Antagonisty kal'tsiya v sovremennykh klinicheskikh issledovaniyakh

Full Text

В новом столетии проблема лечения артериальной гипертонии (АГ) остается серьезной не только для кардиологов; она приобретает междисциплинарный характер, так как рассматривается значимым неблагоприятным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инвалидизирующих осложнений и смертности. Для решения этой проблемы ВОЗ, Международным обществом по АГ и Всероссийским научным обществом кардиологов разработаны рекомендации по диагностике и лечению АГ [1, 2]. Основная цель гипотензивной терапии в настоящее время должна быть направлена на максимальное снижение общего риска ССЗ и смертности. Важным фактором выбора гипотензивного препарата считают степень доказанности снижения риска осложнений АГ по данным крупных многоцентровых клинических исследований (КИ). К настоящему времени получены новые достоверные данные о влиянии антагонистов кальция пролонгированного действия на частоту и тяжесть сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ в крупномасштабных КИ, включающих большое число пациентов с длительным периодом клинического наблюдения (табл. 1). Так, в плацебо-контролируемых КИ антагонисты кальция достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсультов - на 39% и сердечно-сосудистой смертности на 28%, что сопоставимо с результатами КИ -блокаторов или ингибиторов АПФ (табл. 2) [3]. Вместе с тем интерес представляют метанализы сравнительных КИ, посвященных выявлению преимуществ антагонистов кальция перед другими классами гипотензивных средств по влиянию на отдаленные результаты лечения больных АГ. К настоящему времени проведено 4 крупных метанализа, которые посвящены сравнению результатов отдаленной эффективности антагонистов кальция с диуретиками/-блокаторами - классами с доказанным благоприятным влиянием на ССЗ и смертность (табл. 3) [4-7]. Важно учитывать тот факт, что в метанализ вошли КИ, в которых изучали как короткодействующий нифедипин, так и антагонисты кальция пролонгированного действия. Все представленные в табл. 3 метанализы показывают сходные результаты благоприятного влияния антагонистов кальция на прогноз АГ: относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений и смертности на фоне длительной терапии антагонистами кальция не имеет достоверных различий по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Антагонисты кальция показали наличие значимого преимущества перед другими препаратами по снижению риска инсультов на 13-14%, но уступали по степени предупреждения инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности. Таблица 1. Основные КИ, посвященные изучению эффективности антагонистов кальция у больных АГ Малые КИ Крупные КИ название число больных/ длительность название число больных/ длительность ABCD 470/5 NORDIL* 10881/4,5 CASTEL* 655/7 INSIGHT* 6321/4 FACET 380/3,5 STOP-2* 6614/5 MIDAS 883/3 VHAS 1414/2 NICS-EH* 414/4 SYST-Eur* 4695/4 TOMHS 902/4 ELSA* 2256/4 ALLHAT* 42418/6 Примечание. * - первичные точки КИ - ССЗ/смертность. Таблица 2. Влияние различных классов гипотензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных АГ Основные осложнения Степень снижения риска, % диуретики -блокаторы ингибиторы АПФ анта гонисты кальция Ишемическая болезнь сердца (ИБС) 28 16 20 21 Инсульты 34 38 30 39 Сердечно- сосудистая смертность 24 21 26 28 Общая смертность 10 13 16 13 Таблица 3. Влияние антагонистов кальция на основные исходы АГ по сравнению с альтернативной гипотензивной терапией Исходы Относительный риск C.Furberg(9 КИ, n=27 743) Collaboration trialists (6 КИ, n=26 129) W.Rafflenbeul (7 КИ, n=26 893) J.Staessen (9 КИ, n=62 995) Инсульты 0,86* 0,87* 0,86* 0,87* Инфаркт миокарда 1,20* 1,12* 1,19* 1,19* (ИМ) Застойная сердечная недостаточность 1,22* 1,12* 1,15 1,15 Основные сердечно- сосудистые осложнения 1,06 1,02 1,01 Смертность 1,04 1,01 1,00 1,05 Примечание. Антагонисты кальция, включенные в метанализы: верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин, никардипин; * - различия имеют статистическую достоверность. Таблица 4. Частота неблагоприятных исходов у больных с АГ на фоне длительной терапии антагонистами кальция в сравнении с -блокаторами/диуретиками Исходы Относительный риск (95% доверительный интервал) дигидропиридины не дигидропиридины вся группа Инсульт 0,89 (0,77-1,04) 0,83 (0,68-1,02) 0,87 (0,77-0,89) ИБС, ИМ 1,11 (0,96-1,30) 1,13 (0,95-1,35) 1,12 (1,00-1,26) Застойная сердечная недостаточность 1,11 (0,92-1,34 1,18 (0,82-1,69) 1,12 (0,95-1,33) Главные сердечно- сосудистых случаи 1,01 (0,92-1,10) 1,04 (0,92-1,18) 1,02 (0,95-1,10) Сердечно- сосудистая смертность 1,01 (0,86-1,18) 1,15 (0,90-1,46) 1,05 (0,92-1,20) Общая смертность 1,00 (0,89-1,12) 1,02 (0,86-1,22) 1,01 (0,92-1,11) Таблица 5. Влияние антагонистов кальция на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных АГ [8, 9] КИ SYST-Eur SYST-Chine STONE Число больных/длительность, годы 2398/2 1253/3 891/2,5 Препарат Нитрендипин Нитрендипин Нифедипин SR % снижения частоты 42* 38* 57* исходов инсульты основные сердечно- сосудистые осложнения 26* 37 60* Примечание. * - данные имеют статистическую достоверность. Таблица 6. Эффективность нитрендипина в лечении пожилых больных с изолированной систолической АГ Исходы Частота случаев на 1000 пациентов/лет плацебо (n=2297) нитрендипин (n=2398) различие (%) Инсульты 13,7 7,9 -42 ИМ 8,0 5,5 -29 Застойная сердечная недостаточность 8,7 6,2 -30 Все сердечно- 33,9 23,3 -31 сосудистые осложнения Таблица 7. Сравнение влияния амлодипина с другими гипотензивными препаратами на смертность и заболеваемость у больных АГ (ALLHAT) Исходы Частота случаев, % амлодипин (n=9048) лизиноприл (n=9054) хлорталидон (n=15 255) Первичная точка (фатальный и нефатальный острый ИМ) 11,3 11,4 11,5 Вторичные точки: - общая смертность 16,8 17,2 17,3 - все проявления ИБС* 19,9 20,8 19,9 - инсульты 5,4 6,3 5,6 - все сердечно- 32 33,3 30,9 сосудистые осложнения - конечная стадия 2,1 2 1,8 хронической почечной недостаточности (ХПН) - онкология 10 9,9 9,7 Примечание. * - все проявления ИБС: частота ИБС, острый ИМ, стенокардии, реваскуляризации. Таблица 8. Относительный риск развития осложнений при длительном применении амлодипина у больных с АГ (ALLHAT) Исходы Относительный риск амлодипин лизиноприл Первичная точка (острый ИМ) 0,98 0,99 Общая смертность 0,96 1,0 Все случаи ИБС 1,0 1,05 Все случаи стенокардии 1,02 1,11 Реваскуляризация 1,09 1,10 Сердечная недостаточность 1,38* 1,19* Заболевания периферических сосудов 0,87 1,04 Инсульт 0,93 1,15 Все сердечно-сосудистые осложнения 1,04 1,10* Конечная ХПН 1,12 1,11 Онкология 1,01 1,02 Примечание. * - данные имеют статистическую достоверность. Таблица 9. Влияние гипотензивных препаратов разных классов на регресс ГЛЖ у больных АГ [11, 12] Количество КИ в метанализе (год) Степень регресса ГЛЖ, % 109 (1992) 39 (1996) 54 (1997) 50 (1998) Диуретики 11,3 77 10,1 8,6 -Блокаторы 8 6 6,5 4,5 Антагонисты кальция 8,5 9 14,3 11,1 Ингибиторы 15 13 14,9 11,8 АПФ Таблица 10. Влияние различных антагонистов кальция на регресс ГЛЖ у больных АГ по данным КИ [13] Препарат Число больных Длительность лечения Степень снижения ГЛЖ, % Верапамил 7-22 3-6 6-26 Дилтиазем 15-77 2-6 5-15 Нифедипин 10-52 2-50 2-19 Нитрендипин 7-43 2-12 3-15 Никардипин 10-18 2-20 5-13 Исрадипин 10-45 3-6 11-30 Фелодипин 10-56 2-12 6-24 Амлодипин 10-54 3-12 9-24 Таблица 11. Последние КИ влияния антагонистов кальция на ТИМ сонных артерий у больных АГ и ИБС [14-18] КИ Препараты Измерение ТИМ Количество больных, длительность лечения Результаты (D мм/год) MIDAS Исрадипин vs гидрохлортиазид Mmax 833 (3) Нет различий VHAS Верапамил vs хлорталидон Mmax 498 (4) Нет различий PREVENT Амлодипин vs плацебо Мmax 825 (3) 0,0042* 0,011 INSIGHT-IMT Нифедипин GITS vs ко- амилозид ТИМ ОСА 324 (4) -0,007* +0,0077 ELSA Лацидипин vs атенолол CBM max 2259 (4) +0,006* +0,015 Примечание. ТИМ ОСА - ТИМ общей сонной артерии; * - различия имеют статистическую достоверность. В одном метанализе проведено исследование исходов АГ в связи с фармакодинамическими различиями антагонистов кальция (табл. 4) [5]. Различий в частоте неблагоприятных исходов АГ между антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда не было установлено. Известны благоприятное действие и хорошая переносимость антагонистов кальция у пожилых больных АГ. Поэтому особое место занимают несколько КИ, посвященных оценке отделенной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста (табл. 5). В них показана еще более высокая способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда к снижению частоты инсультов, чем у всей популяции больных АГ, и к достоверному снижению всех случаев сердечно-сосудистых осложнений. В 1997 г. завершилось исследование SYST-Eur, которое было посвящено изучению роли нитрендипина в лечении пожилых больных с изолированной систолической АГ, в котором участвовало 11 центров в России. Результаты исследования доказали, во-первых, необходимость активного лечения пациентов с систолическим повышением артериального давления (АД), что ранее рассматривалось как “возрастная норма”, а во- вторых, отдаленную безопасность антагониста кальция дигидропиридинового ряда II поколения нитрендипина в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инсультов, и смертности (табл. 6). Кроме того, длительное применение нитрендипина у пожилых пациентов приводило к 50% снижению частоты развития деменции. Отдаленная эффективность и безопасность антагонистов кальция была еще раз доказана в недавно завершившемся самом крупном многоцентровом КИ ALLHAT, в котором участвовали 33 357 пациентов с АГ и наличием факторов риска, продолжительность составила 8 лет [10]. В исследовании сравнивали влияние на исходы АГ 4 препаратов разных классов: дигидропиридинового антагониста кальция III поколения пролонгированного действия амлодипина, гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла, тиазидоподобного диуретика хлорталидона и 1-адреноблокатора длительного действия доксазозина. Амлодипин показал сопоставимые результаты по частоте развития ИМ и других сердечно-сосудистых осложнений АГ с другими гипотензивными препаратами (доксазозин был исключен из исследования в 2000 г.). Обращает на себя внимание тот факт, что частота различных проявлений ИБС на фоне длительной терапии амлодипином не превышает результаты в других группах, что полностью разбивает тезис Psaty (1995 г.) о неблагоприятном влиянии антагонистов кальция на ССЗ и смертность. Сравнение относительного риска развития осложнений АГ на фоне длительного применения амлодипина и лизиноприла выявило также сопоставимые данные (табл. 8). Относительный риск развития обострений и других проявлений ИБС не только не превышал лизиноприл, но и превосходил его по безопасности. Интересно, что относительный риск развития сердечной недостаточности у больных АГ был повышен не только в группе амлодипина, но и в группе лизиноприла - препарата, входящего в комплексную базисную терапию больных с хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов. Антагонисты кальция благодаря универсальному механизму действия - уменьшению внутриклеточной концентрации ионов кальция - обладают наиболее разносторонним и многообразным действием в клетках и тканях различных органов, в том числе поражающихся при АГ. Так, антагонисты кальция оказывают достоверное органопротективное действие: кардиопротективное (регресс гипертрофии левого желудочка - ГЛЖ), нефропротективное (регресс протеинурии, замедление прогрессирования ХПН), антиатерогенное. Именно эти промежуточные исходы АГ являются доказанными суррогатными точками для оценки эффективности антигипертензивных средств в КИ. По данным нескольких метанализов КИ последних лет, антагонисты кальция наравне с ингибиторами АПФ - эталоном в регрессе ГЛЖ - оказывают достоверное кардиопротективное действие (табл. 9, 10). Причем, уменьшение массы миокарда левого желудочка при длительном применении антагонистов кальция дополняется антиишемическим и антиангинальным эффектами. Атеросклеротическое поражение сосудов ассоциируется с высокой частотой развития инсультов, ИМ, застойной сердечной недостаточности, смертности в целом. Доказано наличие тесной взаимосвязи АГ и атеросклероза, а маркером поражения сосудов является толщина интима-медиа (ТИМ) каротидных артерий. Так, в нескольких крупных КИ (MIDAS, VHAS, ELSA) было показано, что именно каротидная зона преимущественно поражается при АГ и у 2/3 пациентов с АГ имеет место утолщение слоя ТИМ каротидных артерий [14-16]. Кроме того, клиническое значение имеет не только степень стенозирования сосуда, но и динамика прогрессирования поражения ТИМ. Скорость прогрессирования ТИМ увеличивается у больных с АГ, а утолщение ТИМ на 0,03 мм повышает относительный риск нефатального острого ИМ или кардиоваскулярной смертности в 2,2 раза и в 3,1 раза риск любых кардиоваскулярных осложнений. Поэтому изучение влияния антигипертензивной терапии на прогрессирование ТИМ может представить важную клиническую информацию о прогнозе больных АГ. В связи с этим современным требованием к гипотензивным препаратам является наличие дополнительных антиатерогенных свойств. Антагонисты кальция проявляют антиатерогенное действие, получившее подтверждение в клинических исследованиях (табл. 11). В исследованиях MIDAS и VHAS не было выявлено достоверных различий между антагонистами кальция (исрадипином, верапамилом) и диуретиками в скорости прогрессирования ТИМ, хотя преимущества были на стороне антагонистов кальция [14, 15]. В КИ PREVENT амлодипин замедлял прогрессирование ТИМ сонных артерий у больных с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий, хотя различий в динамике регресса коронарного атеросклероза получено не было. Клинически наблюдали достоверное снижение частоты случаев острого ИМ (фатальных и нефатальных), ИМ, нестабильной стенокардии, потребности в реваскуляризации и частоты госпитализации в целом у больных, получавших амлодипин [17]. В КИ ELSA были получены убедительные доказательства антиатерогенного эффекта антагониста кальция лацидипина: лацидипин достоверно замедлял прогрессирование ТИМ сонных артерий в сравнении с атенололом, что сопровождалось снижением относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [16]. Механизмами антиатерогенного действия антагонистов кальция являются антиоксидантные и антипролиферативные свойства, препятствие проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке. Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом проявляют и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Нефропротективное действие антагонистов кальция складывается из следующих механизмов: благоприятное влияния на внутрипочечную гемодинамику (прямой вазодилатирующий эффект на почечные сосуды и опосредованный через блокирование вазоконстрикторного влияния АТII), уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция. Оценку нефропротективного эффекта антагонистов кальция проводили в двух крупных КИ. В исследовании INSIGHTв течение 3 лет оценивали почечную функцию у больных АГ на фоне приема нифедипина-ГИТС и ко-амилозида: процент больных, у которых было отмечено ухудшение функции почек, был достоверно меньшим в группе нифедипина- ГИТС, чем в группе ко-амилозида (1,8 против 4,6%, р<0,01). При этом средний уровень скорости клубочковой фильтрации в группе пациентов, принимавших антагонист кальция, оставался в пределах нормальных значений, в группе сравнения - достоверно ниже (р<0,05) в течение всего периода наблюдения [18]. В недавно завершившемся исследовании почечных эффектов амлодипина и эналаприла у больных АГ с почечной недостаточнотью (262 больных, длительность лечения - 52 нед) не было выявлено различий в показателях функции почек и протеинурии между исследуемыми препаратами, что свидетельствует о сопоставимом благоприятном влиянии на почки как органа-мишени АГ. Таким образом, накопленные в последние годы результаты крупных контролируемых КИ являются основой доказательной базы о долгосрочной эффективности и безопасности антагонистов кальция у больных АГ. Антагонисты кальция являются ценным классом гипотензивных препаратов, достоверно снижающих риск развития всех неблагоприятных исходов у больных АГ, в том числе у пациентов высокого риска и с сочетанием АГ и ИБС, что позволяет их использовать в качестве препаратов 1-го ряда. Их гипотензивная эффективность сочетается с органопротективным и выраженным антиатерогенным эффектами, что может иметь дополнительное значение в достижении максимальной защиты пациентов от осложнений.

About the authors

M. V Leonova

References

Supplementary files