных и иных субстанций, вызывающих свертывание крови (массивные деструкции, обширные некрозы, размозжения). Активация внутреннего механизма свертывания крови через плазменные факторы контакта - факторы XII, XI и клеточное звено гемостаза - фосфолипидная активация (атеросклероз сосудов, поражение эндокарда), параллельно протекающие процессы внутрисосудистой адгезии и агрегации тромбоцитов с выходом в кровоток тромбоцитарных факторов, АДФ, серотонина, вызывающих вторичные волны агрегации и адгезии, которые могут перейти в ДВС. Агрегация клеток крови (сладж-синдром), особенно в зоне микроциркуляции. Длительное существование такой агрегации может привести к интенсивному высвобождению клеточных "тромбопластинов", нарушению микроциркуляции, ацидозу, выходу тканевых факторов активации системы гемостаза, что способствует развитию множественного микротромбирования. Включение любого из этих механизмов активации может привести к прогрессирующему наращиванию коагуляционного потенциала крови, стойкой гиперкоагуляции, за которой неизбежно следует срыв противосвертывающих механизмов, обусловленный разбалансировкой системы гемостаза в целом (рис. 1). Срыв адаптационных возможностей системы гемостаза может характеризоваться нормокоагуляцией вследствие сочетания, с одной стороны, повышенного коагуляционного потенциала (короткая активация факторов VIII, V, наличие активного фактора X и тромбина), а с другой - начинающегося потребления плазменных факторов свертывания (протромбина, фибриногена) и тромбоцитов. Эти процессы очень скоротечны и при обычном течении быстро переходят в стадию выраженной гипокоагуляции и коагулопатии потребления. Механизм развития гипокоагуляции сложный. Быстрое нарастание концентрации тромбина приводит к образованию из фибриногена большого количества фибрин-мономеров, некоторые из них не успевают полимеризоваться и могут соединяться с родительскими молекулами фибриногена с образованием макромолекулярных комплексов. Идущий параллельно процесс активации фибринолиза достигает в этой стадии своего максимума; во всех сосудах наблюдается активный лизис тромбов, вследствие чего в кровотоке накапливаются продукты деградации фибрина. Вместе с тем часть плазмина устремляется по "пути наименьшего сопротивления", расщепляя фибриноген и другие нестабилизированные продукты его превращения - фибрин- мономеры, комплексы фибрин-мономеров с фибриногеном, что иногда неверно именуют "патологическим" фибринолизом, острым фибринолитическим состоянием, тогда как это - побочный эффект целесообразной фибринолитической реакции. Одновременно происходит фибринолиз и фибриногенолиз, что приводит к еще большему накоплению в кровотоке продуктов деградации фибриногена и фибрина. Таким образом, формируются растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК или ПДФ), причем часть из них плохо свертывается, а остальные не свертываются тромбином. Вследствие этого тромбин как бы лишается субстрата, на который он должен действовать; это состояние иногда ошибочно трактуют как полную афибриногенемию. Наблюдается также своеобразная дисфункция тромбоцитов, обусловленная тем, что в кровотоке остаются наименее активные в функциональном отношении клетки, а также тем, что образующиеся в большом количестве ПДФ ингибируют агрегацию тромбоцитов. При таких изменениях в системе гемостаза даже корригирующие лечебные мероприятия нередко оказываются неэффективными, однако при рациональных терапевтических вмешательствах возможно обратное развитие процесса. На всех этапах свертывания крови функционируют механизмы самоограничения этого процесса за счет наличия в плазме крови системы естественных антикоагулянтов: антитромбин III (АТIII), гепарин, протеин С и S, альфа1-антитрипсин, тромбомодулин, альфа2-макроглобулин и др. Это имеет очень важное значение, так как истощение адаптационного потенциала системы гемостаза сопряжено со снижением АТIII, что способствует прогрессированию внутрисосудистого свертывания и создает гепаринрезистентность разной степени выраженности. Независимо от характера и патогенетического варианта развития инсульта уже в острейшем периоде развиваются сложные взаимоотношения между сосудистым обеспечением мозга и морфофункциональным состоянием его ткани, при этом степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока - гипоперфузией, компенсаторными возможностями сосудистого русла, а также доинсультным состоянием метаболизма мозга и реактивностью единой нейроиммуно-эндокринной системы. Терапевтическая реперфузия является важным направлением терапии ишемического инсульта. Она наиболее эффективна в первые минуты после его развития; при более позднем применении значительно нарастает риск реперфузионного повреждения и геморрагических осложнений. В связи с этим реперфузия должна быть ранней, по возможности - активной и кратковременной. Исходя из сказанного необходимыми и обоснованными видятся три вектора вмешательства в систему гемостаза: воздействие на блок фибринолиза, антикоагулянтная и антиагрегантная терапия, т. е. политерапевтический подход с использованием комбинаций препаратов может оказаться наиболее эффективным в лечении тромботических расстройств. Тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты, концентраты отдельных прокоагулянтов и антикоагулянтов, которые имеются на сегодняшний день на вооружении врачей, существенно улучшили возможности борьбы с заболеваниями, вызываемыми приобретенными и наследуемыми нарушениями системы гемостаза. В то же время практика терапии антитромботическими и фибринолитическими средствами и область их возможного применения для лечения больных, страдающих заболеваниями сосудов головного мозга, и поныне остаются спорными. Тромболитики Фибринолитический домен является своеобразной “буферной системой”, которая в первые часы от развития ишемического повреждения ткани мозга компенсирует наращивание коагуляционного потенциала в системе гемостаза, связанное с поступлением из очага ишемического повреждения прокоагулянтных агентов. Именно поэтому оправдано вмешательство в систему фибринолиза в первые часы ишемического инсульта. Тромболитики последнего поколения (рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, проурокиназа) обладают малым системным тромболитическим эффектом; они действуют преимущественно на свежий тромб и не активируют факторы свертывания крови V и VII, что существенно снижает риск развития генерализованной геморрагии. Первое исследование, проведенное Национальным институтом нервных болезней и инсульта (NINDS), было посвящено изучению рекомбинантного тканевого активатора плазминогена - r-tPA (1995). В этом исследовании приняли участие 624 пациента, которым после тщательного предварительного отбора в пределах 3 ч от начала развития заболевания в качестве тромболитика назначали r-tPA (0,9 мг/кг) или плацебо. Показано, что внутривенное введение r-tPA в первые 3 ч от начала ишемического инсульта значительно улучшает исход заболевания за 3 мес. К 90-му дню у 11-13% пациентов, леченных r-tPA, отмечено достоверное улучшение неврологического и функционального статуса по сравнению с группой плацебо. В то же время у 6,4% пациентов основной группы развились симптоматические интрацеребральные геморрагии в пределах 36 ч от момента введения препарата. Несмотря на риск развития ранних геморрагических осложнений, 90-дневная смертность в группе r-tPA составила 17%, тогда как в группе плацебо - 21%. Первым клиническим испытанием эффективности r-tPA в пределах 6 ч от развития ишемического инсульта было совместное Европейское исследование острого ишемического инсульта (ECASS-1), по условиям которого r-tPA назначали внутривенно в дозе 1,1 мг/кг вслепую и плацебо. При проведении анализа был выявлен большой разброс данных, однако результаты были несколько лучше в группе пациентов, получавших r-tPA. В исследовании ECASS-2 r-tPA назначали в дозе 0,9 мг/кг; критерием эффективности препарата являлся процент пациентов в сравниваемых группах, у которых балл по шкале Rankin достигал 0-1. Анализ результатов исследования продемонстрировал хорошее восстановление на 90-й день у 54,3% пациентов, леченных r-tPA, и только у 46%, получавших плацебо. В аналогичном исследовании ATLANTIS, которое включало 547 больных, r-tPA вводили также в дозе 0,9 мг/кг и основным критерием эффективности считали процент пациентов, достигших к 90-му дню 0-1 балла по шкале NIHSS (различия между основной и контрольной группами были менее выраженными и составили 42 и 40% соответственно). В результате исследований ECASS-1, ECASS-2 и ATLANTIS было показано, что частота развития симптоматического интрацеребрального кровоизлияния при назначении препарата в первые 6 ч лишь незначительно выше (8,8 и 7%), чем в исследовании NINDS (6,4%), в котором r-tPA применяли в пределах 3 ч от момента развития инсульта. В исследовании PROACT-2 в качестве фибринолитического агента использовали рекомбинантную проурокиназу (r-proUK), которую вводили локально в сосуд при ангиографически подтвержденном тромбозе СМА одновременно с внутривенным введением низких доз гепарина. В обеих группах (180 пациентов) срок начала лечения составил 5,3 ч, средний исходный балл по шкале NIHSS - 17. К 90-му дню 0-2 балла по шкале Rankin в группе больных, получавших r-proUK, достигли 40% пациентов, в группе плацебо - лишь 25% (симптоматические интрацеребральные геморрагии в 1- е сутки от начала заболевания имелись у 10,2 и 1,9% соответственно). Смертность в пределах 90 дней составила 25% в основной группе и 27% в группе плацебо. Это исследование показало, что тромболитическая терапия может быть эффективной при проведении до 6 ч от начала заболевания при условии тщательного отбора пациентов. Помимо этих фибринолитических средств был исследован анкрод, созданный на основе яда малазийских земных гадюк. Введенный в первые 3 ч он также улучшал исход через 3 мес, хотя и в меньшей степени, чем r-tPA и r-proUK. В то же время результаты рандомизированного контролируемого исследования MAST-1 показали, что введение стрептокиназы увеличивает 10-дневную и 6-месячную смертность после острого ишемического инсульта, т.е. внутривенный тромболизис слишком опасен в краткосрочной перспективе, чтобы применять его в ожидании статистически значимого благоприятного эффекта в отдаленном периоде. Кроме того, тромболизис не показан при микроциркуляторных и гемодинамических инсультах. В настоящее время тромболитическую терапию получают лишь 1-2% больных с ишемическим инсультом, что определяется в первую очередь необходимостью соблюдения 3-часового терапевтического окна, а также тем комплексом диагностических процедур, которые должны быть проведены перед назначением терапии. В связи с ограниченными возможностями фибринолитической терапии важным представляется поиск иных методов воздействия на систему гемостаза для обеспечения реперфузии при остром НМК. Антикоагулянты Гепарины Теоретические данные позволили полагать, что антикоагулянты, в частности гепарины, должны быть эффективны при ишемическом инсульте (уменьшение риска развития повторного инсульта, тромбоэмболии). Однако международное исследование по ведению больных с мозговым инсультом (The International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997) показало, что высокий риск раннего кровоизлияния превышает положительный эффект снижения частоты повторного инсульта; более того, исход через 6 мес после НМК практически одинаков у пациентов, леченных гепарином, и контрольной группы. Полученные результаты не означают, что больным с ишемическим инсультом не показан гепарин, однако на сегодняшний день нельзя точно определить, в каких ситуациях его назначение наиболее целесообразно. Достоверно определено, что терапия гепарином показана при прогредиентном инсульте (нарастающем тромбозе) и подтвержденной кардиогенной эмболии. Гепарин применяют в начальной дозе 5000 ЕД внутривенно струйно, затем - в дозе 800-1000 ЕД/ч внутривенно капельно 4-5 дней (за 2 дня до отмены гепарина назначают непрямой антикоагулянт в течение последующих 3-4 нед). Другая схема терапии подразумевает назначение гепарина в течение первых 2-5 дней заболевания в суточной дозе до 10 тыс. ЕД под кожу живота (в 4 введения). В связи с частым недостатком антитромбина III у наиболее тяжелых больных с прогрессирующим атеротромботическим инсультом рекомендуется одновременно с гепарином вводить свежезамороженную плазму (100 мл 1-2 раза в день). Биологическая активность гепарина зависит от плазменного ингибитора протеаз антитромбина III. Гепарин катализирует антитромбин-протеазную реакцию и при этом не расходуется в ней. Как только образуется антитромбин-протеазный комплекс, гепарин высвобождается в интактной форме и способен снова связываться с новой молекулой антитромбина. Связывание гепарина со всем, кроме антитромбина III, происходит за счет неспецифических связей. Эта "цепляемость" гепарина к множеству белков плазмы и клеток определяет его фармакокинетику. Гепарин способен связываться с эндотелиальными клетками и макрофагами, повышать проницаемость сосудистой стенки и подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток. Связывание гепарина с фактором Виллебранда объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. У 25% пациентов гепарин вызывает преходящую тромбоцитопению, а у 5% - тяжелую тромбоцитопению. Незначительное снижение количества тромбоцитов возникает вследствие вызванной гепарином агрегации, а значительную гепаринзависимую тромбоцитопению связывают с образованием комплекса IgG-гепарин. Следствием вызванной гепарином агрегации тромбоцитов может быть парадоксальная тромбоэмболия - синдром тромбоцитопении/тромбоза - HIT/HITT (P.Michael, Reilly и соавт., 2001). При развитии тромбоэмболических осложнений, вызванных применением гепарина, прекращают его введение и назначают непрямые антикоагулянты. Низкомолекулярные гепарины Таким образом, традиционное назначение гепарина при ишемическом инсульте нельзя считать полностью оправданным. В то же время рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с длительностью наблюдения 6 мес показало, что применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) - надропарина кальция (4100 МЕ антифактора Ха) в высоких дозах (каждые 12 ч) снижает смертность и частоту инвалидизации за 6 мес (R.Kay, K.Wong, Y.Yu и соавт., 1995). В настоящее время показано, что в отличие от обычного гепарина гепарины с низкой молекулярной массой (4000-5000 Да) - дальтепарин, надропарин, эноксапарин и др., обладают преимущественно анти-Ха- факторной активностью. НМГ ингибируют даже те молекулы фактора Xа, которые успели связаться с поверхностью тромбоцитов. Если у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Xа-фактор равно 1:1, то у НМГ - 1:4. Другим важным их преимуществом является менее “жадное” связывание с эндотелием и плазменными белками, что ведет к лучшей биодоступности (биоусвояемости) данных препаратов и быстрой всасываемости из подкожных депо: после подкожного введения "усваивается" 90% НМГ и лишь 15-30% обычного гепарина. С учетом этих особенностей, а также более длинного периода полувыведения возможно их подкожное введение 1-2 раза в сутки, как правило, с меньшей частотой лабораторного контроля. НМГ проявляют меньшую аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению влияния этих гепаринов на клеточное звено гемостаза (тромбоциты), значительному уменьшению риска развития "гепариновой тромбоцитопении/тромбоза", а сами антикоагуляционные эффекты становятся более прогнозируемыми даже при использовании высоких доз препаратов. Кроме того, показано, что геморрагические осложнения при использовании НМГ более редки и менее выражены, чем при лечении обычным гепарином. Важным является тот факт, что эти препараты уменьшают также риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии - наиболее грозных осложнений острого периода инсульта. Рис. 1. Пути активации системы гемостаза при ишемическом инсульте. Рис. 2. Основные направления реперфузионной терапии острого ишемического инсульта. Однако установлено значительное снижение антитромбиновой активности по мере уменьшения молекулярной массы гепаринов. При молекулярной массе 5000 Да и менее НМГ не могут потенцировать действие АТIII при хорошем ингибирующем влиянии на фактор Xа, что является нежелательным, так как даже при компенсированной гиперкоагуляции в кровотоке циркулирует большое количество активированных факторов свертывания, в частности модифицированные формы протромбина (тромбина). К назначению прямых антикоагулянтов (надропарин по 7500 ЕД под кожу передней брюшной стенки 2 раза в сутки под контролем количества тромбоцитов, уровня антитромбина III, времени свертывания крови и парциального тромбопластинового времени) следует прибегать и в тех случаях, когда не удается корригировать коагулопатические нарушения с помощью антиагрегантов, не наступает нормализации реологических свойств крови, при наличии (либо угрозе) тромботических и тромбоэмболических осложнений: тромбоэмболии легочной артерии, периферических флеботромбозах, прогрессирующем артериальном тромбозе (З.А.Суслина, 2000). Оральные антикоагулянты Кумариновые антикоагулянты (дикумарол и родственные ему соединения) или антикоагулянты непрямого действия часто называют оральными антикоагулянтами (ОАК) или антивитаминами K (АВК). Препараты оказывают антикоагулянтный эффект путем непосредственного влияния на образование факторов свертывания крови в печени путем ингибирования эпоксидредуктазы витамина K. Кроме того, АВК ограничивают активность таких регуляторных белков, как протеины С и S, тем самым оказывая влияние на противосвертывающую систему. Самый надежные препарат этой группы - варфарин. Он имеет 100% биодоступность, хорошо связывается с альбумином плазмы, что является причиной длительного периода полувыведения (36 ч). Непрямые антикоагулянты обладают активностью преимущественно по отношению к плазменным факторам II, VII, IX, X. В силу того что действие непрямых антикоагулянтов проявляется отсроченно, их следует назначать за 1-2 дня до прекращения гепаринотерапии на фоне снижения дозы гепарина. Наиболее широко в мире применяют варфарин и аценокумарол. Варфарин является препаратом выбора, так как время его нахождения в организме больного обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию, чем во время терапии аценокумаролом. Назначение весьма популярных в России фенилина и пелентана ограничивается токсичностью первого и неустойчивым антикоагулянтным эффектом второго. Лечение варфарином следует начинать с малых доз (2-5 мг) после стабилизации процесса с помощью гепарина в течение 5-7 дней (рис. 2). Клинически значимая гипокоагуляция после приема первой дозы ОАК определяется не ранее чем через 8-12 ч, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней. Этот факт объясняется различным временем жизни в крови факторов свертывания II, VII, IX, X и естественных антикоагулянтов протеинов C и S. Начальная коррекция протромбинового времени (ПВ) занимает примерно 1 нед, что обычно достигается при переходе на поддерживающую дозу 5-7 мг/сут, поэтому АВК назначают в среднем за 3-5 дней до отмены гепарина. В 1981 г. для контроля за терапией ОАК ВОЗ была предпринята стандартизация определения ПВ. Необходимость стандартизации была обусловлена различной чувствительностью тромбопластинов-реагентов. Согласно рекомендациям ВОЗ все производители реагентов обязаны определять относительную чувствительность выпускаемых тромбопластинов, сравнивая их с референтным стандартом тромбопластина. Чувствительность последнего была принята за единицу. Данный показатель получил название Международного индекса чувствительности - МИЧ (ISI - International Sensitivity Index). Было предложено выражать терапевтический эффект ОАК в единицах INR (International Normalized Ratio), или МНО (Международного нормализованного отношения - в русскоязычной литературе), - это соотношение ПВ пациента к ПВ контрольной плазмы, возведенное в степень МИЧ (ISI). Анализ результатов многочисленных международных многоцентровых исследований позволил дать рекомендации корригировать дозы для достижения INR 2,0-3,5. На протяжении 1-й недели лечения АВК определение МНО рекомендуется проводить ежедневно. Терапию непрямыми антикоагулянтами продолжают до окончания острого периода ишемического инсульта, а также в раннем восстановительном. Пациентам с митральным стенозом, мерцанием предсердий (постоянная или пароксизмальная форма) и наличием системных эмболий в анамнезе показана длительная терапия ОАК (МНО от 2,0 до 3,0 - средний уровень гипокоагуляции). При рецидивах системных эмболий на фоне проводимой терапии дозу ОАК рекомендуется увеличить до МНО 2,5-3,5 (высокий уровень гипокоагуляции) или добавить аспирин (80-100 мг/сут); при наличии противопоказаний к приему аспирина - дипиридамол (до 400 мг/сут) или клопидогрель (75 мг/сут). В дальнейшем, при наличии противопоказаний к приему аспирина, ОАК как средства вторичной профилактики ишемического инсульта показаны больным, перенесшим инсульт, связанный с фибрилляцией предсердий, имеющих искусственные клапаны сердца, а также пациентам с доказанным кардиоэмболическим инсультом, если имеется высокий риск его повторного развития. Геморрагические осложнения являются наиболее значимыми и опасными при терапии ОАК. Частота всех кровотечений составляет до 3%, внутричерепных - 2% от всех кровотечений. Среди причин, приводящих к кровотечениям, основное значение имеют интенсивность и продолжительность лечения. Оптимальный диапазон значений МНО на фоне терапии ОАК должен составлять 2,0-3,0, что способствует снижению частоты геморрагических осложнений с 22,4 до 4,3%. Больший уровень составляет угрозу кровотечений, особенно у лиц старше 75 лет, меньший - угрозу рецидива тромбоза. Таким образом, исследования последних лет доказали значимость антикоагулянтной терапии для лечения и вторичной профилактики ишемического инсульта. Внедрение НМГ и ОАК в неврологическую практику может оказать положительное влияние на решение проблемы инсульта в нашей стране, а также определить перспективное направление поиска новых антитромботических препаратов.