Terapiya ishemicheskogo insul'ta

Abstract

Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. Таким образом, ишемический инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости. развитие представлений о причинах и механизмах повреждения ткани мозга на фоне острого нарушения мозгового кровообращения определяет основные стратегические направления терапиицеребрального инсульта. Результаты клинико-экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о необходимости проведения ранней (в пределах "терапевтического окна") комбинированной патогенетической терапии ишемического инсульта, включающей реперфузию, комбинированную нейропротекцию, стимуляцию репаративных процессов, а также компоненты вторичной профилактики [предотвращение (ре-) эмболии, вторичного сосудистого и тканевого повреждения]. Внедрение современных принципов терапии ишемического инсульта позволяет достоверно улучшить исход заболевания: снизить летальность и повысить эффективность функционального восстановления больных.

Full Text

Отмеченный в последние годы рост распространенности сосудистых заболеваний обусловил увеличение частоты развития церебрального инсульта. В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: около 80% больных, перенесших инсульт, имеют ограниченную трудоспособность в связи с сохраняющимися нарушениями двигательных функций, из них 10% становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. При этом острые нарушения мозгового кровообращения все чаще развиваются у лиц работоспособного возраста (до 64 лет) [1, 2]. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. Таким образом, ишемический инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости. Изучение механизмов повреждающего действия церебральной ишемии развивалось на протяжении последних десятилетий. В конце 70-х - начале 80-х годов появились первые свидетельства процессуальности церебральной ишемии. Это позволило сформулировать положение о том, что понятие "церебральная ишемия" подразумевает динамический процесс и потенциальную обратимость вызываемых изменений и не является тождественным понятию "инфаркт мозга", отражающему формирование стойкого морфологического дефекта [2, 3]. В начале 90-х годов было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот - аспартата и глутамата - и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ - основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки [4, 5]. Формирование 50% от окончательного объема инфаркта происходит в течение первых 90 мин с момента развития инсульта, 80% - в течение 360 мин, в связи с чем первые 3-6 ч получили название "терапевтического окна", внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения пенумбры [6]. Рис. 1. Временная динамика процессов формирования инфаркта мозга на фоне острой фокальной ишемии. Рис. 2. Терапевтические стратегии в остром периоде ишемического инсульта. В то же время процессы, начавшиеся в первые часы заболевания и лежащие в основе деятельности глутамат-кальциевого каскада (изменения метаболизма глутамата и кальция, свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, избыточное образование оксида азота и др.), сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие отдаленные последствия ишемии: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточных пулов и связанные с ними иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера. Особо важное значение в механизмах отсроченного повреждения церебральной ткани имеет вид программированной клеточной смерти - апоптоз. Все эти процессы обусловливают "доформирование" инфаркта мозга за счет распространения повреждения зоны пенумбры от центра ишемии к периферии [2, 3]. Время "доформирования" инфарктных изменений в каждом случае индивидуально, составляя от 3 до 7 сут с момента нарушения мозгового кровоoбращения. Доказательства отсроченности необратимых повреждений мозга от момента острого нарушения мозгового кровообращения и появления первых симптомов заболевания укоренили отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2-3 ч с момента его развития [7]. В связи с этим особое внимание уделяется работе специализированных неврологических бригад "Скорой медицинской помощи", ответственных за максимально раннее начало лечебных мероприятий на догоспитальном этапе и быструю транспортировку больных в стационар. Ранняя госпитализация больных с инсультом является одним из основополагающих факторов, определяющих успех лечения. Медицинских ограничений к ней нет. В качестве условных медико-социальных ограничений при госпитализации больных традиционно рассматривают глубокие коматозные состояния, терминальные стадии онкологических и других хронических заболеваний, выраженные психические нарушения у лиц преклонного возраста, имевшие место до развития инсульта. Наиболее эффективное проведение интенсивной терапии инсульта обеспечивается в специализированных отделениях (палатах или блоках) интенсивной терапии для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (Intensive Stroke Unit) неврологических или нейрореанимационных отделений. Многочисленные мультицентровые исследования и систематические обзоры доказали преимущества специализированных "инсультных" подразделений перед обычными неврологическими и терапевтическими, что проявляется достоверным снижением смертности и инвалидности больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, а также значительным улучшением качества жизни выживших пациентов в отдаленном периоде после перенесенного инсульта. Преимущества специализированных "инсультных" подразделений связаны с особенностями их организационной структуры, а также с высоким уровнем квалификации и мультидисциплинарным профилем сотрудников. Специализированные палаты или блоки интенсивной терапии для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения создаются в многопрофильных скоропомощных стационарах с круглосуточным доступом к службе нейровизуализации (КТ/МРТ), лаборатории (с возможностью проведения широкого спектра исследований, включая обязательное определение глюкозы, электролитов, газов крови, реологических и свертывающих свойств крови), специалистам разного профиля, включая нейрохирурга (или возможность организации его срочной консультации). В штат специализированных “инсультных” подразделений входят круглосуточные врачебные бригады, включающие невролога, прошедшего подготовку по реанимации и интенсивной терапии, и кардиолога. К обязательному оснащению подразделений относят установки для мониторного слежения за функциями сердечно-сосудистой системы (пульс, ЭКГ, артериальное давление), насыщением крови кислородом, температурой кожных покровов; за функциональным состоянием мозга [ЭЭГ с компьютеризированными методами анализа - компрессионным спектральным анализом (КСА), топоселективным картированием (ТСК) и трехмерной локализацией источника (Loretta, Brain Loc); вызванные потенциалы мозга и др.]; ультразвуковую экстра- и транскраниальную допплерографию. Чем тяжелее течение инсульта, тем более необходимой в комплексе лечебных мероприятий становится так называемая базисная терапия, направленная на поддержание всех жизненно важных функций организма. Именно поэтому при необходимости отбора пациентов для госпитализации в специализированные "инсультные" подразделения предпочтение отдается больным с нарушениями сознания от оглушения до комы I-II степени, с острыми гемодинамическими (инфаркт миокарда, расстройства сердечного ритма и проводимости) и дыхательными (нарушение проходимости трахеобронхиального дерева, отек легких, тяжелая пневмония) расстройствами, пароксизмальными состояниями. Основными направлениями базисной терапии в остром периоде инсульта являются коррекция нарушений дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, нормализация кислотно-основного и осмолярного гомеостаза, водно- электролитного баланса, профилактика и лечение повышения внутричерепного давления и отека мозга, вегетативно-трофических расстройств и осложнений острого мозгового инсульта. Углубление наших представлений о формировании ишемического повреждения мозга видоизменило взгляды на стратегию патогенетического лечения ишемического инсульта. Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их "включения". В течение первых 3 ч с момента острого нарушения мозгового кровообращения максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3-6 ч - глутаматная "эксайтотоксичность", нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу 1-х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2-3-м часу, достигают максимума через 12-36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии). Учитывая выявленные закономерности, для систематизации сложных реакций ишемического каскада может быть предложена условная и упрощенная схема его последовательных этапов [2, 3, 7] (рис. 1): -й - снижение мозгового кровотока, -й - глутаматная “эксайтотоксичность”, -й - внутриклеточное накопление кальция, -й - активация внутриклеточных ферментов, -й - повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса, -й - экспрессия генов раннего реагирования, -й - отдаленные последствия ишемии (локальная воспалительная реакция, микроциркуляторные нарушения, повреждение ГЭБ), -й - апоптоз. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий (рис. 2). Чем раньше прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии. Можно выделить два основных направления патогенетической терапии ишемического инсульта: улучшение перфузии ткани мозга - реперфузия (воздействие на 1-й этап каскада), нейропротективная терапия (воздействие на 2-8-й этапы каскада). Терапевтическая реперфузия Проблема терапевтической реперфузии чрезвычайно сложна. Реперфузия при острой фокальной ишемии мозга наиболее эффективна в первые минуты развития инсульта. Даже спустя 5 мин после дебюта ишемии массивное возвращение крови в ишемизированную зону через включившиеся коллатерали или реваскуляризированный участок артерии не приводит к полной нормализации мозгового кровотока. Возникают поэтапные нарушения перфузии церебральной ткани: в первые минуты - гиперемия (или "роскошная перфузия"), затем - постишемическая гипоперфузия, что является результатом тяжелых нарушений микроциркуляции, вызванных высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше шанс быстро нормализовать микроциркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения церебральной ткани: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ. По экспериментальным данным, целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах 3-6 ч. Затем при ее применении значительно нарастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Таким образом, реперфузия должна быть ранней, по возможности активной и кратковременной. Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта. При тромботическом или эмболическом поражении артерий среднего и крупного калибра направлением выбора является тромболизис. Исследование NINDS, в котором принимали участие 624 пациента, первым доказало эффективность рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) при его введении в первые 3 ч после развития инсульта, особенно в первые 90 мин, в дозе 0,9 мг/кг. Препарат позволял добиться достоверной реканализации пораженного сосуда. К 90-му дню у больных, леченных rt-PA, в 11-13% случаев отмечалось высокодостоверное улучшение неврологического статуса и функционального состояния, значительно превосходившее результаты, полученные в группе плацебо. Однако в 6,4% случаев в течение 36 ч от момента введения препарата возникали интрацеребральные кровоизлияния, почти в 50% случаев смертельные, тогда как в группе плацебо они наблюдались в 0,6% случаев. Несмотря на риск развития ранних геморрагических осложнений, 90-дневная летальность в группе "rt-PA" была достоверно ниже, чем в группе плацебо (соответственно 17 и 21%). Позже было показано, что при очень обширной ишемизированной территории (раннее появление на КТ обширного отека или зон гиподенсивности), а также при наличии у больного сахарного диабета тромболизис не нормализует мозговой кровоток и не улучшает прогноз заболевания. Это связано с повышением риска геморрагических осложнений и грубыми нарушениями микроциркуляции. Повышение дозы тканевого активатора плазминогена до 1,1 мг/кг и введение его в более поздние сроки повышают риск вторичных геморрагических осложнений. В то же время исследования показали, что при ангиографически подтвержденной окклюзии средней мозговой артерии интраартериальное введение рекомбинантной проурокиназы, используемое вместе с низкими дозами внутривенно вводимого гепарина, улучшало исход заболевания (в пределах 3 мес наблюдения) и при отсроченном на 6 ч от начала острого ишемического инсульта применении. Это свидетельствовало о том, что тромболитическая терапия может быть эффективна за пределами 3-часового диапазона в случае тщательного отбора пациентов. Другой фибринолитический препарат - анкрод, созданный на основе яда малазийской гадюки, также улучшал клинический исход инсульта при его введении в течение первых 3 ч после развития заболевания, но в меньшей степени, чем rt-PA, введенный в пределах 3 ч, и проурокиназа, примененная в пределах 6 ч. Установлено, что тромболизис не показан при микроциркуляторных и гемодинамических инсультах. По данным международных обзоров, в настоящее время только 1-2% больных с ишемическим инсультом получают тромболитическую терапию, хотя даже при условии соблюдения 3-часового диапазона введения этот показатель мог быть выше (до 5-10%). Мультицентровые испытания не подтвердили эффективности других методов реперфузии. Однако субгрупповой анализ показал целесообразность применения антикоагулянтной терапии в первые дни прогредиентного атеротромботического инсульта, а также при подтвержденной кардиогенной эмболии и проведении хирургических вмешательств на сосудах мозга. Ограничениями к ее назначению являются стойкое высокое АД (более 180 мм рт. ст.) или, наоборот, значительное снижение АД, коматозное состояние, эпилептические припадки, тяжелые заболевания печени, почек, язвенная болезнь желудка и различные геморрагические проявления. Следует, однако, отметить, что даже при наличии противопоказаний приходится использовать антикоагулянтную терапию в случае развития ДВС-синдрома. Предпочтительно назначение прямого антикоагулянта гепарина в течение первых 2-5 дней заболевания в суточной дозе до 10-15 тыс. ЕД под кожу живота (в 4-6 введений) или через инфузомат внутривенно. Обязателен лабораторный контроль за действием гепарина: время кровотечения должно удлиняться в 1,5-2 раза, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не должно увеличиваться более чем в 2 раза. В связи с частым недостатком антитромбина III у больных с нарастающим тромбозом основной или внутренней сонной артерии рекомендуется одновременно с гепарином вводить плазму крови (100 мл 1-2 раза в день). Уменьшить частоту развития нежелательных побочных явлений при проведении антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом позволяет использование так называемых низкомолекулярных гепаринов - эноксапарина, надропарина, дальтепарина. Меньшая аффинность к фактору Виллебранда, лучшая биоусвояемость, высокая всасываемость из жировых депо, а также более длительный период полувыведения обеспечивают снижение риска геморрагических осложнений и удобство применения этих препаратов. Проведенные клинические исследования показали, что назначение эноксапарина натрия в дозе 0,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней позволяет значительно снизить показатели 30-дневной летальности и инвалидизации, а также улучшить восстановление неврологических функций. За 1-2 дня до окончания курса гепаринотерапии целесообразно постепенное снижение доз используемых препаратов под прикрытием антикоагулянтов непрямого действия, прием которых продолжается в последующие 3-4 нед. Наиболее эффективно применение варфарина в дозе 2-5 мг/сут, особенно при длительной предшествующей терапии гепарином, при наличии мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца или при сопутствующем инфаркте миокарда [16]. В случае отсутствия сопутствующей кардиальной патологии возможно назначение фенилина в суточной дозе 0,03-0,06 г. Следует помнить, что лечение антикоагулянтами непрямого действия также необходимо проводить под строгим лабораторным контролем показателей коагулограммы. Гемодилюция и антиагрегантная терапия, не оказывая радикального реперфузионного действия, улучшают микроциркуляцию в ткани мозга, что служит основанием для традиционного их применения в первые дни ишемического инсульта при контроле гемореологических и сердечно- сосудистых показателей. Гемодилюция проводится низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс по 250-500 мл внутривенно капельно). Основным критерием эффективности гемодилюции является снижение уровня гематокрита до 30-35%. Сравнительное сопоставление влияния различных антитромбоцитарных препаратов показало высокую эффективность аспирина в дозе 1 мг/кг/сут при отсутствии достаточного антиагрегационного эффекта меньших доз препарата, что связано с недостаточным их влиянием на цАМФ и концентрацию простациклина. Установлена также достоверная эффективность пентоксифиллина, оказывающего комплексное реологическое действие, направленное не только на уменьшение агрегационной способности тромбоцитов, но и на улучшение деформируемости мембран эритроцитов и нормализацию микроциркуляции в целом. Следует отметить, что спектр препаратов с антиагрегантным действием чрезвычайно широк, это позволяет каждому больному подобрать наиболее оптимальное лечебное средство, учитывая индивидуальные особенности центральной и церебральной гемодинамики, сосудистой реактивности, состояния сосудистой стенки. Так, у больных молодого возраста с гиперкинетическим типом кровообращения (выраженная тахикардия, стойкое повышение систолического артериального давления) предпочтителен выбор -адреноблокаторов (пропранолол), обладающих антиагрегационными свойствами. У пожилых больных целесообразно назначение ангиопротекторов (ангинин, продектин, пармидин), также оказывающих антитромбоцитарное действие. Позитивное влияние на состояние церебральной гемодинамики оказывает винпоцетин. Анализ 20-летнего опыта применения препарата показал, что винпоцетин обладает избирательным вазодилатирующим и антивазоконстрикторным действием на мозговые сосуды, ингибирует агрегацию и адгезию форменных элементов крови, а также способствует улучшению окислительно-восстановительных процессов в ткани головного мозга, усилению транспорта глюкозы и повышению ее утилизации, нормализации энергетического метаболизма. При ишемическом инсульте эффективным является назначение винпоцетина в дозе 10-20 мг/сут внутривенно капельно в разведении на 500 мл физиологического раствора. Срок парентерального введения препарата составляет 7-10 дней (в некоторых случаях до 21 дня), дальнейшее лечение продолжают таблетированными формами винпоцетина в дозе 5-10 мг (1-2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 1-4 мес. Нейропротекция Проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре, после нейровизуализирующего исследования (КТ/МРТ головного мозга), позволяющего исключить геморрагический компонент поражения, оценить размеры ишемизированной территории и патогенетический вариант инсульта. Это оттеняет преимущества другого направления терапии - нейропротекции (цитопротекция, метаболическая защита мозга), которая может использоваться на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта, даже при возможном геморрагическом его характере. По сравнению с реперфузией нейропротективная терапия более сложна и отражает разнообразие механизмов ишемического повреждения ткани мозга. Практически для каждого этапа ишемического каскада был разработан и прошел испытания хотя бы один препарат - нейропротектор [2, 3, 8, 9]. В настоящее время проводится более 30 мультицентровых международных исследований разной фазы, посвященных препаратам различных фармакологических групп с потенциальными нейропротективными свойствами. По данным экспериментальных и клинических исследований, раннее применение нейропротекторов позволяет увеличить долю транзиторных ишемических атак и "малых" инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, значительно уменьшить размеры инфаркта мозга, удлинить период "терапевтического окна", расширяя возможности для тромболитической терапии, осуществлять защиту от реперфузионного повреждения. Выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов. Этот вид нейропротекции должен начинаться с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Концепция "кальциевой гибели клетки", распространенная до 90-х годов прошлого века, обосновала первую стратегию нейропротекции - разработку антагонистов потенциалзависимых кальциевых каналов. Однако клинические испытания, проведенные у больных с острым ишемическим инсультом, не выявили у препаратов этой группы значимых нейропротективных свойств, что представляется закономерным, так как внутриклеточное накопление кальция только отчасти опосредуется активацией потенциалзависимых каналов. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, связанные с их вазодилатирующими свойствами и преходящей артериальной гипотонией, также ограничивают их применение в первые часы острой фокальной ишемии. Сегодня из препаратов этой группы при острых нарушениях мозгового кровообращения используется только нимодипин с целью профилактики сосудистого спазма при спонтанном субарахноидальном кровооизлиянии. Следствием открытия феномена "эксайтотоксичности" явилось создание новых терапевтических стратегий - препаратов-антагонистов глутаматных NMDA- и AMPA-рецепторов и ингибиторов пресинаптического высвобождения глутамата. Несмотря на то что у препаратов этих групп в эксперименте были продемонстрированы выраженные нейропротективные эффекты, клинические испытания большинства из них были прекращены из- за широкого спектра серьезных побочных явлений (психических, локомоторных, общих токсических). Использование менее токсичных низкоаффинных и селективных антагонистов NMDA-рецепторов, а также антагонистов пресинаптических натриевых каналов - фенитоина, фос- фенитоина и лубелузола - не установило достоверного их влияния на течение и исход заболевания, в связи с чем клинические испытания были также прекращены. В настоящее время продолжаются исследования эффективности ремацемида - низкоаффинного антагониста NMDA-рецепторов, обладающего способностью ингибировать и потенциалзависимые кальциевые каналы. При клинических испытаниях внутривенных и оральных форм ремацемида в дозе до 400 мг каждые 12 ч значимых побочных эффектов не обнаружено. Еще одним препаратом, блокирующим NMDA-зависимые каналы потенциалзависимым способом, являются ионы магния. Согласно данным международного исследования IMAGES Study Group, в котором принимали участие 69 центров, применение магния сульфата в дозе 65 ммоль/сут не только безопасно в плане развития нежелательных побочных явлений, но и позволяет достоверно увеличить долю больных с хорошим неврологическим восстановлением и снизить частоту неблагоприятных исходов ишемического инсульта. По результатам экспериментальных работ, проведенных на моделях острой фокальной ишемии, перспективным направлением первичной нейропротекции является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем с помощью активации естественных тормозных процессов. Естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем является препарат “Глицин”, обладающий многокомпонентным противоишемическим действием. Он является тормозным нейротрансмиттером, а также универсальным конъюгатом низкомолекулярных токсичных соединений, в большом количестве образующихся в ишемических каскадах. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказали высокую эффективность препарата [10]. Применение глицина в первые дни инсульта в дозе 20 мг/кг массы тела (в среднем 1,0-2,0 г в сутки) позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния. Также было установлено уменьшение объема инфаркта мозга на фоне применения глицина с минимальным кистообразованием. Вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии: на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, усиление трофического обеспечения, прерывание апоптоза. Она может быть начата спустя 3-6 ч после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней. Применение антиоксидантов (унитиол, токоферолы, эссенциале) используется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-восстановительных процессов. В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях высокую эффективность показал отечественный препарат “Мексидол”. При внутривенном капельном введении в дозе от 100 до 1000 мг/сут мексидол оказывает выраженный антиоксидантный эффект, повышая активность эндогенной антиоксидантной системы и уменьшая выраженность свободнорадикальных процессов. Клиническая эффективность мексидола проявляется существенным регрессом расстройств сознания и значимо более быстрым по сравнению с группой плацебо восстановлением двигательных функций и редукцией признаков вазомоторной нестабильности [2]. Антиоксидантное действие оказывает отечественный препарат “Эмоксипин” - производное 3-гидроксипиридина. Основными эффектами эмоксипина являются торможение перекисного окисления липидов и активация антиоксидантной системы, изменение активности мембранно- связанных ферментов и модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран. Препарат безопасен и хорошо переносится больными. При пилотном исследовании эффективности эмоксипина у ограниченного числа больных с острым ишемическим инсультом (внутривенно капельно по 15 мл 1% раствора в течение 10 дней, а затем внутримышечно по 5 мл 1% раствора в течение 14 дней) показано его благоприятное действие на регресс неврологических нарушений и нормализацию паттерна ЭЭГ. Однако требуются хорошо организованные рандомизированные клинические исследования для получения достоверного заключения о нейропротективных свойствах эмоксипина. Многообещающим антиоксидантом является селенорганическое соединение - эбселен, действующее через глутатион и обладающее пероксидазоподобным эффектом. В эксперименте показано, что эбселен оказывает нейропротективное действие не только при преходящей, но и при долговременной фокальной ишемии мозга. Клинические испытания показали безопасность применения и высокую его эффективность в суточной дозе 150 мг. Наиболее выраженный и достоверный нейропротективный эффект препарата отмечен при его применении в первые 6 ч заболевания. Испытания эбселена продолжаются. Важным направлением нейропротективной терапии является применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами. Поскольку полипептидные нейротрофические факторы не проникают через гематоэнцефалический барьер, их клиническое использование ограничено. В связи с этим большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают многостороннее действие на ЦНС, что сопровождается высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме. Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин, представляющий белковый гидролизат вытяжки из головного мозга млекопитающих, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Защитные эффекты церебролизина на ткань мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, замедление процессов глутамат-кальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Вместе с тем препарат обладает выраженным нейротрофическим эффектом. Применение церебролизина при острой церебральной ишемии способствует лучшему выживанию нейронов в зоне ишемической полутени и торможению отсроченной гибели нейронов. Оптимальной суточной дозой препарата у больных с ишемическим инсультом средней тяжести является 10 мл, при тяжелых инсультах - 20 мл внутривенно капельно на протяжении 7-10 дней заболевания (возможно дальнейшее продолжение курса в виде внутримышечных инъекций по 5 мл в день до 21-х суток заболевания). В НИИ молекулярной генетики РАН был создан синтетический аналог фрагмента АКТГ (4-10) - препарат “Семакс”, представляющий собой гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), лишенный гормональной активности. Семакс является эндогенным регулятором функций ЦНС и обладает нейромодуляторной и нейротропной активностью, а также ярко выраженным ноотропным эффектом. Проведенные клинические исследования показали, что включение семакса в комплекс интенсивной терапии острого полушарного ишемического инсульта снижает показатели ранней летальности, оказывает благоприятное действие на выраженность и темпы восстановительных процессов, способствуя ускорению регресса общемозговых и очаговых, особенно двигательных, нарушений. Оптимальной дозой препарата при инсультах средней тяжести является 12 мг/сут, при тяжелых инсультах - 18 мг/сут интраназально [2, 3]. В настоящее время предположительным механизмом действия препаратов нейропептидной природы считают их воздействие на располагающиеся на поверхности клеток глии рецепторы к меланокортину, что обусловливает инициацию синтеза трофических глиальных факторов и ингибирование процессов апоптоза. Преимущественно глиальная направленность препаратов нейропептидной природы объясняет особый механизм их влияния на ишемизированную область мозга - стимуляцию глиоза с псевдорасширением зоны повреждения и профилактикой кистообразования, что сопровождается высокодостоверным клиническим улучшением. Не остается без внимания применение препаратов, влияющих на энергетический метаболизм и окислительно-восстановительные процессы в нервной ткани. Установлено, что применение антигипоксантов (барбитуратов короткого действия, бензодиазепинов) целесообразно лишь при наиболее тяжелых формах ишемических инсультов, сопровождающихся неадекватной гиперактивацией энергетического метаболизма мозга, что клинически проявляется грубой общемозговой симптоматикой, признаками отека мозга, пароксизмальными вегетативно-трофическими нарушениями, а электроэнцефалографически - проявлениями ирритации глубинных мезодиэнцефальных структур головного мозга. В случаях превалирования в клинике очагового неврологического дефекта показано назначение больным ноотропных препаратов (производных ГАМК), активирующих энергетический метаболизм и окислительно- восстановительные процессы в мозге. Особенно эффективны ноотропные препараты при ограниченных корковых очагах ишемии, клинически проявляющихся расстройствами высших психических функций (прежде всего речевых) и двигательным дефицитом. Изучение дозозависимой эффективности показало, что оптимальные дозы пирацетама в первые 10-15 дней ишемического инсульта - от 6 до 12 г в сутки при внутривенном введении. Для достижения максимального клинического эффекта рекомендуется длительное применение препарата (с 15-го дня - пероральный прием в дозе 4,8 г/сут на протяжении 1-1,5 мес), учитывая отсроченное нейротрансмиттерное действие ноотропила, повышающее пластичность нервной ткани. Репаративная терапия Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей область инфаркта, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (актовегин), а также ноотропы (производные ГАМК), производные холина (глиатилин) усиливают регенеративно-репаративные процессы, способствуя восстановлению нарушенных функций. Одним из высокоэффективных актиоксидантов, способствующих активации церебральных и мультиорганных реституционных механизмов, является актовегин. Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации крови телят. Помимо неорганических электролитов и других микроэлементов он содержит 30% органических веществ, таких как олигопептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, липиды и олигосахариды. Магний входит в актовегин как компонент нейропептидных фрагментов и ферментов, являясь их каталитическим центром. Под действием актовегина в клетке повышается обмен высокоэнергетических фосфатов, прежде всего АТФ, активируются ферменты окислительного фосфорилирования, такие как сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза, ускоряется процесс распада продуктов анаэробного гликолиза, прежде всего лактата и гидроксибитурата. При неотложных состояниях актовегин доказал свою эффективность в дозах 1000-2000 мг в сутки (целесообразно использовать 10-20% инфузионный раствор актовегина по 250-500 мл в сутки). -Глицерилфосфорилхолин - соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму фосфорилхолин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Пилотные клинические исследования - глицерилфосфорилхолина в остром периоде ишемического инсульта (внутривенные введения в дозе 1 г 3-4 раза в сутки в течение 5 дней) выявили благоприятное влияние препарата на клиническую динамику, особенно на психическую деятельность больных, память, восстановление речевых функций. Исследование эффективности отечественного препарата “Карнитин хлорид” в остром периоде каротидного ишемического инсульта показало, что его введение в суточной дозе 7-15 мг/кг (1 мл препарата содержит 100 мг карнитина хлорида) на протяжении первых 7-10 дней заболевания существенно улучшает клиническое течение и исход инсульта. Препарат оказывает "пробуждающий" эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов и нарушений психических функций. Как и в исследованиях глиатилина, положительное влияние аплегина проявлялось даже при позднем его назначении (со 2-3-го дня заболевания), что подтверждало не столько нейропротективное, сколько регенеративно- репаративное действие препарата. Наиболее полное восстановление нарушенных неврологических функций отмечалось при использовании аплегина в первые 24 ч после развития инсульта. Важно отметить, что терапия острого ишемического инсульта включает и компоненты его вторичной профилактики. Особенно актуальной вторичная профилактика становится со 2-й недели заболевания, когда значительно нарастает риск повторных сосудистых эпизодов. К числу наиболее значимых профилактических мероприятий относятся контроль артериального давления, глюкозы и липидов крови с коррекцией выявленных изменений. В последние годы доказана значимость использования гипотензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ (периндоприл) не только у больных, страдающих выраженной артериальной гипертензией, но и у лиц с пограничными и даже нормальными показателями артериального давления. Это обусловлено "дополнительными" эффектами периндоприла - его нормализующим действием на структуру и функциональное состояние сосудистой стенки артерий разного калибра (от магистральных артерий головы до артериол). Наиболее важным и доказанным направлением вторичной профилактики является длительное (часто пожизненное) применение истинных антиагрегантов: аспирина, клопидогреля, дипиридамола. При выявлении гемодинамически значимых стенозов сонных артерий, а также при наличии в них эмбологенных атеросклеротических бляшек необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургической профилактике повторного нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, развитие представлений о причинах и механизмах повреждения ткани мозга на фоне острого нарушения мозгового кровообращения определяет основные стратегические направления терапии церебрального инсульта. Результаты клинико-экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о необходимости проведения ранней (в пределах "терапевтического окна") комбинированной патогенетической терапии ишемического инсульта, включающей реперфузию, комбинированную нейропротекцию, стимуляцию репаративных процессов, а также компоненты вторичной профилактики [предотвращение (ре-) эмболии, вторичного сосудистого и тканевого повреждения]. Внедрение современных принципов терапии ишемического инсульта позволяет достоверно улучшить исход заболевания: снизить летальность и повысить эффективность функционального восстановления больных [2, 3].