Arterial'naya gipertenziya i ozhirenie: printsipy ratsional'noy terapii

Full Text

Введение Известно, что ожирение очень часто сочетается с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2. В 1988 г. G.Reaven был впервые введен термин “метаболический синдром Х”. Данный синдром характеризуется наличием избыточной массы тела, артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью. Принято считать, что ожирение является основным звеном, объединяющим нарушения обмена веществ в организме. При этом у разных больных отмечается разная степень выраженности тех или иных нарушений. Избыточная масса тела и ожирение являются одними из наиболее важных проблем современной медицины. Даже незначительное увеличение массы тела существенно повышает риск возникновения таких заболеваний и синдромов, как сахарный диабет типа 2, кардиоваскулярные нарушения, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена и др. (табл. 1), увеличивает риск смертности, снижает продолжительность жизни. Ниболее изучена связь артериальной гипертензии и ожирения. Большое количество исследований, проведенных в западных странах, показало наличие сильно выраженной положительной корреляции между величинами систолического и диастолического артериального давления (АДс и АДд) и массой тела. Доказано, что гипертензия в сочетании с ожирением в 100% случаев предшествует развитию нарушений коронарного кровообращения. По данным Фрамингемского исследования, у 70% мужчин и 61% женщин повышение артериального давления сопряжено с ожирением. На каждые 4,5 кг (10 фунтов) массы тела систолическое АД увеличивается на 4,5 мм рт. ст. Проспективные исследования, проведенные в США у 40 000 женщин, показали, что четкими предикторами развития артериальной гипертонии являются: увеличение массы тела; возраст; употребление алкоголя. В настоящее время в большинстве индустриально развитых стран мира имеет место быстрый рост числа людей, имеющих избыточный вес. В США этим недугом страдает более 1/3 взрослого населения. Наблюдаемое в последнее время увеличение частоты встречаемости больных с ожирением в популяции является не только проблемой самого пациента, но и медицинской, социальной и общественной проблемами. К сожалению, до настоящего времени популяризация здорового образа жизни, правильного питания и другие превентивные меры не внесли сколь-либо существенного вклада в уменьшение частоты встречаемости ожирения. Важным аспектом является связь ожирения и сахарного диабета типа 2 (рис. 1). Ожирение приводит к развитию инсулинорезистентности периферических тканей, что играет пусковую роль в развитии сахарного диабета типа 2. При сахарном диабете отмечается снижение процессов метаболизма в тканях, что приводит к усугублению течения ожирения. Особенно выражена эта связь у больных с артериальной гипертензией. По данным ВОЗ (1998 г.), в 2000 г. в мире должно насчитываться более 100 млн людей, страдающих сахарным диабетом типа 2, что коррелирует с увеличением частоты встречаемости ожирения. Показано, что снижение массы тела является важнейшим фактором предупреждения развития сахарного диабета типа 2. Определение и классификация ожирения Ожирение - накопление избыточной массы жира в организме человека. Ожирение принято классифицировать в зависимости от степени выраженности. Существуют различные методы оценки степени выраженности ожирения, но наибольшее распространение получили метод вычисления индекса массы тела и измерение окружности талии и бедер. Индекс массы тела (ИМТ) является одним из наиболее распространенных показателей, используемых для определения степени ожирения. Его рассчитывают по следующей формуле: ИМТ (кг/м2) = масса человека в кг/(его рост в м)2. По ИМТ классифицируют ожирение в соответствии с рекомендациями ВОЗ (WHO) (1998 г.) (табл. 2). Обнаружены положительные корреляции между ИМТ и величинами систолического и диастолического давления. По результатам исследования INTERSALT, проведенного в 52 популяционных группах, установлена строгая взаимосвязь между ИМТ и повышением АД независимо от количеств калия и натрия, получаемых с пищей. Увеличение ИМТ на 1 единицу сопровождается увеличением медицинских затрат на 7% у женщин и на 16% у мужчин. Дополнительные затраты связаны с лечением: артериальной гипертензии; сахарного диабета. Показано, что увеличение ИМТ до 27 кг/м2 и более сопряжено с сахарным диабетом типа 2 и дислипидемиями. Измерение окружности талии и бедер является важным для определения распределения жира в теле, особенно для больных ожирением. Распределение жира вокруг талии принято называть андроидным, оно связано с более высоким риском возникновения заболеваний, чем распределение жира вокруг бедер (гиноидное распределение). На основании измерения окружности талии и бедер рассчитывают отношение окружности талии к окружности бедер (ОТБ): ОТБ = окружность талии в см/окружность бедер в см. Показано, что повышение ОТБ более 0,85 у женщин и 1,0 у мужчин связано с нарушением метаболических процессов в организме. При этом необходимо следить, чтобы окружность талии у женщин не превышала 80 см, а мужчин - 94 см. Увеличение окружности талии более 88 см у женщин и более 102 см у мужчин сопряжено с более высоким риском возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем по популяции в целом. В этом случае контролируемое снижение массы тела позволяет снизить риск возникновения указанных заболеваний, снижает смертность, улучшает качество жизни пациентов. Необходимо отметить, что для больных с ожирением характерно наличие адаптации к избыточной массе тела. Поэтому им необходимо умеренное контролируемое снижение массы тела; при этом обычно в клинической практике максимальный эффект наблюдается при снижении массы тела на 5-10 кг. Кроме того, доказано, что для больных сахарным диабетом типа 2 с ИМТ>25 кг/м2 снижение массы тела на каждый килограмм увеличивало среднюю продолжительность жизни на 3-4 мес. Центральные механизмы регуляции развития ожирения Масса тела человека находится под сложным контролем нервно-гуморальных влияний, определяющих в конечном итоге выраженность пищевой мотивации и уровень основного обмена. Центры голода и насыщения, а также регуляции основного обмена находятся в супраоптических ядрах гипоталамуса. Однако процессы насыщения, голода, интенсивности обмена веществ также находятся под контролем вышестоящих структур головного мозга: таламуса, лимбической системы и коры. Эффекторными системами являются гормоны щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, а также вегетативной нервной системы (табл. 3). Афферентная регуляция. До настоящего времени слабо изучены биохимические механизмы, лежащие в основе регуляции чувства насыщения, ощущения голода. Известно, что центральная нервная система (ЦНС) реагирует на изменение уровня глюкозы в крови. Повышение уровня глюкозы в крови служит сигналом для высвобождения целого ряда нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина и др.) и физиологически активных пептидов (-эндорфина, нейропептида Y и др.). В настоящее время показано, что для ЦНС важен не только уровень глюкозы в крови, но и содержание в ней лактата и пирувата. Высокие концентрации лактата и пирувата подавляют чувство голода даже при малых концентрациях глюкозы. Афферентная информация в ЦНС поступает с участием и других нейрохимических систем. Клетки желудочно-кишечного тракта вырабатывают холецистокинин, сигналом для выработки служит механическое растяжение. Холецистокинин, связываясь с A- рецепторами, блокирует их. Это служит афферентным сигналом для ядер солитарного тракта и амгигдалы, из которых он передается в гипоталамус. Установлено уменьшение числа A-рецепторов холецистокинина при ожирении. Эндостатин (пентапептид, продуцируемый клетками кишечника и разрушаемый под влиянием панкреатической липазы) потенцирует эффекты холецистокинина. Аналогичным действием обладают и другие местные пептиды: бомбезин и гастринингибирующий пептид. Обнаружена мутация генов, кодирующих рецепторы к бомбезину у животных, склонных к ожирению. Лептин также играет существенную роль в регуляции чувства насыщения. Он вырабатывается жировыми клетками (адипоцитами) и стимулирует выделение нейропептида Y и меланокортина нейронами в синаптическую щель. Установлено наличие мутаций рецепторов к лептину у лиц с ожирением. Некоторые авторы склонны считать ожирение заболеванием, которое исключительно связано с изменением генетического материала в адипоцитах. Обсуждается связь концентрации лептина и инсулинорезистентности. Доказано, что повышение концентрации лептина приводит к положительному балансу энергии (преобладанию поступающей энергии над расходуемой), что в конечном итоге может приводить к ожирению. Особенно тесная взаимосвязь между уровнем лептина и ожирением была установлена у мышей, между тем далеко не у всех людей с ожирением было установлено повышение содержания лептина. Панкреатические гормоны инсулин и глюкагон уменьшают потребность в пище, ускоряют наступление чувства насыщения. Центральная регуляция. Повышение содержания серотонина и -эндорфина воспринимается корковыми структурами как “удовольствие”. Показано, что под влиянием лептина, вырабатываемого жировыми клетками, стимулируется экспрессия промеланокортина (основного предшественника опиоидных пептидов в ЦНС), - эндорфин и другие эндогенные опиоидные пептиды могут вызывать ощущения наподобие эйфории. Выделение норадреналина вызывает чувство прилива сил, энергии, увеличивает уровень основного обмен. Напротив, при голодании, диетах отмечается недостаток выделения серотонина, норадреналина, -эндорфина и ряда других биологически активных веществ в кровь. Снижение уровня серотонина субъективно может восприниматься организмом человека как состояние депрессии, уменьшение концентрации норадреналина - упадка сил, - эндорфина - неудовольствия, дискомфорта. Выделение серотонина является ключевым в формировании ощущения насыщения. Существует два основных механизма стимуляции синтеза серотонина, приводящих к субъективному ощущению сытости (рис. 2): поступление с белковой пищей незаменимой аминокислоты триптофана, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и стимуляции биосинтеза серотонина из триптофана в ЦНС; поступление глюкозы с углеводной пищей, стимуляции выброса инсулина в кровь из -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин стимулирует катаболизм белка в тканях, что приводит к повышению уровня триптофана в крови и стимуляции продукции серотонина. Таким образом, формирование чувства сытости тесно связано с инсулином, и очень часто (до 90% случаев) инсулинорезистентность сопряжена с нарушением метаболизма. Кроме того, как следует из приведенного механизм, ощущение насыщения возникает только в ответ на прием белковой и углеводной, но не жирной пищи. Между тем жирная пища требует меньших энергетических затрат для своего усвоения, она вкуснее, привлекательней, ее не надо тщательно пережевывать, поэтому многие больные в силу перечисленных причин могут субъективно стремиться к употреблению жирной пищи в количествах больших, чем это рекомендуется диетологами. Употребление жирной пищи приводит к нарушению пищевого поведения и отложению избытка жира в организме в соответствии с формулой: Поступление энергии - Расход энергии = Отложение жира. Заметим, что в ряде случаев у больных могут отмечаться нарушения синтеза серотонина, что может препятствовать формированию у них нормальной структуры пищевого поведения. Нарушение синтеза серотонина может иметь врожденный и приобретенный характер. В настоящее время идентифицированы гены, предположительно отвечающие за пищевую мотивацию и алкоголизм, кодирующие серотониновые рецепторы. Установлены два основных аллельных варианта данных генов: A и G. Показано, что склонность к алкоголизму и ожирению возрастает в генотипах AA, AG, GG. В организме человека серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Несбалансированное питание, приводящее к недостатку триптофана, дисбактериозы, вызывающие повышенное разрушение триптофана в желудочно- кишечном тракте, могут приводить к развитию серотониновой недостаточности. Следует иметь в виду, что в организме есть несколько альтернативных путей метаболизма триптофана, в норме серотониновый - основной из них. Однако при ряде патологических состояний может происходить активация альтернативных путей. По всей видимости, наибольшее значение имеет активация кинуренинового пути метаболизма триптофана, наблюдаемое при беременности и гиперреактивности иммунной системы. При этом может наблюдаться конкуренция между различными путями метаболизма триптофана, что приводит к развитию дефицита серотонина при его нормальном поступлении в организм человека. У лиц с врожденными или приобретенными дефектами центральной серотонинергической системы могут быть особенно сильно выраженными субъективные негативные реакции на голодание, выражающиеся в снижении продукции серотонина. У таких людей даже незначительное голодание может приводить к развитию выраженной депрессии. Поэтому такие больные употребляют пищу не из потребностей основного обмена, а исходя из стимуляции серотонинергической функции ЦНС, что может приводить к избыточному употреблению пищи и развитию ожирения. Известно, что центральная серотонинергическая система является основной в регуляции чувства голода и насыщения. В экспериментах на животных показано, что голодание приводит к супрессии этой системы. Напротив, повышенное потребление пищи приводит к увеличению связывания серотонина с рецепторами и повышает эффективность его обратного захвата. Возрастание связывания серотонина приводит к уменьшению его концентрации в синаптической щели. Также концентрация серотонина в синаптической щели уменьшается из-за активации его захвата. Таким образом, развитие ожирения сопряжено с уменьшением уровня серотонина в синаптической щели, что приводит к развитию состояния наподобие депрессивного. Для того чтобы “снять депрессию” за счет индукции синтеза серотонина, человек вынужден употреблять повышенное количество пищи, что усугубляет развитие ожирения. Схема “порочного круга” центральной серотонинергической регуляции при ожирении представлен на рис. 3. Помимо серотонинергической системы в центральной регуляции массы тела человека принимают участие и другие пептидергические системы. Одна из них - система меланокортина. Показана стимуляция экспрессии гена промеланокортина (предшественник опиоидных пептидов и меланокортина) под влиянием лептина. У 4% больных с ожирением обнаружены мутации генов, кодирующих рецепторы к меланокортину. У лиц без ожирения такие мутации не встречаются. Важную роль в регуляции пищевого поведения играет нейропептид Y. Показано, что изменения структуры рецепторов нейропептида Y могут быть сопряжены с отказом от пищи и с ожирением. Эфферентная регуляция. У больных с ожирением установлено наличие дисбаланса вегетативной нервной системы: наблюдается преобладание тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической. Дисфункция вегетативной нервной системы приводит к увеличению числа желудочковых экстрасистол, снижению вариабельности ритма сердца и к повышению риска внезапной коронарной смерти. Обнаружено изменение продукции фактора некроза опухолей (ФНО)- a и его генов у больных с ожирением. У больных с ожирением отмечается более высокая концентрация ФНО-a в крови, чем у лиц без ожирения. Показано, что повышение содержания ФНО-a может приводить к инсулинорезистентности и сердечно-сосудистым заболеваниям. Кроме того, у больных с ожирением достаточно часто обнаруживается гормональный дисбаланс. Это прежде всего инсулинорезистентность, о которой было сказано выше. Часто ожирение является симптомом эндокринологических нарушений - синдром Иценко-Кушинга, гипотиреоз и др. Фармакологические основы терапии ожирения При изокалорийном питании поступающая в виде пищи в организм человека энергия тратится следующим образом: основной обмен 60-70%; физические нагрузки 25-30%; термогенез 10%. Таким образом, назначая больным с ожирением только физические нагрузки, нельзя добиться существенных результатов. Большинство гипокалорийных диет оказываются неприемлемыми для пациентов, доставляют им дискомфорт. Многочисленными исследованиями доказано, что изменение образа жизни и переход на низкокалорийную диету не способны оказать эффективного воздействия на ожирение: потерянные с большим трудом килограммы заново набираются в течение 0,5-1 года. Ожирение является серьезным заболеванием, и его лечение возможно только с использованием комплекса медикаментозной терапии и нормокалорийной диеты. Медикаментозная терапия рекомендуется при ИМТ>27 кг/м2. Таблица 1. Патологии, связанные с ожирением Заболевания сердечно-сосудистой системы Артериальная гипертензия, ИБС Гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность Метаболические заболевания Диабет типа 2: нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия Дислипидемия: усиление образования атерогенных липопротеинов, желчно- каменная болезнь, гиперурикемия, жировая дистрофия печени Нарушения опорно-двигательного аппарата Дегенеративные заболевания суставов, артроз коленного сустава Нарушения свертывающей системы крови Гиперфибриногенемия, уменьшение концентрации ингибитора плазминогена в плазме крови Нарушение функции респираторной системы Ночное апноэ Новообразования Увеличение риска возникновения новообразований: гормонально- зависимых и гормонально- независимых карцином Сексуальные расстройства Снижение либидо, фертильности, нарушения менструального цикла Рис. 1. Патогенез артериальной гипертензии при ожирении Таблица 2. Классификация массы тела у взрослых и частота возникновения сопутствующих заболеваний Классификация ИМТ, кг/м2 Вероятность развития сердечно- сосудистых заболеваний Частота встречаемости гипертензии, % Частота встречаемости нормотензии, % Недостаточная масса тела <18,5 Низкая, но увеличивается риск возникновения других медицинских проблем Норма 18,5-24,9 Избыточная масса тела >25,0 Средняя М36,4 Ж 29,6 М 63,6 Ж 70,4 Предожирение 25,0-29,9 Увеличена М 22,2 Ж 34,7 М77,8 Ж 65,3 Ожирение I степени 30,0-34,9 Умеренно увеличена М 27,7 Ж 19,4 М 72,3 Ж 80,6 Ожирение II степени 35,0-39,9 Значительно увеличена М 40,5 Ж 34,8 М 59,5 Ж 65,2 Ожирение III степени >40,0 Существенно увеличена М 54,5 Ж 56,3 М 45,5 Ж 43,7 Таблица 3. Факторы, влияющие на пищевую мотивацию и уровень основного обмена Стимулирующие Угнетающие Динорфин Апопротеин A-IV -Эндорфин Бомбетин Галанин Кальцитонин Соматолиберин (низкие дозы) Холецистокинин Меланинконцентрирующий гормон Цилиарный нейротрофический фактор Нейропептид Y Кортиколиберин Орексин A/B Энетростатин Соматостатин (низкие дозы) Глюкагон -Меланоцитстимулирующий гормон Нейропротензин Окситоцин Тиролиберин Вазопрессин Рис. 2. Механизмы регуляции чувства сытости и формирования ожирения Рис. 3. Схема “порочного круга” центральной серотонинергической регуляции при ожирении Рис. 4. Оптимальный подход к контролю массы тела при артериальной гипертензии Следует заметить, что для удовлетворения нормальной потребности организма в микроэлементах необходимо получать примерно 5000 ккал/день (так как пища очень бедна микроэлементами). Поэтому часто бытует мнение, что для получения адекватного количества микроэлементов необходима гиперкалорийная диета. В настоящее время в силу того, что на фармакологическом рынке РФ представлено большое количество препаратов микроэлементов, нет никакой необходимости в гиперкалорийной диете: потребность в микроэлементах может быть удовлетворена за счет фармакологических препаратов. В 1980-е годы для терапии ожирения использовались лекарственные препараты различных групп, их назначение носило эмпирический характер. Лекарственные средства, доступные в настоящее время, являются представителями следующих трех групп. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, действующие на центральные механизмы насыщения. Единственный представитель этой группы - сибутрамин. Ингибиторы панкреатической липазы, изменяющие всасывание пищевых продуктов (орлистат). Препараты, увеличивающие термогенез (эфедрин, кофеин). Современный лекарственный препарат для лечения ожирения должен отвечать следующим требованиям: изученный механизм действия; доказанная клиническая эффективность применения, в том числе в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях; широкий терапевтический диапазон; безопасность при длительном применении; отсутствие привыкания. Поскольку регуляторы термогенеза могут иметь большое число побочных эффектов и вызывать привыкание, они не рекомендуются для терапии ожирения и круг препаратов сужается. Предполагаемые в настоящее время средства фитотерапии ожирения не обладают доказанной эффективностью. Таким образом, целесообразно рассматривать лишь два препарата с различными механизмами действия, эффективность которых подтверждена в клинических исследованиях, - меридиа и орлистат. Необходимо заметить, что косметологами часто пропагандируется применение липосакции как метода одномоментного решения проблемы ожирения. Однако контролируемое исследование показало, что масса тела, потерянная в результате липосакции, набирается вновь при отсутствии изменений стиля жизни. Цель терапии ожирения Согласно рекомендациям ВОЗ (1998 г.) цель терапии ожирения должна быть реальной, и добиваться полной нормализации массы тела больного не следует: такое снижение массы тела плохо переносится организмом, потерянные килограммы быстро восстанавливаются. Цель терапии - снижение массы тела больного на 5-10%. Уже при таком снижении резко улучшаются состояние больного и прогноз течения сопутствующих заболеваний. Терапия должна проводиться в несколько этапов: первые шесть месяцев - снижение массы тела на 5-10%; шесть месяцев - год - стабилизация массы тела на более низких величинах; при возможности - повторение снижения массы тела на 5-10% в течение 6 мес. Важным аспектом является длительное поддержание эффекта проведенной терапии, предотвращение повторного набора избыточной массы тела. Наряду с фармакотерапией больному назначается диета, рекомендуются умеренные физические нагрузки. Доказано, что фармакотерапия позволяет больному легче адаптироваться к новому образу жизни, выполнять рекомендации лечащего врача. При этом фармакотерапия может проводиться по двум основным направлениям (рис. 4): терапия избыточного веса, препараты первого выбора: сибутрамин, орлистат; гипотензивная терапия, препараты первого выбора: ингибиторы АПФ (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, трандалоприл, эналаприл). Ингибиторы АПФ обладают вазопротективным и, по-видимому, антиатеросклеротическим действием. Кроме того, ингибиторы АПФ способны восстанавливать чувствительность тканей к инсулину, устранять гиперкатехоламинемию. Терапия ожирения при артериальной гипертензии Доказано, что у большинства больных с артериальной гипертензией отмечаются те или иные метаболические нарушения: ожирение, инсулинорезистентность. Показано, что эффективность антигипертензивной терапии у больных с избыточной массой тела снижена, что может быть связано со следующими механизмами: более высокое исходное АД; недостаточные дозы препаратов (в пересчете на 1 кг массы тела и с учетом увеличения объема распределения); меньшая приверженность лечению; более низкая эффективность препаратов отдельных классов. Метанализ показал, что терапия ожирения способна снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, эффективно снизить артериальное давление. Возникает естественный вопрос: в какой мере терапия артериальной гипертензии может оказаться полезной в отношении ожирения? С другой стороны, столь же естествен вопрос: в какой мере ожирение может повлиять на эффективность проводимой гипотензивной терапии (например, за счет изменения фармакокинетических параметров)? Влияние ожирения на фармакокинетику лекарственных препаратов Очевидно, что ожирение и увеличение массы тела должно сопровождаться увеличением кажущегося объема распределения лекарственных средств. В первую очередь это должно касаться липофильных соединений. Исходя из линейных представлений о фармакокинетике препаратов, увеличение объема распределения может сказываться на следующих фармакокинетических параметрах: максимальной концентрации лекарственного вещества, что может потребовать увеличения дозировки препарата; времени достижения максимальной концентрации, не требующей корректировки при длительной терапии; времени выведения препарата из организма (особенно второй фазы), что может потребовать изменения режима дозирования.

About the authors

Yu. B Belousov

K. G Gurevich

References

Supplementary files