Statiny pri lechenii sakharnogo diabeta tipa 2

Abstract

Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИНСД) является серьезной медицинской и социальной проблемой XX века. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ИНСД встречаются не менее чем в 70% случаев В литературном обзоре, опубликованном несколько ранее [27], автор уже обсуждал особенности лечения больных ИНСД различными гиполипидемическими препаратами, в этой статье будут разобраны вопросы применения статинов у больных ИНСД.

Full Text

Введение Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИНСД) является серьезной медицинской и социальной проблемой XX века. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ИНСД встречаются не менее чем в 70% случаев [1-3]. Встречаемость ИНСД в мире составляет 4%, в Европе - от 3 до 10%, нарушение толерантности к углеводам может быть диагностировано у 14% взрослого населения земного шара. Риск коронарной болезни сердца при постановке диагноза ИНСД возрастает в 2-4 раза [3, 4]. Возрастанию риска при ИНСД способствуют такие факторы, как повышение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), плохой контроль углеводного обмена, артериальная гипертония, ретинопатия, курение и альбуминурия [1-3]. Возрастание сердечно-сосудистого риска у женщин с диабетом выше, чем у мужчин; кардиопротективное действие эстрогенов у женщин с диагнозом ИНСД нивелируется [3]. Шансы умереть от первого инфаркта миокарда у больных ИНСД гораздо выше, чем у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) без диабета. В одном из клинических исследований, посвященных тромболитической терапии, сравнительный риск смертности у больных ИНСД был в 2 раза выше, чем у с других больных [5]. Данные литературы также свидетельствуют о более плохом прогнозе для больных ИНСД, перенесших транслюминальную ангиопластику (ТЛАП), операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ). Сахарный диабет является независимым фактором риска у больных с сердечной недостаточностью и бессимптомной дисфункцией левого желудочка [6, 7]. Раннее назначение инсулина (на период по крайней мере 3 мес) больным ИНСД после острого инфаркта миокарда ассоциировано с увеличением продолжительности жизни до 5 лет по сравнению со стандартной медикаментозной терапией [8]. С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, при ИНСД оправдано применение ингибиторов АПФ, ацетилсалициловой кислоты, b-блокаторов, и липидснижающей терапии [9-15]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) изначально были созданы как препараты для снижения ХС ЛПНП, и их клиническое применение долгие годы было локализовано в специализированных липидных клиниках для лечения больных с наследственной гиперхолестеринемией 2а-типа [16]. В середине 80-х годов благодаря серии клинических исследований с использованием количественной ангиографии (регрессионные исследования) было показано, что снижение уровня ХС статинами и другими гиполипидемическими препаратами при незначительном анатомическом выигрыше в коронарном русле (уменьшение % диаметра стеноза) снижает риск сердечно-сосудистых осложнений до 30% [17]. Ретроспективный анализ этих работ позволил существенно расширить показания для гиполипидемических препаратов всех классов (для статинов, в частности). Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы стали активно назначать для вторичной профилактики атеросклероза безотносительно уровня ХС, особенно после опубликования результатов Исследования защиты сердца (Heart Protection Study, HPS). К середине 90-х годов результаты рандомизированных клинических исследований со статинами позволили получить серьезные доказательства того, что эти препараты достоверно снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность. Следует оговориться, что эти выводы были сделаны на основе клинических исследований так называемых природных или естественных статинов, полученных путем ферментации грибковых производных - ловастатина, правастатина и симвастатина (исследования AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, 4S, HPS) [18-26]. Для синтетических статинов (аторвастатин, флувастатин и розувастатин) доказательная клиническая база по так называемым твердым конечным точкам (сердечно-сосудистая и общая смертность) еще пока не вполне убедительна. В литературном обзоре, опубликованном несколько ранее [27], автор уже обсуждал особенности лечения больных ИНСД различными гиполипидемическими препаратами, в этой статье будут разобраны вопросы применения статинов у больных ИНСД. Особенности липидных нарушений при ИНСД ИНСД - наиболее частая причина вторичной гипертриглицеридемии, которая при неадекватном контроле липидных нарушений приводит к инсулинорезистентности, артериальной гипертонии и атеросклерозу. При ИНСД в плазме крови нередко определяется гипертриглицеридемия с дислипидемией IV или V фенотипов по классификации ВОЗ, хотя даже при некомпенсированном сахарном диабете бывает и фенотип 2a (изолированная гиперхолестеринемия). По данным отечественных авторов, при ИНСД нередко регистрируется гиперхолестеринемия 2а-типа - в 18% случаев, и изолированная гипертриглицеридемия - у 4,7% больных ИНСД [28]. В основе липидных нарушений при ИНСД следует повышенный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые в условиях сниженного уровня эндогенного инсулина и активности липопротеиновой липазы в меньшей степени подвергаются гидролизу - дальнейшему распаду до липопротеинов промежуточной и низкой плотности (ЛППП и ЛПНП) [2-4, 29]. Кроме того, при декомпенсированном сахарном диабете из периферических адипоцитов идет усиленный приток свободных жирных кислот, которые являются строительным материалов для ЛПОНП [4]. По данным, полученным в нашей лаборатории в 1996 г. [30], при скрининге ИНСД без гиполипидемической терапии (n=61) средний уровень общего ХС был 7,49 ммоль/л, ТГ - 3,0 ммоль/л, ХС ЛПНП - 5,03 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,10 ммоль/л (табл. 1) [30]. В среднем эти липидные показатели характерны для фенотипа 2б по классификации ВОЗ или так называемой комбинированной гиперлипидемии. Согласно нашим данным 1996 г. [30] большинство больных ИНСД были декомпенсированы по углеводному обмену (глюкоза натощак - 11,7 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина, HbA1c, (контроль сахарного диабета за последние 3 мес), - 9,52% при норме менее 6,5%. По другим неопубликованным данным (база данных лаборатории гемодиализа и плазмафереза РКНПК Минздрава РФ), у больных ИНСД (n=117) средний уровень общего ХС (все показатели - исходно, без гиполипидемической терапии) - 7,03 ммоль/л, ТГ - 2,77 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,13 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,49 ммоль/л, индекс атерогенности - 6,26, индекс массы тела - 31,6; креатинфосфокиназа (КФК) - 107,2 Е/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 18,3 Е/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 18,5 Е/л, глюкоза натощак - 11,32 ммоль/л, креатинин - 107 мкмоль/л. В Московском исследовании по статинам (Moscow Statin Survey, MСС), проводимом на базе лаборатории гемодиализа и плазмафереза РКНПК Минздрава РФ с мая 2003 г., анализируются особенности нарушений липидного обмена, факторы риска, назначаемость статинов и целевые уровни у больных ИБС и сопутствующей гиперхолестеринемией в Москве. К моменту написания этой статьи получены предварительные данные по 394 пациентам с документированой ИБС, прошедшим первый визит исследования. У 51 из 394 больных в исследовании МСС был диагностирован ИНСД. Средний возраст больных составил 60,3 года. Мужчин - 53%, женщин - 47%. При анализе липидов и некоторых параметров биохимии крови в подгруппе больных ИНСД без гиполипидемической терапии (n=39) средний уровень общего ХС составил 6,81 ммоль/л, ТГ - 2,77 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,44 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,28 ммоль/л, глюкоза натощак - 9,02 ммоль/л, АСТ - 19,8 ммоль/л, АЛТ - 25,1 ммоль/л, КФК - 81 Е/л. При анализе факторов риска ИБС у больных ИНСД и сопутствующей гиперлипидемией, проконсультированных в рамках исследования МСС, у 47% в анамнезе был инфаркт миокарда, у 96% - гипертоническая болезнь или артериальная гипертония, 25% больных имели в анамнезе перенесенные операции АКШ или ТЛАП. Избыточная масса тела с индексом массы тела (ИМТ) более 25, но менее 30 кг/м2 была у 71% больных, ожирение (ИМТ>30 кг/м2) - у 23% больных ИНСД. Интересно отметить, что при анализе трех независимых баз данных больных сахарным диабетом в нашей лаборатории средние уровни липидов и других биохимических показателей были сопоставимы - средний уровень общего ХС колеблется в диапазоне 6,80-7,49 ммоль/л, ТГ - 2,77-3,01 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,44-5,03 ммоль/л, ХС ЛПНП - 1,10-1,28 ммоль/л. Соответственно средние уровни ХС ЛПНП по этим базам данных - 4,7 ммоль/л, ТГ -2,85 ммоль/л. По нашим предварительным данным, исходные показатели липидов у больных ИНСД, которые наблюдались и наблюдаются в нашей лаборатории по поводу гиперлипидемии, имеют умеренную комбинированную дислипидемию типа 2б с нормальным уровнем ХС ЛПНП. Для коррекции атерогенной дислипидемии этого фенотипа вполне оправдано применение статина в средней дозе. С учетом средних значений липидов у больных с ИНСД (ХС ЛПНП - 4,7 ммоль/л, ТГ - 2,85 ммоль/л) для достижения целевых уровней (ХС ЛПНП<3,0 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л) потребуется снизить уровень ХС ЛПНП не менее чем на 36% и ТГ не менее чем на 40%. Это может быть достигнуто применением симвастатина 20-40 мг в сутки или других статинов в эквивалентных дозах. Наряду с гиполипидемической терапией обязательно надо стремиться компенсации ИНСД, что может дополнительно снизить уровень ТГ в плазме крови посредством снижения количества циркулирующих свободных жирных кислот. В противном случае снижения уровня ТГ на фоне применения статина может и не произойти, как было нами показано в исследовании с флувастатином в 1996 г. [30]. Статины при лечении ИНСД: ретроспективные данные Согласно данным международных исследований со статинами (табл. 2), уровень липидов в подгруппах больных сахарным диабетом, варьировал в диапазоне 3,59-4,86 ммоль/л. Справедливости ради надо отметить, что во многие исследования по критериям включения не включали больных сахарным диабетом и ТГ более 4,5 ммоль/л, что не позволило оценить эффект гиполипидемической терапии у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией. Кроме того, анализ результатов лечения в подгруппах больных с ИНСД во многих исследованиях (4S, CARE, LIPID, LIPS) был произведен ретроспективно, что существенно снижает научную ценность полученных результатов. К примеру, подгрупповой анализ исследования CARE продемонстрировал снижение относительного риска повторных коронарных событий у 586 (14,1%) больных ИНСД [13]. Еще более выраженное снижение риска у больных сахарным диабетом (-55%) было получено в подгрупповом анализе известного исследования 4S, где был использован симвастатин 20-40 мг в сутки в течение 5 лет у больных, перенесших инфаркт миокарда [14]. Больные, включенные в исследование 4S, имели тяжелый исходный статус (перенесенный инфаркт миокарда), соответственно, в подгруппе больных сахарным диабетом (+ еще один фактор риска ИБС) была получена максимальная польза от применения симвастатина (-55% снижение риска у больных ИНСД и -42% у всех больных в 4S). Что касается применения синтетических статинов (флувастатин и аторвастатин) у больных ИНСД, то в мировой литературе есть пока только данные по гиполипидемической эффективности и переносимости этих препаратов. В исследовании LIPS с флувастатином участвовали 1677 пациентов после успешной ангиопластики, которые были рандомизированы на прием флувастатина 80 мг (n=844) или плацебо (n=833) [31]. Исходный уровень общего ХС у этих больных был в диапазоне 3,5-7,0 ммоль/л, ТГ - не более 4,5 ммоль/л. Период терапии флувастатином 80 мг этих больных составил 3,9 лет. При подгрупповом анализе относительное снижение риска у больных ИНСД составило 47%, что превзошло основной результат LIPS (снижение относительного риска на 22%). Несмотря на эти результаты, согласно положениям доказательной медицины в настоящее время флувастатин, вероятно, не может быть рекомендован в первой линии монотерапии для больных коронарным атеросклерозом и ИНСД, поскольку для этого синтетического статина нет убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности. По сравнению с другими препаратами этот статин обладает слабой эффективностью в отношении снижения уровня ХС ЛПНП. Выгодные свойства флувастатина - альтернативный путь катаболизма через систему цитохромов P-450 2C9, этот статин может с успехом применяться в комбинированной терапии у лиц с высоким уровнем ТГ и у лиц с пересаженными органами. Аторвастатин, наоборот, обладает выраженным эффектом в снижении уровня ХС ЛПНП среди зарегистрированных статинов в РФ, однако и для этого статина на сегодня нет пока убедительной доказательной базы в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности у больных ИБС. В одних из первых публикаций по аторвастатину сообщалось о неплохой эффективности этого статина у больных сахарным диабетом. В частности, доктор Bakker-Arkema и соавт. в 1997 г. на IV Международном симпозиуме по факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний сообщала о снижении уровня ХС ЛПНП на 36% у 156 больных ИНСД и сопутсвующей гиперлипидемией. Исследованию гиполипидемической и клинической эффективности аторвастатина в первичной профилактике ИБС посвящено специальное большое исследование Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) [32]. Изначально это исследование было запланировано как исследование по вторичной профилактике, но ввиду достаточного количества данных о применении правастатина и симвастатина у больных ИНСД, часть исследования CARDS, касающаяся вторичной профилактики ИБС, была закрыта в декабре 1997 г. В это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование были включены 2838 мужчин и женщин с ИНСД (возраст 40-75 лет) из клиник Великобритании и Ирландии с уровнем ХС ЛПНП не более 4,14 ммоль/л и ТГ 6,78 ммоль/л. Исследование CARDS было прекращено 16 июля 2003 г. преждевременно. Результаты этого исследования будут доложены во второй половине 2004 г. на одном из международных симпозиумов. Следует учитывать, выводы исследования CARDS будут касаться первичной профилактики атеросклероза, что несколько снижает их ценность для Российской Федерации, где первичная профилактика атеросклероза практически не проводится. Таблица 1. Липиды и некоторые биохимические показатели у больных ИНСД (n=61) [30, адаптировано] Общий ЗС 7,49±0,93 ммоль/л ТГ 3,03±0,92 ммоль/л ХС ЛПНП 5,03±0,99 ммоль/л ХС ЛПВП 1,10±0,31 ммоль/л АСТ 15,3±7,0 ммоль/л АЛТ 18,9±9,3 ммоль/л Глюкоза натощак 11,7±5,0 ммоль/л Гликозилированный гемоглобин, HbA1c 9,52±1,7% Таблица 2. Контролируемые клинические исследования статинов в подгруппах больных с больных ИНСВ Исследование, препарат Исходный уровень ХС ЛПНП, ммоль/л Сердечно-сосудистые события (CCC), % Абсолютноеснижение риска, % плацебо препарат 4S, симвастатин 4,86 37,5 23,5 14,0 CARE, правастатин 3,59 20,4 17,7 2,7 LIPID, правастатин 3,88 22,8 19,2 3,6 Таблица 3. Эффект лечения симвастатином на большие коронарные события, инсульт или необходимость в операции реваскуляризации у больных ИНСД, по данным Исследования защиты сердца [33, в модификации] Коронарное событие Симвастатин (n=10 269) Плацебо (n=10 267) Относительный риск, % p абс. % абс. % Большие коронарные события 898 8,7 1212 11,8 -27% <0,0001 Инсульт 444 4,3 585 5,7 -25% <0,0001 Реваскуляризация 939 9,1 1205 11,7 -24% <0,0001 Любое большое сосудистое событие 2033 19,8 2585 25,2 -24% <0,0001 Результаты лечения больных в подгруппе ИНСД (по данным Исследования защиты сердца) Исследование защиты сердца (Heart Protection Study, HPS) - самое большое плацебо-контролируемое исследование по статинам из проводившихся в последнее время, в которое были включены 20 536 пациентов [25, 26]. Результаты HPS и их влияние на обычную клиническую практику неоднократно обсуждались автором в устных докладах и отечественной литературе. В HPS изучена клиническая эффективность ежедневного приема симвастатина 40 мг в сутки и "антиоксидантного " коктейля (витамин Е 600 мг, витамин С 250 мг, b-каротин 20 мг в сутки) по влиянию на общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов высокого риска осложнений атеросклероза. В этом исследовании участвовали больные 40-80 лет с высоким риском смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: перенесенного инфаркта миокарда, хронической ИБС, окклюзивных заболеваний экстракоронарных сосудов (сонных и периферических артерий), а также сахарного диабета и артериальной гипертензии. Среднее снижение уровня общего ХС в группе симвастатина в течение 5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных значений. По основным результатам HPS [26], прием симвастатина в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17% (p<0,0001), частоту любого большого сердечно-сосудистого осложнения на 24% (p<0,0001) и общую смертность на 13% (p=0,0003), при этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. В исследовании HPS участвовало много подгрупп пациентов с сахарным диабетом, атеросклерозом сонных и периферических артерий, артериальной гипертонией, разным исходным уровнем ХС и других липидов и т.д. Поскольку каждая из этих подгрупп представляла собой достаточное число человек (5-6 тыс.) и наблюдалась достаточное количество времени (более 5 лет), анализ результатов HPS по подгруппам представляет особый интерес для реальной клинической практики. Летом 2003 г. был опубликован анализ HPS у 5963 больных сахарным диабетом [33]. Средний возраст больных диабетом в исследовании HPS был 62,1 года, большинство из них были мужчины (70%). Исходные показатели липидов у этих больных были умеренно повышены: общий ХС не более 6 ммоль/л, ТГ не более 2,3 ммоль/л; уровень ХС ЛПВП был нормальным - 1,06 ммоль/л. У 19% пациентов с ИНСД в анамнезе отмечен инфаркт миокарда, среднее артериальное давление составило 148/82 мм рт. ст., ИМТ - 28,6 кг/м2. Лечение симвастатином 40 мг в сутки в течение 5 лет способствовало достоверному снижению больших коронарных событий (первого нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти) на 27% (табл. 3). На фоне этого лечения достоверно снизились сердечно-сосудистая смертность и риск нефатального инфаркта миокарда (на 20 и 37% соответственно). Аналогично, принадлежность к группе активной терапии симвастатином способствовала достоверному снижению первого нефатального или фатального инсульта на 25%, что было сопоставимо с основными результатами HPS (снижение риска инсульта независимо от этиологии на 25%). Снижение риска инсульта, особенно ишемической этиологии, особенно важно для больных ИНСД, поскольку повышенный уровень артериального давления - независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете per se. С учетом того, что средний уровень диастолического давления как в группе больных диабетом в Исследовании защиты сердца, так и у больных без ИНСД был нормальным, снижение риска инсульта в этом исследовании может быть отнесено не только за счет лечения симвастатином, но и за счет адекватного контроля артериального давления. Ближайший и отдаленный прогноз после операции АКШ у больных сахарным диабетом, как правило, хуже [1-2]. Поэтому для клинической практики представляются важными результаты исследования HPS в подгруппе больных сахарным диабетом по снижению необходимости в операциях реваскуляризации миокарда коронарных артерий. В основных результатах HPS указывалось на снижение необходимости таких вмешательств на 24%, среди больных ИНСД эта цифра была несколько меньше (-17%), однако это снижение было достоверным. На фоне лечения было отмечено уменьшения числа пациентов с необходимостью протезирования периферических артерий ног, ангиопластики периферических сосудов, ампутации нижних конечностей или образования диабетических язв на стопе. Как и в основном исследовании, в подгруппе больных ИНСД снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения симвастатином не зависело от возраста, пола, концентрации креатинина, ИМТ, степени контроля артериальной гипертонии. Польза от лечения симвастатином не зависела также от степени контроля сахарного диабета (уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c меньше или больше 7%), а также исходного уровня липидов (ХС ЛПНП менее или более 3 ммоль/л). Переносимость симвастатина, определяемая по активности АСТ, АЛТ и по уровню КФК, была хорошей. В частности, повышение активности АЛТ более 4 ВНП зафиксировано у 14 (0,47%) больных ИНСД на фоне лечения симвастатином и у 11 (0,37%) больных, получавших плацебо. Заключение Лечение больных ИНСД в обычной кардиологической практике - достаточно трудная и ответственная клиническая задача. Это связано с тяжелым характером заболевания (сосуществование нескольких факторов риска при ИНСД, одновременное применение препаратов разных классов). Кроме того, больные ИНСД в нашей стране традиционно наблюдаются у эндокринологов и недостаточно часто проводят коррекцию сердечно-сосудистой терапии. Больные ИНСД в ряду традиционных факторов риска (артериальная гипертония, ожирение), как правило, имеют выраженные нарушения липидного обмена. Наряду с повышенным уровнем ТГ и снижением ХС ЛПВП у больных сахарным диабетом нередко бывает комбинированная дислипидемия с повышением уровня ХС ЛПНП. Липидные нарушения при сахарном диабете, как правило, имеют вторичный характер ввиду плохого контроля углеводного обмена (высокий уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина HbA1c,). С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, ряд препаратов (ацетилсалициловая кислота, b-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины) может улучшить как качество жизни, так и прогноз сахарного диабета. Согласно рекомендациям Третьего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP ATP III [34]) ИНСД является эквивалентом ИБС и требует назначения статинов независимо от наличия или отсутствия ИБС. До Исследования защиты сердца эффективность и целесообразность применения статинов при диабете в основном оценивалась по ретроспективным данным контролируемых клинических исследований 4S, CARE, LIPID, LIPS и метаанализам этих исследований. В HPS впервые в проспективном дизайне исследования и при анализе результатов были получены убедительные данные по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных сахарным диабетом (n=5963) как при первичной, так и при вторичной профилактике атеросклероза на фоне лечения симвастатином 40 мг в сутки. В настоящее время есть убедительные научные доказательства и клинические данные, подтверждающие необходимость включения статинов (в первую очередь симвастатина) в обязательный список препаратов для активной первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных ИНСД.