Rol' miokardial'noy tsitoprotektsii v optimizatsii lecheniya ishemicheskoy bolezni serdtsa

Full Text

Безусловно, приоритетным направлением лечения ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение выживаемости больных за счет уменьшения числа новых случаев инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Это достигается назначением антитромбоцитарных средств (ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля) и статинов, а также b-адреноблокаторов (БАБ) больным, перенесшим инфаркт миокарда. Вместе с тем сохраняет актуальность собственно антиангинальная терапия: так, в исследовании TIBBS было показано, что у больных ИБС со 100% ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100% ликвидации эпизодов ишемии указанные осложнения встречались в 32,3% (p=0,008). Как известно, на сегодняшний день основу антиангинальной терапии составляют препараты с гемодинамическим механизмом действия - БАБ, антагонисты кальция (АК) и нитраты (НТ). В основе действия этих групп препаратов, при всем различии конкретных механизмов, лежит общее свойство - способность изменять параметры центральной гемодинамики (силу и частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток и др.) и таким образом уменьшать потребность миокарда в кислороде и/или улучшать перфузию миокарда. Известно однако, что монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. На практике широко применяются комбинации двух или трех антиангинальных препаратов. Например, в многоцентровом исследовании, проводившемся в США, в котором участвовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациентов, частота назначения комбинаций антиангинальных препаратов составила 65% [1]. По данным российской части многоцентрового исследования Angina Treatment Pattern (ATP), в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, набравших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигла 76% [2]. Естественно, назначая комбинацию препаратов, врачи ожидают существенного увеличения антиангинальной эффективности такой терапии. Однако данные ряда многоцентровых исследований свидетельствуют скорее об обратном. Так, в исследовании TIBET комбинированное лечение БАБ и АК не превосходило по эффективности монотерапию каждым из препаратов в отдельности [3]. В исследовании IMAGE был отмечен некоторый благоприятный эффект комбинированной терапии, однако подчеркивалось, что он был обусловлен действием другого препарата, а не собственно комбинации [4]. Вместе с тем результаты исследования FEMINA показали, что комбинация метопролола и фелодипина более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов [5]. По данным S.K.Pehrsson и соавт. [6], эффективность комбинации атенолола и амлодипина была сопоставима с эффективностью каждого из препаратов. J.Fergusson и соавт. [7] показали, что добавление АК к оптимальной терапии БАБ не дает усиления антиангинального эффекта. W.Klein и соавт. [8] провели метаанализ 22 рандомизированных исследований, в которых по результатам нагрузочных проб сравнивалась эффективность монотерапии БАБ или АК с эффективностью их комбинации. Метаанализ показал, что комбинированная терапия приводит к возрастанию общей продолжительности нагрузки, времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до развития приступа стенокардии (на 5, 8 и 12% соответственно) в сравнении с монотерапией БАБ и только времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (на 9%) в сравнении с монотерапией АК. Важно, что данные различия были достоверными только в первые 6 ч приема комбинации препаратов. Следует отметить, что в приведенных исследованиях оценивали эффективность комбинации только БАБ и АК. Крупных исследований по оценке эффективности комбинаций НТ с другими антиантиангинальными средствами не проводилось. Однако имеющиеся данные, приведенные в обзорах литературы [9, 10], говорят об отсутствии явных преимуществ комбинаций перед монотерапией НТ. Исследований, изучавших эффективность комбинации трех антиангинальных препаратов, проведено мало [11, 12]. Тем не менее в рандомизированном испытании Akhras и соавт.[13] было отмечено, что показатели нагрузочной пробы на фоне 3-компонентной комбинации даже ухудшаются по сравнению с лечением одним или двумя препаратами. При этом резко возрастает число побочных эффектов лечения. Об этом же свидетельствуют результаты обсервационных исследований. В упоминавшемся ранее исследовании Pepine и соавт. [1] было отмечено, что у пациентов, получавших в 63% случаев комбинированную терапию, сохранялось не менее 2 приступов стенокардии в неделю, а также отмечалось плохое (12%) или удовлетворительное (50%) качество жизни. По данным российской части исследования ATP, несмотря на проводимую комбинированную антиангинальную терапию, у 64% больных сохранялось более 5 приступов стенокардии в неделю [2]. Таким образом, имеющиеся на сегодня данные убеждают в недостаточной эффективности лечения стенокардии традиционным подходом, основанным на комбинации антиангинальных средств "гемодинамического" действия. В связи с этим в Европейских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии прямо указывается, что перед назначением комбинации антиангинальных препаратов необходимо оценить эффект монотерапии препаратом другого класса [14]. Очевидно, необходим также поиск новых путей лечения стенокардии, основанных на применении лекарственных средств с принципиально иным механизмом действия. Одним из таких подходов является использование так называемых миокардиальных цитопротекторов. Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), обеспечивающие от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20-40% синтеза АТФ) [15]. Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. СЖК, поступая в цитоплазму кардиомиоцита, преобразуются в ацил-КоА жирных кислот, который затем подвергается b-окислению в митохондриях с образованием ацетил-КоА. Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и СЖК ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ [15]. Важно отметить, что хотя при "сгорании" молекулы СЖК синтезируется большее количество молекул АТФ, чем при расщеплении глюкозы, метаболизм СЖК является менее "эффективным", так как требует для образования эквивалентного количества АТФ на 10% больше кислорода [16]. Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем, возникают нарушение перфузии миокарда и его ишемия. Недостаток кислорода приводит к изменениям метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к b-окислению СЖК [15]. Как уже указывалось, такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует ПДК и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования. Накопление СЖК в цитоплазме оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции [17]. Клеточный ацидоз, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ приводят сначала к диастолической, а затем и к систолической дисфункции миокарда, электрофизиологическим нарушениям (выражающимся в изменениях зубца Т и сегмента ST на ЭКГ) и лишь потом к возникновению болей в грудной клетке. Данная последовательность изменений получила название "ишемического каскада" [18]. Очевидно, что стенокардия представляет собой его конечный этап, по сути "верхушку айсберга", в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда. Таким образом, изменения метаболизма кардиомиоцитов при ишемии могут рассматриваться как точка приложения медикаментозного воздействия, в частности с помощью препаратов, способных прямо воздействовать на клеточный метаболизм. Идея применения для лечения ИБС антиангиальных препаратов с “метаболическим” механизмом действия не нова. Еще в 1914 г. Budingen попытался применить внутривенно вводимую глюкозу для лечения больных тяжелой стенокардией, фактически став автором метаболического подхода к лечению ИБС. Однако попытки использовать для этого средства типа рибоксина, кокарбоксилазы, АТФ и т.п. не увенчались успехом. Отсутствует доказательная база для применения этих препаратов, клиническая практика свидетельствует об их неэффективности. Этот факт тем не менее не означает, что метаболическая терапия не имеет права на существование. Правомерность данного подхода была продемонстрирована в многоцентровом исследовании DIGAMI, в котором применение глюкозо-инсулин-калиевой смеси у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом позволило к 1-му году наблюдения достигнуть относительного снижения риска смерти на 29% [19]. К настоящему моменту создан целый ряд антиангинальных препаратов, прямо воздействующих на метаболические процессы в кардиомиоцитах, получивших название "миокардиальные цитопротекторы". К ним относятся триметазидин, ранолазин, этомоксир, дихлорацетат, L-карнитин. Однако лишь один из этих препаратов - триметазидин - является препаратом с доказанной в рандомизированных испытаниях антиангинальной эффективностью, точно известным механизмом действия. Триметазидин включен в европейские и американские рекомендации по лечению стабильной стенокардии [14, 20]. Механизм действия триметазидина на сегодня окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) - ключевой фермент b-окисления СЖК [21]. Ингибируя b-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы - пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому "сдвигу" от окисления СЖК к окислению глюкозы [22]. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [23], уменьшается клеточный ацидоз [24] и предотвращается избыточное накопление ионов кальция [25]. Триметазидин усиливает также обмен фосфолипидов клеточных мембран, что приводит к уменьшению содержания СЖК и предотвращает их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов [26]. Выявленные ранее в экспериментах [27] разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (предупреждение образования свободных радикалов и пр.), по-видимому, являются следствием его воздействия на метаболизм. При этом препарат не воздействует на центральную гемодинамику (в частности, не меняя частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток) [28-30]. Эффективность триметазидина как антиангинального средства была продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу [30], но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда [31]. При этом не было отмечено изменений двойного произведения, что доказывает отсутствие "гемодинамического" компонента в механизме действия препарата [30]. В другом рандомизированном испытании триметазидин оказался так же эффективен, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных эффектов [32]. В ряде рандомизированных клинических исследований показана большая эффективность комбинации триметазидина с антиангинальным препаратом гемодинамического действия, чем комбинации двух традиционных препаратов. При этом отмечается лучшая переносимость терапии. В частности, была доказана бЧльшая эффективность комбинированной терапии пропранололом и триметазидином, чем терапии пропранололом и изосорбида динитратом [33]. В другом рандомизированном исследовании комбинация триметазидина с дилтиаземом оказалась более эффективной, чем терапия одним дилтиаземом, в плане как уменьшения приступов стенокардии, так и увеличения переносимости физической нагрузки [34]. Схожие данные получены и в исследовании с использованием комбинации триметазидина и нифедипина [35]. В многоцентровом рандомизированном испытании TRIMPOL-II триметазидин или плацебо добавлялись к исходно недостаточно эффективной терапии метопрололом в дозе 100 мг/сут. Через 12 нед лечения было отмечено достоверное возрастание общей продолжительности нагрузки и времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм в группе принимавших триметазидин [36]. В России эффективность и переносимость триметазидина в комбинации с НТ и БАБ оценивали в исследовании ТАСТ, в котором также было показано, что добавление триметазидина к традиционной терапии достоверно увеличивает время до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочной пробе [37]. Данные исследования убедительно продемонстрировали эффективность комбинированного лечения с использованием традиционного гемодинамического препарата и средства с метаболическим механизмом действия. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость такой терапии. Показана также эффективность триметазидина в терапии пожилых больных ИБС, лечение которых имеет ряд особенностей, в частности в связи с изменением кинетики лекарственных средств и следовательно более высоким риском развития побочных эффектов от применения препаратов гемодинамического действия. В отечественном многоцентровом исследовании TRIMEP, в котором участвовали пожилые (старше 65 лет) пациенты, 20% из которых были старше 70 лет, была отмечена не только эффективность комбинации триметазидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни пациентов на фоне лечения триметазидином [38]. Помимо собственно антиангинального действия триметазидин может улучшать сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции. Так, препарат достоверно уменьшал объем сердца, повышал сердечный выброс и значительно улучшал клинические проявления сердечной недостаточности у больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии [39]. В исследовании С.Lu и соавт. [40] также показано улучшение функции левого желудочка (ЛЖ) в покое и снижение тяжести стресс-индуцированной дисфункции ЛЖ. Предположительно, данный эффект обусловлен восстановлением сократимости участков "спящего" (гибернирующего) миокарда вследствие улучшения метаболизма дисфункциональных кардиомиоцитов. В частности, Belardinelli и Purcaro [41] в небольшом плацебо-контролируемом исследовании показали, что пероральный прием триметазидина в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость ЛЖ как в покое, так и на "пике" инфузии добутамина. Таким образом, триметазидин восстанавливает сократимость "спящего" миокарда и улучшает его ответ на инотропную стимуляцию. Нами также было отмечено, что добавление триметазидина к традиционной терапии гемодинамическими препаратами у больных ИБС с дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернацией, восстанавливает сократимость "спящего" миокарда, причем эффективность такой комбинированной терапии сопоставима с эффективностью реваскуляризации, хотя и уступает последней [42, 43]. К настоящему времени помимо традиционной лекарственной формы триметазидина создана лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества - триметазидина МВ, что позволило увеличить минимальную концентрацию препарата на 31%, увеличить продолжительность действия и уменьшить кратность приема до 2 раз в сутки. Это обеспечивает высокую антиангинальную активность в течение 24 ч, лучшую защиту миокарда в утренние часы. Эффективность новой лекарственной формы триметазидина с замедленным высвобождением была подтверждена в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 больных стенокардией II-III функционального класса [44]. Кроме того, продемонстрирована высокая безопасность годового применения препарата у лиц очень пожилого (средний возраст 84 года) возраста, при этом переносимость триметазидина МВ не отличалась от плацебо. Триметазидин обычно очень хорошо переносится. Достаточно отметить, что среди 396 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР, лишь 3 сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости. Эффективность и переносимость триметазидина МВ в широкой российской клинической практике оценивали в крупномасштабном открытом клиническом исследовании ТРИУМФ [45]. В исследовании приняли участие 241 врач и 846 пациентов. В результате трехмесячной терапии триметазидином МВ в дополнение к комбинированной традиционной антиангинальной терапии более чем в 3 раза уменьшилось число приступов стенокардии в неделю; более чем в 3 раза уменьшилось потребление короткодействующих нитратов, практически в 90% случаев и врачи, и пациенты оценили эффективность терапии как отличную и хорошую, достоверно улучшилась оценка пациентами своего качества жизни. Была также отмечена хорошая переносимость терапии (побочные эффекты возникли лишь в 1,42% случаев), в результате чего подавляющее большинство пациентов изъявили желание и далее принимать триметазидин МВ. Отсутствие какого-либо влияния на гемодинамику и отличная переносимость позволяют использовать триметазидин в ряде клинических ситуаций, когда применение традиционных средств затруднительно. Так, возможно применение триметазидина у больных с брадиаритмиями, нарушениями атриовентрикулярной проводимости, синдромом слабости синусового узла, когда использование БАБ или АК небезопасно, а часто даже невозможно. Триметазидин МВ не влияет на функции автоматизма и проводимости, не усугубляет брадикардию. Целесообразно использовать триметазидин у больных стенокардией с сопутствующим сахарных диабетом. В исследовании TRIMPOL I [36] было убедительно показано, что добавление триметазидина к одному из препаратов гемодинамического действия улучшает результаты пробы с физической нагрузкой, уменьшает частоту приступов стенокардии и в то же время не приводит к развитию гипогликемии. Таким образом, доказанная антиишемическая эффективность препарата, особенно в комбинированном лечении, отсутствие у него влияния на гемодинамику и отличная переносимость позволяют рекомендовать триметазидин МВ для широкого использования в качестве антиангинального средства для усиления эффективности терапии больных стабильной стенокардией.

About the authors

V. I Makolkin

K. K Osadchiy

References

Supplementary files