Sovremennye antimikotiki v dermatologii

Abstract

В настоящее время в список потенциальных возбудителей микозов включено около 400 видов грибов. Заболеванию микозами наиболее подвержены лица, лишенные иммунной защиты. В литературе приводятся многочисленные данные о сравнительной эффективности различных методов терапии микозов (в частности, наиболее резистентного к ним дерматомикоза - онихомикоза), локального применения антимикотиков в виде мазей, пластырей, лаков, хирургического удаления ногтевых пластинок с последующим лечением ногтевого ложа местными и системными антимикотиками. Анализ этих материалов свидетельствует о том, что в мировой медицинской практике еще нет идеального метода лечения онихомикозов, который подходил бы всем без исключения пациентам, не давал бы побочных эффектов, был краткосрочен и обеспечивал полное клинико-этиологическое излечение. Это вынуждает исследователей совершенствовать существующие и создавать новые эффективные антимикотики с учетом новых возбудителей. Это особенно важно при лечении микотической инфекции у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями и сниженной естественной резистентностью организма.

Full Text

Грибковые заболевания были известны человечеству уже во времена глубокой древности, начало их изучения медиками относят к античной эпохе. Так, уже Гиппократу была известна молочница, Цельс описал инфильтративно-нагноительную трихофитию, к середине XIX века были описаны возбудители дерматомикозов, кандидоза, а к началу ХХ столетия - многих висцеральных и системных микозов. Шенлейн, Груби, Сабуро, Кастеллани заложили основы медицинской микологии как важной отрасли дерматологии и общей патологии. Грибковые инфекции не щадят ни младенцев, ни лиц пожилого возраста. По данным ВОЗ, каждый 5-й житель нашей планеты страдает каким-либо грибковым заболеванием, однако чаще всего - это микозы стоп и кистей с поражением ногтевых пластинок. Число таких больных, невзирая на очевидные успехи и достижения медицины, увеличивается. Стали чаще регистрироваться глубокие, висцеральные микозы, порою ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, онкогематологической патологией, пересадкой органов, выхаживанием новорожденных, при этом возрастает роль грибов, считавшихся ранее апатогенными. В настоящее время в список потенциальных возбудителей микозов включено около 400 видов грибов. Заболеванию микозами наиболее подвержены лица, лишенные иммунной защиты. В литературе приводятся многочисленные данные о сравнительной эффективности различных методов терапии микозов (в частности, наиболее резистентного к ним дерматомикоза - онихомикоза), локального применения антимикотиков в виде мазей, пластырей, лаков, хирургического удаления ногтевых пластинок с последующим лечением ногтевого ложа местными и системными антимикотиками. Анализ этих материалов свидетельствует о том, что в мировой медицинской практике еще нет идеального метода лечения онихомикозов, который подходил бы всем без исключения пациентам, не давал бы побочных эффектов, был краткосрочен и обеспечивал полное клинико-этиологическое излечение. Это вынуждает исследователей совершенствовать существующие и создавать новые эффективные антимикотики с учетом новых возбудителей. Это особенно важно при лечении микотической инфекции у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями и сниженной естественной резистентностью организма. Надо отметить, что в начале ХХ века для лечения микозов дерматологи располагали лишь йодидом калия и антисептиками. Поэтому внедрение Густавом Рилем в 1958 г. в медицинскую практику гризеофульвина было большим событием в медицинской микологии. Это был первый этиотропный специфический системный антимикотик для лечения больных дерматомикозами. Затем были созданы амфотерицин В - системный антимикотик для лечения глубоких (висцеральных) микозов и другие полиеновые антибиотики (нистатин, леворин). Открытие и внедрение производных имидазола - нового класса системных местных антимикотиков II поколения (миконазол, кетоконазол) - явилось существенным достижением в терапии больных микозами. Создание очень эффективных антимикотиков III поколения - триазолов (итраконазол, флуконазол) и аллиламинов (нафтифин, тербинафин) - стало настоящей революцией в лечении грибковых заболеваний. В настоящее время в стадии внедрения, клинической апробации или завершения испытаний находятся антимикотики IV поколения - липосомальные формы полиеновых антибиотиков, производные триазолов (вориконазол, позаконазол, равуконазол) и эхинокандинов (каспофунгин). Всего в арсенале противогрибковых средств числится свыше 100 наименований и более 20 лекарственных форм препаратов. В рамках одной статьи невозможно дать даже краткое их описание. Классификация антимикотиков обычно производится по химической структуре и механизму действия на клетку гриба, учитываются и другие показатели (токсичность, переносимость, совместимость с другими принимаемыми больным препаратами). По химической структуре обычно выделяют 5 групп соединений: 1. Антибиотики: а) гризаны (гризеофульвин); б) полиены (амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин). 2. Азолы: а) имидазолы (миконазол, кетоконазол, бифоназол, клотримазол, изоконазол, оксиконазол, эконазол и др.); б) триазолы (итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол). 3. Аллиламины (тербинафин, нафтифин). 4. Морфолины (аморолфин). 5. Химические соединения других групп: а) пиримидины (флуцитозин, циклопироксаломин); б) тиокарбаматы (толнафтат, толциклат); в) прочие препараты (декамин, нитрофунгин, ундециленаты, калия йодид и др.). Здесь приведены наименования оригинальных соединений, обладающих противогрибковой активностью. Известно много выпускаемых в различных лекарственных формах препаратов (таблетки, крем, раствор, гель, спрей) для системной, местной и комбинированной терапии микозов. Классификация антимикотиков по механизму их действия основана на том, что точкой приложения большинства из них является клеточная мембрана гриба, а в ней - основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза стеринов. В отличие от других эукариотических клеток мембрана грибов содержит значительное количество фосфолипида эргостерина, регулирующего ее текучесть, структурную целостность, проницаемость клеточной мембраны, а также функции мембраносвязанных ферментов. Нарушение биосинтеза эргостерина приводит к замедлению роста грибковой клетки вплоть до ее гибели. Для аллиламинов (тербинафин) характерно подавляющее действие на фермент скаленэпоксидазу, катализирующую один из ранних этапов синтеза эргостерола клетками гриба. Действие препаратов этой группы на грибную клетку двоякое - фунгистатическое, что связано с возникающим дефицитом эргостерола, который ведет к блокаде роста и развития грибковой клетки, и фунгицидное, обусловленное накоплением ней скваленов, приводящим к увеличению объема клетки гриба за счет увеличения липидных гранул и разрыву цитоплазматической мембраны и гибели гриба. Незначительное (в 10 000 раз меньшее, чем в отношении грибной клетки) воздействие аллиламинов на скваленэпоксидазу клетки млекопитающих гарантирует безопасность применения их при лечении больных микозами. Минимальная ингибирующая концентрация, например, тербинафина для Тrichophyton rubrum - основного возбудителя дерматомикозов - составляет 0,0001-0,0005 мкг/мл. Элиминация до 80% препарата происходит с мочой, остальной части - с испражнениями. Азольные производные действуют на ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и 14-альфа-диметилазу, что ведет к избирательному торможению биосинтеза эргостерола и жирных кислот - составных компонентов стенки гриба, нарушению ее проницаемости, накоплению азолов в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в конечном счете прекращению ее роста. Морфолины ингибируют 2 фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке - дельта-14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу. Они избирательно влияют только на ферменты возбудителя, что сводит к минимуму опасность их токсического действия для человека. Иной механизм фунгистатического действия у противогрибковых антибиотиков. Так, гризеофульвин, связываясь с микротрубочками веретена деления грибковой клетки, останавливает митоз, т.е. прекращает сам процесс размножения. Для полиенов характерен фунгицидный эффект, связанный с нарушением мембраны за счет связи непосредственно с эргостерином. Обширная литература о механизмах действия системных и местных антимикотиков свидетельствует о том, что многие вопросы этой проблемы еще далеки от полного разрешения. Мы привели лишь основные сведения, которые должен учитывать дерматолог, назначая лечение больным микозами. Прежде чем назначить тот или иной антимикотик системного действия, необходимо знать не только его химическую структуру, механизм действия, возможные побочные эффекты, но и видовую чувствительность гриба к современным антимикотикам. Поэтому определение степени чувствительности выделенного вида гриба к избранному препарату повышает степень гарантии успеха этиотропной терапии микоза. Следует учитывать уровень растворимости в воде вводимых внутривенно или принимаемых внутрь системных антимикотиков, принимая во внимание, что только флуцитозин и флуконазол водорастворимы. При этом последний почти полностью выводится почками и при сниженной клубочковой фильтрации доза препарата должна быть уменьшена. Остальные препараты липофильные, в кишечнике не всасываются, а гризеофульвин, кетоконазол, итраконазол и тербинафин всасываются не полностью. Обычно их сочетают с приемом жирной пищи, а кетоконазол и итраконазол лучше всасываются в кислой среде. Липофильные препараты хорошо накапливаются в кожном слое и кератиносодержащих субстанциях, на чем основана их терапевтическая эффективность. Дерматомицеты чувствительны к гризеофульвину, кетоконазолу, флуконазолу, итраконазолу, тербинафину, тогда как грибы рода Саndida, плесневые и возбудители глубоких (висцеральных) микозов нечувствительны к гризеофульвину, в разной степени они чувствительны к остальным из приведенных системных антимикотиков. Поэтому учитывают нозологию и клиническую форму грибкового заболевания. Существует множество клинических классификаций грибковых заболеваний, однако большинство дерматологов и медицинских микологов пользуются МКБ-10 - "Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем" десятого пересмотра, принятой ВОЗ в 1992 г. В ней имеются коды диагнозов микозов, в которых обобщены дерматофитии (правильнее - "дерматомикозы", ибо грибы не растения, а самостоятельное "Царство живой природы", их возбудители - "дерматомицеты") - код В35, другие поверхностные микозы - В36, кандидоз - В37, кокцидиомикоз - В38, гистоплазмоз - В39, другие грибковые заболевания - В40-В49. Пользование этой классификацией микозов позволяет применять стандартные методы их этиологической диагностики и подходов к выбору этиотропных препаратов для местной, системной и комбинированной терапии больных с учетом сопутствующей патологии и особенностей патогенеза. Лечение больных поверхностными формами микоза проводится антимикотиками локального действия, которые должны удовлетворять следующим требованиям: накапливаться в тех слоях кожи, где происходит развитие грибов - дерматомицетов, дрожжеподобных организмов, плесеней - источника микотической инфекции. оставаться в очагах микоза, не диффундировать за их пределы, так как несоблюдение этого условия может стать причиной токсического действия препарата. Местная терапия позволяет применить высокие концентрации антимикотика, на 3-4 порядка превышающие таковую для системных препаратов. Показанием к применению системных препаратов являются глубокие (висцеральные) микозы (кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, хромомикоз, аспергиллез), генерализованные формы руброфитии, кандидоза, онихомикозы. Комбинированная терапия позволяет сочетать местное лечение с системным, снизить дозу и сократить сроки назначения системного препарата. Здесь важно оценить особенности патогенеза той или иной формы грибковой инфекции. Так, к примеру, А.Ю.Сергеевым обоснована оригинальная биофизическая концепция патогенеза онихомикоза как баланса двух векторов скоростей: инвазии грибковой инфекции в ногте и роста ногтевой пластинки. Чем скорость роста ногтя выше, тем меньше риск развития тяжелой дистрофии ногтевой пластинки. Это легло в основу разработки автором Индекса КИОТОС - клинического индекса оценки тяжести онихомикоза Сергеева, и соответствующих устройств: расчетных формул, калькулятора для персональных компьютеров и электронной версии в Интернете, которые широко используются в нашей стране, переведены на несколько иностранных языков и используются дерматологами разных стран. Они способствуют объективной оценке эффективности новых антимикотиков и внедрению в медицинскую практику наиболее перспективных из них. В настоящее время широкую известность приобрели антимикотики тербинафин из класса аллиламинов и итраконазол - синтетическое производное диоксана. Тербинафин применяется как для системного, так и местного лечения. Является очень эффективным препаратом для лечения больных микозами, вызванными дерматомицетами (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum, T. tosurans, Microsporumcanis, Epidermophyton floccosum), плесневыми (Aspergillus spp.) и дрожжевыми (Candida albicans, Malassezia furfur) грибами. Выпускается в виде таблеток для приема внутрь, а также 1% крема, спрея и геля для наружнего лечения. Механизм фунгистатического и фунгицидного эффектов тербинафина заключается в ингибиции фермента сквален-эпоксидазы, в результате чего тормозится синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной мембраны, и одновременно увеличивается избыток сквалена. Тербинафин характеризуется высокой липофильностью и накапливается в роговом слое эпидермиса, волосяных фолликулах и ногтевых пластинках. Особенно важно, что активность тербинафина в отношении сквален-эпоксидазы мембраны клетки гриба сугубо избирательная и не направлена против клеток млекопитающих. Тербинафин также не ингибирует цитохром Р-450. Все это обеспечивает хорошую переносимость препарата больными при одновременно высокой его эффективности. Препарат назначают внутрь в виде таблеток по 125 мг 2 раза или 250 мг 1 раз в сутки при дерматомикозах стоп в течение 2-6 нед, дерматомикозах туловища, голеней, кандидоза кожи 2-4 нед, микозе волосистой части головы 4 нед, онихомикоза кистей 6, стоп 12 нед. Пациентам с почечной и печеночной недостаточностью тербинафин назначают из расчета 125 мг в сутки. Следует соблюдать осторожность и при назначении препарата больным с заболеваниями крови, сосудистой системы и онкологической патологией. Детям тербинафин дают с учетом массы тела: до 20 кг - 62,5 мг, 20-40 кг - 125 мг, 41 кг и более - 250 мг 1 раз в сутки. Наружно тербинафин наносят на очаги поражения 1-2 раза в сутки в течение 1-4 нед в зависимости от клинического и микробиологического эффекта. Клиническая эффективность тербинафина при системной терапии онихомикозов стоп достаточно высокая и, по данным различных авторов, достигает 80-85%, онихомикозов кистей -90% Побочные эффекты тербинафина при приеме внутрь в целом не превышают 10%: тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в эпигастрии, обратимая потеря вкуса (1:1000), иногда возникает гиперчувствительность. Крайне редко могут развиться гепатит, нейтропения, полицитопения. Клинический опыт лечения беременных и кормящих женщин ограничен. Итраконазол применяется для системного лечения больных микозами гладкой кожи, волосистой части головы, полости рта, глубокими (висцеральными) микозами, онихомикозами различной этиологии. Механизм его действия, как и у других азолов, основан на угнетении синтеза эргостерола в результате воздействия на зависимый от цитохрома Р-450 фермент 14-альфа-диметилазу. Фунгицидный и фунгистатический эффекты непосредственно зависят от концентрации препарата. Итраконазол активен в отношении дерматомицетов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных организмов (Candida spp.), плесеней (Aspergillus spp.), и возбудителей глубоких микозов (Histoplasma spp., Coccidioides spp. и др.), т.е. имеет широкий спектр действия в отношении возбудителей микозов. При микозах гладкой кожи, волосистой части головы, полости рта, глаз назначают 100 мг 1 раз в сутки сразу после приема пищи в течение 15 дней, при поражении кожи ладоней и стоп - в течение 4 нед (иногда дополнительно еще 2 нед). При кандидозном вульвовагините итраконазол назначают по 200 мг/сут 1-2 дня или по 100 мг/сут в течение 3 дней, дерматомицетном или кандидозном онихомикозе кистей - по 200 мг/сут в течение 1,5 мес, а стоп - в течение 3 мес. Значительное распространение получила так называемая пульс-терапия, при которой итраконазол назначают по 200 мг в сутки в течение недели с последующим 3-недельным перерывом. В дальнейшем курсы повторяют в зависимости от клинико-микробиологического статуса пациента. Преимущества пульс-терапии заключаются в том, что терапевтический эффект достигается одновременно с уменьшением дозы препарата. Кстати, при лечении онихомикозов стоп итраконазолом удается достичь излечения в 80-85% случаев, а при лечении онихомикозов кистей терапевтический эффект и того выше - до 90%. При системном аспергиллезе итраконазол назначают по 200 мг/сут в течение 2-5 мес, системном кандидозе - 100-200 мг/сут от 3 нед до 6 мес. Имеются сообщения о лечении итраконазолом системного криптококкоза (в том числе и у больных СПИДом), гистоплазмоза, разноцветного лишая. Побочные явления могут проявиться в виде головокружений, головных болей, тошноты, рвоты, запоров, диареи, болей в области эпигастрия. Противопоказаниями для назначения итраконазола являются гиперчувствительность к нему, беременность, кормление грудью, хронические заболевания печени и почек. Перед назначением итраконазола рекомендуют провести исследование сывороточных трансаминаз. Флуконазол - синтетическое производное бис-триазола, применяется с конца 80-х годов как эффективное средство лечения кандидоза, а также криптококкоза и некоторых других глубоких микозов, вызываемых диморфными грибами. Угнетает синтез эргостерола мембраны гриба, действуя на фермент 14-альфа-деметилазу системы цитохрома Р-450, обусловливая выский специфический фунгистатический и фунгицидный эффект. Так как он наиболее широко используется в лечении кандидоза, следует учитывать различную видовую резистентность возбудителя, например, к препарату наиболее устойчивы С. кrusei и C. glabrаta. Выпускается препарат в капсулах, содержащих 50, 100 и 200 мг флуконазола. Весьма эффективным антимикотиком является циклопирокс - препарат из класса пиридонов. Циклопирокс обладает фунгистатическим и фунгицидным действиями за счет нарушения транспорта компонентов, необходимых для синтеза клеточной стенки гриба. Действует на дерматофиты, грибы родов Candida, Malassezia и плесени. Обладает выраженным противовоспалительным действием. Применяется локально при лечении дерматомикозов, кандидоза кожи, а также онихомикозов различной этиологии. Циклопирокс выпускается в виде 0,2-1% растворов, 1% крема, 8% лака для ногтей, 1% вагинального крема (в наборе с аппликатором), вагинальных свечей, содержащих 100 мг циклопирокса. Крем и 1% раствор наносят на очаги микоза на коже 2 раза в сутки в течение 2-4 нед до клинико-этиологического излечения, вагинальный крем с помощью аппликатора вводят по 5 г на ночь в течение 14 дней, а свечи применяют в течение 3-6 дней. При вагинитах назначаются спринцевания 0,2% раствором 1 раз в сутки в течение 5-6 дней. Перед нанесением лака удаляют пораженную часть ногтя, обработав его пилочкой. В течение первого месяца лак наносят 1 раз в неделю. Предварительно с помощью растворителя удаляют остатки лака, нанесенного в прошлый раз, оставляя нетронутой отросшую часть. Второй месяц лак наносят 2 раза в неделю, третий и последующие месяцы - 1 раз в неделю до клинико-этиологического излечения, обычно в течение 6-7 мес. Циклопирокс применяют как в виде моно-, так и в комбинированной терапии. Циклопирокс не назначают беременным и кормящим женщинам и маленьким детям. Единственным антимикотиком, который предназначен только для наружного применения, является бифоназол, препарат из группы азолов, производное имидазола. Активен в отношении дерматомицетов, дрожжевых и плесневых грибов, обладает фунгистатическим и фунгицидным (в концентрации более 20 мг/л) действием. Бифоназол нарушает синтез эргостерола в мембране клетки гриба, препятствуя его образованию путем подавления 14-альфа-деметилазы и гидроксилметилглутарил-КоА-редуктазы на стадии образования мевалоната - раннего предшественника эргостерола. В России зарегистрированы 1% раствор во флаконах, 1% крем, набор для ногтей, включающий 1% мазь в тубе по 10 г с дозатором, водостойкие пластыри и скребок. Препарат обладает кератолитическим действием, так как в 1 г мази содержится 10 мг бифоназола и 400 мг мочевины. Широкий спектр действия позволяет использовать бифоназол при лечении микроспории, трихофитии гладкой кожи, волосистой части головы, микозах стоп, кистей, паховой эпидермофитии, поверхностном кандидозе, разноцветном лишае, онихомикозах. При поражениях гладкой кожи используют крем бифоназола, который втирается в очаги ежедневно перед сном в течение 3-4 нед. Для лечения микроспории волосистой части головы на предварительно выбритый очаг наносят раствор или крем ежедневно в течение 4 нед. Перед применением набора для ногтей руки или ноги предварительно моют в теплой воде и насухо вытирают. Затем на всю поверхность ногтя наносят толстым слоем полоску мази и закрывают на 24 ч пластырем. После удаления пластыря пальцы в течение 10 мин держат в теплой воде, затем шабером (скребком) удаляют размягченные инфицированные грибом части ногтя, просушивают и вновь накладывают мазь под пластырь. Процедуры продолжают 10-15 дней до обнажения ногтевого ложа. В последующем наносят крем бифоназола в течение 4-6 нед под клинико-лабораторным контролем. Эффективность и продолжительность лечения онихомикозов бифоназолом зависит от тщательности удаления пораженной части ногтя и последующего лечения. Удивительное “долголетие” демонстрирует имидазольный антимикотик клотримазол. Впервые появившись в 1969 г., клотримазол до сих пор пользуется популярностью среди дерматологов и их пациентов при лечении поверхностных форм дерматомикозов. Этому способствуют не только высокая клиническая эффективность препарата, разнообразие выпускаемых лекарственных форм, но и доступная цена. Хотелось бы обратить внимание специалистов на оригинальную форму - порошок клотримазола. Применение клотримазола в порошке имеет свои специфические показания - лечение грибковых поражений крупных складок кожи, дисгидротические эрозивные формы микозов стоп, микозы гладкой кожи. Клотримазол 1% порошок с успехом применяется для профилактики микозов стоп при посещении бассейнов и саун, а также пеленочных и памперсных дерматитов. Чуть подробнее хотелось бы остановиться на грибковых поражениях крупных складок. К сожалению, эта клиническая форма микоза в последнее время стала встречаться значительно чаще. Причины - рост числа лиц, страдающих ожирением, больных диабетом и другими эндокринопатиями, бессистемное употребление антибиотиков (особенно среди детей) и другой супрессивной терапии. Гриб, который в этих условиях непосредственно поражает кожу, относится к условно-патогенным грибам рода Сandida, постоянно присутствующим на коже и слизистых оболочках. Очаги поражения обычно расположены в пахово-бедренных, межъягодичных и подмышечных складках, под молочными железами и складках на животе. Клинически они выглядят в виде крупных эрозий с мокнущей поверхностью на фоне ярко гиперемированной и отечной кожи. По краям очагов располагаются обрывки мацерированного белесоватого цвета эпидермиса. Заболевание сопровождается болезненными ощущениями, усиливающимися при движении. Со временем появляется неприятный запах. В этих условиях использование лекарственных форм на жировой основе - кремов и мазей малоэффективно и нежелательно. Применение порошка клотримазола 2 раза в день оказывает выраженное противовоспалительное, подсушивающее действие уже через 2-3 дня. Проходят отек, гиперемия, резко уменьшается болезненность. Полное разрешение процесса наступает через 8-10 дней. Клотримазол 1% порошок весьма эффективен и при лечении опрелостей в области паховых, межъягодичных и подмышечных складок у новорожденных. Таким образом, на аптечных прилавках дерматолог может увидеть множество современных антимикотиков в различных лекарственных формах для системного, локального, комбинированного лечения больных поверхностными и глубокими микозами. Все современные антимикотики, безусловно, весьма эффективны. Их рациональное использование заключается в строгом применении каждого препарата в соответствии с теми показаниями, которым они соответствуют.