EUROPA otkryvaet novye gorizonty primeneniya ingibitorov APF

Abstract

Современная стратегия лечения ИБС включает предупреждение осложнений и улучшение прогноза. Единственными средствами для решения этих задач до недавнего времени были липидснижающие и антитромбоцитарные препараты. Но, несмотря на их применение, риск развития ишемических осложнений оставался высоким. Все это способствовало поиску нового метода лечения ИБС. Ингибиторы АПФ благодаря своему механизму действия являются наиболее перспективными. Исследование EUROPA открыло новые горизонты для применения ингибиторов АПФ. Получены четкие доказательства необходимости использования ингибитора АПФ периндоприла у всех пациентов с ИБС независимо от наличия факторов риска и показателей сократительной функции левого желудочка.

Full Text

При лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) стоят следующие цели: купирование и предупреждение приступов стенокардии и/или ишемии миокарда, предупреждение осложнений, улучшение прогноза жизни, улучшение качества жизни. В арсенале врача имеются различные антиангинальные и антиишемические средства: нитраты, -адреноблокаторы, антагонисты кальция и цитопротекторы. Однако применение этих лекарственных средств не решает всех задач при лечении данной категории больных. Широко применяемые антиангинальные и антиишемические средства не влияют на прогноз жизни пациентов с ИБС, за исключением -адреноблокаторов, которые улучшают прогноз только у больных, перенесших инфаркт миокарда. Современная стратегия лечения ИБС включает предупреждение осложнений и улучшение прогноза. Единственными средствами для решения этих задач до недавнего времени были липидснижающие и антитромбоцитарные препараты. Но, несмотря на их применение, риск развития ишемических осложнений оставался высоким. Все это способствовало поиску нового метода лечения ИБС. Ингибиторы АПФ благодаря своему механизму действия являются наиболее перспективными. Сегодня убедительно доказано, что у пациентов с ИБС действие ингибиторов АПФ осуществляется посредством двух механизмов: уменьшения ишемии миокарда и кардиопротективного и васкулопротективного влияния. Антиишемический эффект данных препаратов включает три основных механизма [1]. В первую очередь ингибиторы АПФ снижают синтез ангиотензина II, благодаря чему регулируют артериальное давление, которое является важным компонентом, влияющим на потребление миокардом кислорода. Ингибиторы АПФ также обладают антиадренергическим действием, а адренергическая стимуляция, как известно, играет большую роль в развитии ишемии миокарда. Наконец, блокада АПФ обеспечивает, как указывалось выше, стимуляцию синтеза брадикинина - одного из мощных вазодилататоров. При терапии ингибиторами АПФ уменьшение размеров инфаркта миокарда происходит за счет повышения уровня брадикинина. Способность тормозить ремоделирование миокарда, а также антипролиферативный и антиатерогенный эффекты ингибиторов АПФ также обеспечивают возможность применения этих препаратов при ИБС. Отмечено также, что ингибиторы АПФ снижают распространенность ишемических осложнений и уменьшают потребность в коронарных реваскуляризационных процедурах [2]. В экспериментальных работах получены сведения об обратном развитии атеросклероза при ингибировании АПФ. Таким образом, ингибиторы АПФ обладают антиатеросклеротическим и защищающим миокард действием, не зависящим от их способности улучшать течение артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Эффективность препаратов данной группы у пациентов с высоким сосудистым риском продемонстрирована в исследовании НОРЕ. Анализ результатов данной работы показал достоверное снижение в целом частоты сердечно-сосудистой летальности, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения с 17,5 до 13,9%. Риск инфаркта миокарда снизился с 12 до 9,8% (р=0,005), частота сердечно-сосудистой смертности - с 8 до 6% (р=0,0002). Что касается вторичных конечных точек, то на фоне рамиприла пациенты стали реже нуждаться в реваскуляризации (частота снизилась с 18,4 до 16,7%, р=0,0013). По результатам испытания рамиприл не влиял на нестабильную стенокардию и частоту госпитализаций. Учитывая фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ логично использовать данную группу препаратов не только при артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, но и у больных стабильной стенокардией. Подтверждение этим предположениям были получены в исследовании EUROPA (the European tral on Reduction Of cardiac events with stable coronary Artery disease study), целью которого было изучение влияния ингибитора АПФ периндоприла на частоту смертности от сердечно-сосудистых событий, развития инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности. Применение ингибитора АПФ периндоприла в исследовании EUROPA обусловлено целым рядом его положительных свойств. Обладая антигипертензивным действием, препарат также оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистое ремоделирование и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с сердечной недостаточностью [3]. Экспериментально доказано воздействие периндоприла на атеросклеротический процесс: отмечено сокращение зоны атеросклероза, менее выраженная фрагментация атеросклеротической бляшки и ее стабилизация [4]. Другая экспериментальная работа, исследуя влияние терапевтических доз данного препарата на развитие и прогрессирование атеросклероза, показала уменьшение накопления липидов в атероматозной зоне сонной артерии [5]. Выбор периндоприла также обусловлен его хорошей переносимостью даже у пациентов старческого возраста и лиц с недавно перенесенным ишемическим инсультом. Более того, периндоприл по сравнению с другими ингибиторами АПФ (например, каптоприл, эналаприл) у больных с сердечной недостаточностью с меньшей частотой вызывает гипотонию первой дозы [5-7]. Исследование EUROPA [8] проходило в 24 европейских странах, в него включали пациентов обоего пола старше 18 лет без клинических признаков сердечной недостаточности с подтвержденным диагнозом ИБС стабильного течения. Диагноз ИБС подтверждался наличием инфаркта миокарда в анамнезе или хирургической реваскуляризацией коронарных артерий не менее чем за 6 мес до скрининга, или наличием стенозирующего атеросклероза, по данным коронарографии, или положительным тестом на нагрузки у мужчин. В исследовании были рандомизированы 12 218 пациентов. Все больные в течение 2 нед получали 4 мг/сут периндоприла, затем следующие 2 нед дозу увеличивали до 8 мг/сут. У пациентов старше 70 лет стартовая доза была 2 мг и далее в течение месяца титровалась до 8 мг. В дальнейшем все пациенты были рандомизированы, одна группа получала 8 мг/сут периндоприла (n=6110), другая - плацебо (n=6108). Минимальная длительность наблюдения составила 3 года, средний срок наблюдения - 4,2 года, среднее время приема препарата - 3,7 года. Периндоприл назначалси дополнительно к другим лекарственным препаратам. Так, 92% пациентов принимали антитромбоцитарные препараты, 63% - - адреноблокаторы, 56% - липидснижающие средства, 44% - нитраты, 32% - антагонисты кальция. Первичная конечная точка представляла собой комбинацию сердечно-сосудистой смертности, несмертельного инфаркта миокарда и остановки сердца с успешными реанимационными мероприятиями. Вторичными конечными точками являлись: сумма общей смертности, несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешными реанимационными мероприятиями; сумма сердечно- сосудистой смертности и несмертельного инфаркта миокарда; отдельные компоненты последней суммы; необходимость в проведении реваскуляризационных процедур; развитие инсульта, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. При анализе полученных данных было выявлено, что терапия периндоприлом достоверно уменьшала частоту наступления первичной конечной точки (p=0,0003, рис. 1). В группе пациентов, получающих периндоприл, было 488 (8%) случаев сердечно- сосудистой смерти, несмертельного инфаркта миокарда или остановки сердца с успешной достоверно реанимацией, в группе плацебо - 603 (10%) случаев. Рис. 1. Влияние периндоприла на первичную точку: снижение риска сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и остановки сердца. Рис. 2. Вторичные точки: влияние на неблагоприятные исходы ИБС. Как видно из представленных данных, на фоне терапии периндоприлом отмечено достоверное уменьшение относительного риска на 20%. Препарат был эффективен в любом возрасте независимо от наличия артериальной гипертонии, сахарного диабета и инфаркта миокарда в анамнезе. Следует обратить внимание на схожую эффективность периндоприла у пациентов с артериальной гипертонией и нормотоников. Более того, уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости нельзя объяснить простым снижением артериального давления (на 5/2 мм рт. ст.). В связи с этим можно говорить об антиатеросклеротических свойствах периндоприла. Полученные факты, наверно, найдут объяснения в дополнительных исследованиях, проводящихся в рамках EUROPA - PERSPECTIVE и PERFECT. Нельзя обойти вниманием влияние периндоприла на вторичную точку. На наш взгляд, эти данные являются уникальными (рис. 2). Применение периндоприла позволило уменьшить риск развития фатального и нефатального инфаркта миокарда на 23,9% (р<0,001) и риск развития хронической сердечной недостаточности на 39,2% (р=0,002). Еще раз следует подчеркнуть, что в исследование включали пациентов без сердечной недостаточности и только у 63 (1,%) пациентов за срок наблюдения появились клинические признаки сердечной недостаточности Полученные результаты убедительно доказывают, что для профилактики развития сердечной недостаточности у больных со стабильной стенокардией без признаков левожелудочковой дисфункции необходимо назначать ингибиторы АПФ. В ходе исследования была продемонстрирована хорошая переносимость 8 мг периндоприла. Специфические побочные действия, такие как кашель, гипотензия, повышение уровня креатинина регистрировались редко и были сопоставимы с плацебо. Таким образом, исследование EUROPA открыло новые горизонты для применения ингибиторов АПФ. Получены четкие доказательства необходимости использования ингибитора АПФ периндоприла у всех пациентов с ИБС независимо от наличия факторов риска и показателей сократительной функции левого желудочка. Если вспомнить сердечно-сосудистый континуум, то теперь мы можем с уверенностью говорить о том, что ингибиторы АПФ действуют на все его звенья, начиная с факторов риска (артериальная гипертония, сахарный диабет) и заканчивая сердечно-сосудистой смертью. Эра ингибиторов АПФ продолжается. В заключение следует сказать, что ингибиторы стали четвертым классом лекарственных средств в лечении больных стабильной стенокардией наряду с антитромбоцитарными препаратами, липидснижающими средствами, - адреноблокаторами.