Rol' nitratov v sovremennoy terapii serdechno-sosudistykh zabolevaniy

Full Text

Нитраты, или точнее - нитровазодилататоры (НВД), - группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами, довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов [1]. Классификация К НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата - тринитрат глицерина (нитроглицерин - НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин. Исторические сведения НГ используется в клинике более 100 лет. ИД используется с начала 50-х годов, ИМН - с середины 80-х годов. Если эффективность НГ, принимаемого под язык, никогда не подвергалась сомнениям, то эффективность нитратов, принимаемых внутрь, в 70-е годы некоторыми авторами вообще отрицалась. Поводом для этого послужили работы Needleman и соавт. [2], продемонстрировавших в опытах на крысах, что после приема внутрь и всасывания в желудке органические нитраты почти полностью разрушаются при первом же прохождении через печень ферментом глутатион-S-редуктазой. Впоследствии оказалось, что у человека большая часть НГ, ИД и ИМН, принимаемых внутрь, попадает в системный кровоток. В ряде клинических исследований, проведенных в середине 70-х годов, также не удалось продемонстрировать клинического эффекта нитратов пролонгированного действия (в первую очередь ИД, а также препаратов НГ для приема внутрь). Все это дало повод некоторым авторам рекомендовать клиницистам вообще отказаться от применения внутрь нитратов пролонгированного действия. Дальнейшие исследования и просто клинический опыт показали, однако, что сомнения в эффективности нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованными. В многочисленных исследованиях, проведенных в конце 70-х и в 80-х годах, было убедительно продемонстрировано, что после приема внутрь ИД и НГ в крови создаются достаточные концентрации этих препаратов и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект [3, 4]. На первый план выдвинулась другая проблема - развития толерантности (привыкания) к нитратам при их регулярном применении (см. далее). Механизм действия и фармакологические свойства Как отмечено, при применении всех НВД в организме образуется NO, что в конечном счете и определяет фармакологическую активность этих препаратов. Поэтому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований думать, что у больного может быть эффективен один препарат из группы НВД и неэффективен другой. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин. Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается. Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли НГ и ИД), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови (классический пример - так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов). В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме органических нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития привыкания к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому препарату может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам. Основное фармакологическое действие НВД является следствием производимой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Этот эффект называют также "бескровным кровопусканием". Снижение преднагрузки на сердце приводит к уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое вазодилатирующее действие НВД на коронарные артерии. Вазодилатирующее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью. Клиническое применение Нитраты используются для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. Их действие проявляется повышением переносимости физической нагрузки, уменьшением количества приступов стенокардии. Это их действие легко объективизировать с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой, при этом выявляется увеличение ее продолжительности и интенсивности, а также уменьшение выраженности ишемии миокарда. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция, b-адреноблокаторов) [5]. Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Нитраты как антиангинальные препараты используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда, однако их влияния на прогноз этого заболевания доказать не удалось (см. далее). Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, однако в последнее время они были практически полностью вытеснены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Лекарственные формы Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в многочисленных лекарственных формах. Этилекарственные формы можно подразделить на следующие [6]: 1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся: а) Классические таблетки НГ для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы НГ и ИД. б) Аэрозоли НГ и ИД, которые способны оказывать столь же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки НГ (эффект начинается в течение 60-90 с), но значительно более удобны в применении. Главное достоинство этих препаратов - способность оказывать быстрое и надежное действие. 2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы ИД, ИМН и НГ. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата. 3. Для накожного применения. Мази НГ и специальные наклейки (пластыри) НГ для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч. 4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором НГ и ИД. Нитраты подразделяют также по продолжительности действия (см. таблицу). Эта классификация особенно удобна для практических врачей, поскольку помогает индивидуализировать терапию. Среди лекарственных форм короткого действия в первую очередь следует назвать аэрозоли НГ и ИД. Эти препараты, во-первых, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества (чего нельзя сказать о популярных таблетках НГ для приема под язык), во-вторых, позволяют обеспечить быстрое наступление эффекта (по быстроте действия они не уступают обычным таблеткам для приема под язык, но существенно превосходят капсулы НГ в масляном растворе для приема под язык). Использование аэрозолей НГ и ИД очень удобно и для кратковременной профилактики приступов стенокардии напряжения (см. ниже). Формы нитратов умеренно пролонгированного действия представлены в первую очередь обычными таблетками ИД. При приеме внутрь они начинают действовать через 10-20 мин, продолжительность эффекта подвержена значительным индивидуальным колебаниям, составляя в среднем 3-4 ч. Особенно многочисленны лекарственные формы значительно пролонгированного действия. Необходимо отметить, что чрезвычайно популярные 10-15 лет тому назад наклейки НГ для накожного применения, рассчитанные на эффект в течение 24 ч, в настоящее время практически не используются для лечения стабильной стенокардии напряжения, так как к их действию очень быстро развивается привыкание (см. ниже). В настоящее время большое распространение получили многочисленные лекарственные формы ИД и ММН для приема внутрь значительно пролонгированного действия. В идеале длительность эффекта таких препаратов не должна превышать 16-18 ч, чтобы обеспечить достаточный период, свободный от действия нитрата и не вызывать развития привыкания. Не следует думать, что существуют какие-то принципиальные различия между препаратами ИД и ИМН: все международные рекомендации однозначно свидетельствуют о том, что эти препараты обладают равной эффективностью и безопасностью при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата [5]. Эффективные дозы нитратов Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффективных доз. Так, например, для обычных таблеток ИД величина эффективной разовой дозы колеблется от 5 до 100 мг (у большинства больных она колеблется от 10 до 20 мг) [7]. Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным. Влияние нитратов на прогноз заболевания Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда и больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [8, 9] не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов НГ для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым инфарктом миокарда. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии [10]. Отсутствуют также какие-либо данные о влиянии нитратов на прогноз заболевания у больных со стабильно протекающей стенокардией. Все это свидетельствует о том, что отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, к сожалению, нередко встречается в практической деятельности). Классификация нитратов по продолжительности действия Действие Продолжительность действия, ч Препарат, форма Короткое До 1 Сублингвальные таблетки НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД, буккальные таблетки НГ Умеренно пролонгированное От 1 до 6 Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН для приема внутрь Значительно пролонгированное От 6 до 24 Специальные таблетки и капсулы ИД и ИМН, накожные лекарственныеформы НГ Побочные действия нитратов Нитраты не являются токсичными препаратами. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при назначении их в дозах, в десятки раз больше терапевтических. Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Чаще всего они проявляются в появлении головной боли, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается, в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться. Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначен. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно было показано, что выраженность головной боли при применении препарата ИД средней продолжительности действия, назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении ИМН пролонгированного действия, назначаемого 1 раз в день [11]. При избыточном вазодилатирующем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При сильном снижении давления может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность вазодилатирующего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитрата возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо у больных, у которых был длительный перерыв в приеме нитратов. Противопоказания к назначению нитратов Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Эти препараты следует с осторожностью назначать людям с пониженным артериальным давлением (АД), однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью, нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием препаратов, позволяющих контролировать уровень АД. Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролапсом митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно. Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Развитие привыкания (толерантности) к нитратам Под привыканием, или толерантностью, понимают ухудшение эффекта препарата при регулярном его применении. То, что эффект нитратов может со временем ухудшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Длительное время, однако, высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток ИД по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10-15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60-70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10-15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания) [7]. В среднем выраженность привыкания к нитратам тем более выражена, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. Поэтому при назначении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации препарата в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при назначении лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день. Быстрое развитие привыкания к нитратам (это явление называется тахифилаксией) наблюдают при внутривенном назначении в блоках интенсивной терапии: первые признаки ухудшения эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения. Привыкание к нитратам - явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат не присутствует в организме или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам - метод их прерывистого назначения (см. далее). Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно. Однако длительное время велись споры о том, имеет ли синдром отмены нитратов клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого инфаркта миокарда. Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности на фоне прерывистой терапии нитратами [12]. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета. Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие того, что быстро спадает их концентрация в крови. В таком случае наступает как бы "отрицательное последействие" лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда - появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5-6 ч после однократного приема препаратов НГ для приема внутрь. Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку НГ в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему. Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов ИД и ИМН умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто. Основные принципы терапии нитратами Главный принцип терапии нитратами - назначать их только тем больным, которые реально нуждаются в них, при этом необходимо обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Это достигается при соблюдении условия - назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время [6, 7]. Реализовать в клинике данный принцип терапии нитратами можно только одним способом - дифференцированным их назначением - в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее функциональным классом (ФК). При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект. Больным стенокардией II ФК нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать препараты умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного, например, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода. При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного. При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день - утром и вечером. Такого же принципы назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечено, сопряжен с высоким риском развития привыкания, задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.

About the authors

S. Yu Martsevich

References

Supplementary files