Gipolipidemicheskaya terapiya metabolicheskogo sindroma

Full Text

Дислипидемия (ДЛП) является одним из основных признаков метаболического синдрома (МС) и факторов риска раннего развития атеросклероза (M.Goldschmidt и соавт., 1994). Она может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности (ИР) из-за снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы (M.Рurnell и соавт., 1997). В работе E.Widen выявлена прямая корреляция между уровнями глюкозы и триглицеридов (ТГ). По нашим данным, уровни общего холестерина (ХС) и ТГ прямо коррелировали с уровнем глюкозы в плазме крови натощак, а концентрации ТГ и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) также достоверно коррелировали с определяемым натощак и постпрандиальным уровнем инсулина. К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ишемической болезни сердца (ИБС) или основных ее факторов риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться большого успеха в увеличении выживаемости таких больных (S.Appel и соавт., 1995; J.Best и соавт., 1996). Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP, 2001) больным МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС (C.Rackley и соавт., 1996). Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л (C.Gardner и соавт., 1996). Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) выше 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию у больных МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л, а у лиц с наличием подтвержденного атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л (M.Austin и соавт., 1998; A.Fontbonne и соавт., 1989). Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Study (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики у пациентов с дислипидемией (R.Collins, S.Yusuf, 2001). Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР (H.Bucher и соавт., 1999). Существует 5 основных групп гиполипидемических препаратов: статины - ингибиторы гидроксиметил-глютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы, фибраты - производные фиброевой кислоты, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота и ее производные. Результаты исследований SENDCAP (R.Elkeles и соавт., 1998) и VA-HIT (B.Howard, 1997) показали, что применение фибратов привело к значительному снижению риска инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС. Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП, активность липопротеидлипазы и усиливать действие гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении дислипидемии при МС. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень ХС ЛПНП. Подобное влияние фибратов на липиды обнаруживается не только у больных с нормальной толерантностью к глюкозе, но и у больных с ИР (H.Rubin и соавт., 1999). Имеются данные о различном влиянии фибратов на показатели липидного спектра у больных с ИР и изолированной гиперхолестеринемией в сравнении с пациентами, имеющими смешанную гиперлипопротеидемию. По мнению М.Tikkanen (1998 г.), фибраты снижают уровень ТГ и повышают содержание ХС ЛПВП при обеих формах гиперлипопротеидемии, однако вызывают умеренное снижение уровня ХС ЛПНП при изолированной гиперхолестеринемии и не оказывают влияния при смешанной ДЛП. Эти результаты дают основание рекомендовать фибраты больным ИР с наличием гипертриглицеридемии и нормальным содержанием ХС ЛПНП, а при смешанной и изолированной гиперхолестеринемии - статины. Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с возможностью этого препарата снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г в сутки при частом контроле уровня глюкозы в крови. Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении ДЛП у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение ТГ у таких пациентов Пробукол хотя и обладает выраженным антиоксидантным действием, не может быть рекомендован к употреблению для данной категории больных, так как снижает уровень ХС ЛПВП. В настоящее время гиполипидемическими препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных МС являются статины. Их широкое применение при лечении ДЛП у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ИБС, и общую смертность, как продемонстрировано результатами крупного многоцентрового исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Stady, 1997). Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы (E.Stein и соавт., 1998). Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного ХС. Подавление синтеза ХС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы способствует снижению количества внутриклеточного ХС. Это приводит к повышению количества высокоспецифических рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют захват ЛПНП из крови. Снижение уровня ХС может быть обусловлено также свойством ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять синтез в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся предшественниками ЛПНП, что приводит к снижению образования последних. К сожалению, по данным ряда исследований, например Lipid Treatment Assessment Project (T.Pearson и соавт., 2000), лишь небольшая часть пациентов, получающая липидснижающую терапию, достигает целевых уровней ХС ЛПНП. Поэтому до сих пор актуальными остаются поиск и создание новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения нарушений липидного обмена. В связи с этим несомненный интерес вызывает новый препарат из класса ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы - розувастатин. В экспериментальных работах было показано, что розувастатин более активно ингибирует ГМК-КоА-редуктазу и синтез ХС, чем другие статины (L.Buckett и соавт., 2000). Фармакокинетический профиль розувастатина не меняется в зависимости от времени приема пищи, а также от назначения в утреннее, дневное или вечернее время. Препарат обладает длинным периодом полужизни - около 20 ч. Проводившиеся исследования показали отсутствие фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом (P.Martin и соавт., 2001). В настоящее время закончен ряд клинических работ, в которых оценивали эффективность розувастатина в сравнении с другими статинами у пациентов с гиперхолестеринемией. В трех исследованиях розувастатин сравнивался с аторвастатином. В общей сложности были пролечены 1182 пациента, которые получали либо розувастатин в дозе 5 мг (394 больных) и 10 мг (392 больных), либо аторвастатин в дозе 10 мг (396 больных) в сутки. Терапия продолжалась в течение 12 нед. Исходно пациенты не различались по демографическим показателям и степени нарушения липидного обмена. Треть пациентов были старше 65 лет, четверть имели ожирение. Назначение розувастатина в дозах 5 и 10 мг приводила к более заметному снижению ХС ЛПНП, чем применение аторвастатина в дозе 10 мг в сутки (41,9 и 46,7% к 36,4%; p<0,001). Розувастатин снижал уровень ХС ЛПНП наиболее активно в первые 2 нед от начала его назначения, в последующем уровень этого показателя оставался практически неизменным. Статистически достоверная разница между розувастатином и аторвастатином в пользу первого была обнаружена в плане влияния и на другие показатели липид-транспортной системы, за исключением ТГ, по влиянию на уровень которых розувастатин практически не отличался от аторвастатина (J.Blasetto и соавт., 2003). В двух других исследованиях, сравнивающих эффективность розувастатина с симвастатином и правастатином, 979 пациентов рандомизированы двойным слепым методом на принимающих розувастатин в дозе 5 и 10 мг в сутки, симвастатин 20 мг в сутки или правастатин 20 мг в сутки. Больные в сравниваемых группах практически не различались по основным демографическим показателям, уровни липидов у них до начала терапии также были сходными. После 12 нед лечения было определено, что розувастатин в дозах 5 и 10 мг в сутки снижал уровень ХС ЛПНП достоверно больше, чем симвастатин и правастатин (40,6 и 48,1% к 27,1 и 35,7% соответственно, p<0,001), кроме того, процент снижения уровня ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП был достоверно больше при применении розувастатина в дозе 10 мг, чем при назначении симвастатина 20 мг и правастатина 20 мг; p<0,05 (J.Blasetto и соавт., 2003). На основании результатов 5 вышеназванных исследований был проведен анализ эффективности розувастатина в различных подгруппах лечившихся пациентов. Установлено, что розувастатин в дозе 10 мг снижал у пациентов с ожирением уровень ХС ЛПНП на 45,9%, ТГ - на 20,9%, на 9,4% повышал уровень ХС ЛПВП; у лиц с сахарным диабетом типа 2 - снижал ХС ЛПНП и ТГ на 47,6 и 16,9% соответственно и повышал ХС ЛПВП на 6,5%. С данными приведенного исследования согласуются результаты проекта STELLAR - Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses of Rosuvastatin (P.Jones и соавт., 2003). Основной целью этого открытого, выполненного на параллельных группах многоцентрового исследования, длившегося 6 нед, было сравнение эффективности розувастатина с аторвастатином, правастатином и симвастатином при назначении в различных дозах в плане влияния на уровень ХС ЛПНП. Вторичными целями было сравнение влияния различных дозировок вышеприведенных препаратов на другие показатели липидного обмена. В исследовании участвовал 2431 пациент с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП>160 и <250 мг/дл, ТГ<400 мг/дл). Все участники исследования рандомизированы на принимающих розувастатин в дозе 10, 20, 40 или 80 мг, аторвастатин - 10, 20, 40 или 80 мг, симвастатин - 10, 20, 40 или 80 мг и правастатин - 10, 20 или 40 мг. В результате выполнения данного исследования было определено, что розувастатин в дозе от 10 до 80 мг снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатин в дозе от 10 до 80 мг, на 26% больше, чем правастатин в дозе от 10 до 40 мг и на 12-18% больше, чем симвастатин в дозе от 10 до 80 мг (p<0,001). Средний процент изменения ХС ЛПВП в группе розувастатина составил от +7,7% до +9,6% в сравнении с +2,1% - +6,8% в других группах. Кроме того, розувастатин снижал уровень ХС достоверно больше, чем другие препараты (p< 0,001), а ТГ - достоверно больше, чем симвастатин и правастатин (p<0,001). Целевых уровней ХС ЛПНП достигли от 82 до 89% пациентов, лечившихся розувастатином в дозе от 10 до 40 мг, и от 69 до 85% пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 10-80 мг. Переносимость проводимой терапии была сходной во всех группах. На основании результатов клинических исследований были предложены следующие схемы назначения розувастатина. Рекомендуемая начальная доза 5-10 мг розувастатина 1 раз в сутки. У большинства пациентов терапевтический эффект достигается при приеме 10 мг розувастатина. Увеличение дозы до 40 мг может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением врача. Дозу препарата можно увеличить до 40 мг в сутки. После начала лечения розувастатином или после увеличения его дозы контроль уровня липидов рекомендуется повторить через 2-4 нед. Информация о побочных эффектах при назначении розувастатина основывается на анализе историй болезни 10 275 пролеченных этим препаратом пациентов. В общем розувастатин переносился хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами при его применении были миалгия (3,3%), запоры (1,4%), астения (1,3%), боли в животе (1,3%), тошнота (1,3%). Розувастатин, как и все представители класса статинов, противопоказан больным с заболеваниями печени в активной фазе, а также лицам с персистирующим повышением трансаминаз неизвестной этиологии, при беременности и в период лактации. Как и при назначении других статинов, на фоне применения розувастатина были зарегистрированы единичные случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии. Поэтому препараты данного класса, и розувастатин в том числе, должны назначаться с осторожностью лицам, предрасположенным к миопатии: при почечной недостаточности, гипотиреозе, в старческом возрасте. Таким образом, гиполипидемическая терапия показана большинству пациентов с МС, так как нарушения липидного обмена являются одной из основных составных частей данного симптомокомплекса. Предпочтение следует отдавать статинам, в первую очередь тем представителям этого класса, которые в большей степени влияют на уровень ХС ЛПВП и ТГ.

About the authors

I. E Chazova

V. B Mychka

References

Supplementary files