Antisekretornye preparaty v lechenii nevarikoznykh krovotecheniy iz verkhnikh otdelov zheludochno-kishechnogo trakta s tochki zreniya dokazatel'noy meditsiny

Abstract

По материалам статей:Hiramoto J.S. et al. Evidence-based analysis: postoperative gastric bleeding: etiology and prevention, Surgical Oncology 12 (2003) 9-19. Barkun A.N. et al. Review article: acid suppression in non-variceal acute upper gastrointestinal bleeding, Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1565-84. Кислотность определенно играет важную роль в нарушении гемостаза на уровне слизистой оболочки желудка. Таким образом, теоретически, подавление секреции соляной кислоты до достижения нейтрализации содержимого желудка должно позволить в большей мере контролировать кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

Full Text

Эпидемиология кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта В год регистрируется около 100 случаев кровотечений из верхних отделов желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) на 100 000 взрослого населения. Несмотря на снижение частоты язвенной болезни и улучшение стандартов лечения острых кровотечений, в течение последних 30 лет не наблюдается снижения заболеваемости и смертности (6-7%). Возможно, это связано с тем, что с увеличением средней продолжительности жизни кровотечения из верхних отделов ЖКТ возникают у лиц более пожилого возраста с большим числом конкурирующих заболеваний. Хотя эндоскопические методы лечения в настоящее время остаются основой оказания помощи при остром кровотечении, продолжается поиск менее инвазивных методов, которые могли бы улучшить прогноз заболевания. Роль снижения секреции кислоты Данные in vitro показали, что кислота играет важную роль в разрушении кровяного сгустка. Разработка внутривенных форм ингибиторов протонной помпы вызвала новый виток интереса к консервативному лечению острого кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Недостаточный гемостаз в верхних отделах ЖКТ без применения антисекреторной терапии может быть обусловлен множеством факторов, одним из которых является неблагоприятное влияние кислоты на коагуляцию крови и агрегацию тромбоцитов. После повреждения кровеносного сосуда в области язвы, тромбоциты прикрепляются к коллагену базальной мембраны в области разрушенного эндотелия и при участии многообразных факторов формируют тромбоцитарный тромб. Тромбоцитарный тромб может сам по себе обеспечить адекватный гемостаз на несколько часов, но затем этот тромб разрушается, если не уплотняется нитями фибрина. Протромбиновое время, которое отражает активность тканевой тромбопластин-индуцируемой (наружной) свертывающей системы, и активированное частичное тромбопластиновое время, отражающее активность контакт-индуцируемой (внутренней) свертывающей системы, при снижении внутрижелудочного рН с 7,4 до 6,5 увеличиваются на 50%. Дальнейшее снижение рН прогрессивно увеличивает время формирования тромба. По результатам исследований in vitro снижение рН нарушает агрегацию тромбоцитов в присутствии АДФ, коллагена и адреналина. Кроме того, желудочный сок значительно увеличивает фибринолиз, ускоряя его на 40%. Влияние желудочного сока в первую очередь определяется воздействием пепсина, протеолитическая активность которого зависит от кислотности среды, достигая максимума при рН 1,6. При повышении рН до 4,0 пепсин находится в стабильной, но не активной форме. Таким образом, повышение рН свыше 4,0 почти полностью устраняет риск лизиса тромба под воздействием пепсина. Слизисто-бикарбонатный барьер является важнейшим компонентом механизма защиты слизистой оболочки от разрушающего воздействия желудочного сока. Слизь покрывает сформировавшийся тромб, предотвращая его контакт с кислотой и пепсином. Для обеспечения своей функции слизь должна формировать непрерывный слой. Пепсин обладает муколитическим действием и разрушает слизь. Максимум муколитической активности отмечается при уровне внутрижелудочного рН от 1,0 до 5,0; при повышении рН более 5,0 сохраняется лишь минимальная муколитическая активность. Таким образом, подавление кислотности способствует сохранению целостности слизисто-бикарбонатного барьера. Суммируя вышесказанное, желудочный сок не только нарушает формирование тромба, но и ускоряет его разрушение. Очевидно, что кислота желудочного сока играет ключевую роль в разрушении тромба вследствие ее подавляющего влияния на агрегацию тромбоцитов, в то время как активированный кислотой пепсин ответствен за ускоренное разрушение тромба. Таким образом, с теоретической точки зрения для лечения кровотечения из верхних отделов ЖКТ оправдано поддержание высокого уровня рН. Влияние блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов на рН Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в настоящее время широко используются в терапии острых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хотя с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, целесообразность их применения не доказана. Применяются несколько вариантов внутривенных форм препаратов этой группы, включая циметидин, ранитидин и фамотидин. Эти препараты повышают рН желудочного содержимого, однако к ним быстро развивается привыкание, что может ограничивать их клиническую эффективность. Например, ранитидин поддерживает уровень рН в течение суток выше 4,0 только на протяжении 65% времени наблюдения (для сравнения - блокаторы протонной помпы повышают рН в течение 95% времени наблюдения). Более того, после болюсного введения ранитидина уровень рН в течение суток колеблется от 7,5 до 1,6. С течением времени антисекреторный эффект Н2-блокаторов снижается, что возможно обусловлено повышением уровня сывороточного гастрина, активирующего париетальные клетки. Толерантность развивается через 72 часа после начала перорального приема. Кроме того, если пациент принимал ранитидин перорально до назначения внутривенных форм, то в течение суток рН повышается сверх 4,0 только на протяжении 20-53% времени наблюдения .В сравнительном исследовании 72-часового постоянного внутривенного введения ранитидина и омепразола было показано, что для поддержания рН свыше 4,0 требуется повышение вводимой дозы ранитидина, в то время как необходимая доза омепразола может быть снижена. Толерантность к внутривенному введению ранитидина развивается через 72 часа и не преодолевается даже введением дозы более 500 мг/сутки. Неадекватное подавление секреции кислоты и развитие толерантности может иметь клиническое значение и частично объясняет отсутствие доказанных клинических преимуществ Н2-блокаторов при острых кровотечениях из верхних отделов ЖКТ. Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы Ингибиторы протонной помпы стойко и выраженно снижают секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка за счет блокады протонной помпы. В настоящее время на фармацевтическом рынке омепразол, пантопразол и лансопразол представлены пероральными формами, омепразол и пантопразол имеют парентеральную форму ( из них в России в настоящее время доступен для использования только внутривенный омепразол). После перорального приема общая биодоступность пантопразола и лансопразола достигает 75- 80%, при этом биодоступность лансопразола может изменяться под воздействием пищи. Биодоступность пероральных форм омепразола значительно ниже при первом приеме (36%), но при повторных приемах достигает 65%; при внутривенном введении биодоступность ингибиторов протонной помпы равняется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. При неоднократном введении большинство ингибиторов протонной помпы как при пероральном, так и при внутривенном введении демонстрируют линейную фармакокинетику, т.е. время полувыведения, клиренс и объем распределения для данных препаратов являются дозонезависимыми величинами. Однако для омепразола линейная фармакокинетика соблюдается только после нескольких дней использования. Все ингибиторы протонной помпы быстро метаболизируются печенью, и период полувыведения из сыворотки составляет около 1 ч. Омепразол метаболизируется изоферментами цитохрома Р-450 (а именно CYP2C19), за которые могут конкурировать и другие лекарственные препараты, например варфарин, фенитоин, диазепам. Однако с практической точки зрения данные взаимодействия между лекарственными средствами не имеют клинического значения. Механизм действия Ингибиторы протонной помпы связываются при помощи ковалентной связи с протонной помпой париетальных клеток, что сопровождается необратимым снижением секреции кислоты. Таким образом, кислота может быть секретирована только вновь образованными протонными помпами. Вот почему кинетика данных препаратов в плазме крови не имеет существенного значения для антисекреторного действия: период их биологической активности значительно превышает период их полувыведения из плазмы. С химической точки зрения, ингибиторы протонной помпы представляют собой слабые основания, которые значительно ионизируются в условиях низкого рН и скапливаются в кислой среде. Ингибиторы протонной помпы неактивны до момента достижения условий низкого рН париетальной клетки, только здесь они претерпевают конформационные изменения и становятся активными. Так как для активации ингибиторов протонной помпы необходима секреция соляной кислоты париетальными клетками, максимальный эффект данных препаратов наблюдается при их введении совместно с пентагастрином. Ингибиторы протонной помпы превращаются в активный сульфенамид, который ковалентно связывается с остатками цистеина на полостной поверхности Н+,К+-АТФазы, что прекращает секрецию соляной кислоты. Влияние внутривенных форм ингибиторов протонной помпы на рН желудочного содержимого Так как ингибиторы протонной помпы связываются только с активно секретирующими протонными помпами, важно соотнести момент максимальной концентрации препарата с максимальной секрецией париетальных клеток. Ингибиторы протонной помпы отличаются, с фармакологической точки зрения, от всех других препаратов. Как правило, например, как в случае применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, плато фармакокинетической и фармакологической активности достигается через промежуток времени, равный приблизительно 5 периодам полувыведения препарата. Плато - состояние максимальной фармакологической активности, когда количество вводимого препарата равно его элиминированному количеству. В отличие от приведенного примера благодаря уникальному механизму действия ингибиторов протонной помпы имеет значение период полужизни протонной помпы (20-24 ч), а не период полувыведения собственно препарата. Теоретически максимальный уровень снижения секреции может быть получен, если ингибитор протонной помпы достигает париетальной клетки в момент ее активизации. Это может быть достигнуто постоянным, непрерывным внутривенным введением ингибитора протонной помпы. Благодаря этому недавно активизированная под влиянием циркадных ритмов (ацетилхолин) или после еды (гистамин и гастрин) протонная помпа сразу же связывается с молекулой ингибитора и продукция соляной кислоты прекращается. Большое число исследований было посвящено эффекту ингибиторов протонной помпы на желудочную секрецию с использованием суточного мониторирования желудочного рН. При сравнении результатов важно отметить, что терапия ингибиторами протонной помпы эффективнее у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, чем у здоровых добровольцев. Болюсное введение Основываясь на данных исследований in vitro, которые показали действие кислоты на стабильность и лизис кровяного тромба, цель антисекреторной терапии при желудочно-кишечных кровотечениях заключается в максимальном и быстром повышении внутрижелудочного рН, предпочтительно более 6,0, и поддержании его на этом уровне в течение 3-4 суток. Большинство исследований, посвященных влиянию различных режимов болюсного введения ингибиторов протонного насоса на внутрижелудочный рН показали, что данный способ введения недостаточен для стойкого поддержания уровня рН более 4 на протяжении 24 часов и не даетоднозначных результатов при применении у разных больных. Особенности действия могут быть связаны с индивидуальными вариантами скорости замены протонных помп или различиями в чувствительности отдельных подгрупп париетальных клеток к ингибиторам протонной помпы. Однако, было показано, что назначение начальной дозы омепразола 80 мг быстрее и более стойко повышает уровень рН, чем назначение 40 мг. В одном исследовании медиана времени достижения рН 4,0 составляла 20 и 39 мин соответственно. Кроме того, в большем проценте случаев уровень рН>4,0 в течение 90% времени исследования, поддерживается при назначении 80 мг по сравнению с группой, которой назначалась доза 40 мг (соответственно 7/11 vs. 3/11). Постоянная инфузия Для достижения основной цели, стойкого повышения уровня рН, оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий, основная идея данной формы введения заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что быстро и высокоэффективно поддерживает уровень рН в желудке более 6,0. Таким образом, внутривенное инфузионное введение ингибиторов протонной помпы с начальной высокой болюсной дозой является оптимальным методом быстрого и стойкого повышения уровня рН внутрижелудочного содержимого. Клиническая эффективность антисекреторных препаратов Роль блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов при кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта Многочисленные клинические исследования были посвящены эффективности Н2-гистаминовых рецепторов при острых кровотечениях из желудочно-кишечного тракта. Однако интерпретация ранних исследований затрудняется малым числом включенных в исследование пациентов и гетерогенностью групп. Мета-анализ 27 опубликованных и неопубликованных исследований охватывал 2670 больных. Эффективность препаратов была доказана только в отношении снижения вероятности необходимости хирургического вмешательства и летального исхода, однако и для этих показателей эффект лишь незначительно превышал показатель достоверности. Авторы пришли к выводу, что неудовлетворительный результат связан с небольшим размером исследований, хотя он мог быть также обусловлен недостаточной эффективностью собственно препаратов. Впоследствии было проведено крупное (1005 больных) рандомизированное контролируемое исследование в 67 государственных клиниках Великобритании и Ирландии. Больным внутривенно вводился фамотидин 10 мг болюсно с последующей инфузией 3,2 мг/час. Группы были тщательно подобраны по возрасту, клинической картине, долям язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки, эндоскопической картине повреждений. Назначение фамотидина не снижало существенно частоту повторных кровотечений, вероятность необходимости хирургического лечения, смертность, длительность госпитализации, объем переливаемой крови. Таким образом, авторы пришли к выводу о неэффективности терапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов при кровотечениях из верхних отделов желудочно- кишечного тракта. Таким образом, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов не приводят к необходимому снижению секреции соляной кислоты и не улучшают прогноз заболевания. В связи с этим возможность стойкого и надежного подавления желудочной секреции ингибиторами протонной помпы и недавнее появление на рынке внутривенных форм этих препаратов пробудили интерес клиницистов к данной проблеме. Роль ингибиторов протонной помпы при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ Ретроспективные исследования Ретроспективное исследование внутривенного введения омепразола и ранитидина, включившее 190 больных с острым желудочно-кишечным кровотечением, не определило достоверной разницы между двумя режимами лечения. Однако, учитывая ретроспективный дизайн, к результатам необходимо относиться с большой долей осторожности. Рандомизированные исследования: внутривенное болюсное введение Доступные к моменту издания обзора Barkun ( 1999 ) по антисекреторной терапии данные сравнительных исследований болюсного введения омепразола и ранитидина не показали достоверной разницы по плацебо. Возможно, отсутствие эффекта было связано с включением в данные исследования группы больных с активным артериальным кровотечением и более сложными оперативными вмешательствами . Однако, в одном из исследований на фоне омепразола кровотечение было остановлено в 84% случаев, в то время как на фоне применения ранитидина всего лишь в 15% случаев. Рандомизированные исследования: постоянная инфузия В двух мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (80 мг омепразола болюсно + постоянная инфузия 8 мг/ч в течение 2-3 дней) было доказано, что применение омепразола снижает риск необходимости оперативного вмешательства, тяжесть и длительность кровотечения, объем гемотрансфузии, необходимость повторных эндоскопических вмешательств. В недавно опубликованном исследовании, в котором сравнивали эффективность омепразола (40 мг болюсно + 160 мг/сут в виде постоянной инфузии в течение 3 дней, затем 20 мг в сутки перорально в течение 2 мес) и циметидина (300 мг болюсно + 1200 мг/сут в виде постоянной инфузии в течение 3 дней, затем 400 мг в сутки перорально в течение 2 мес) для лечения кровотечения из язвенных дефектов, было продемонстрировано достоверное снижение эпизодов повторных кровотечений в группе больных, получавших омепразол. Ингибиторы протонной помпы для профилактики кровотечения при стрессовых язвах Хотя патофизиология стрессовых язв до конца непонятна, известно, что стрессовые язвы редко возникают при повышении рН более 4,0. Было показано, что блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов могут использоваться для профилактики кровотечений из подобного рода дефектов слизистой оболочки. Однако очевидно, что ингибиторы протонной помпы обладают гораздо более мощным потенциалом для подавления секреции соляной кислоты. Balaban и соавт. показали, что введение омепразола в дозе 40 мг/сут через назогастральный зонд поддерживает уровень рН более 4,0 у 85% больных отделения интенсивной терапии. На фоне терапии не было зарегистрировано ни одного клинически значимого кровотечения, также не было отмечено признаков межлекарственного взаимодействия и каких-либо побочных эффектов. При сравнении омепразола и ранитидина в первой группе больных частота кровотечения была достоверно ниже. В отношении внутривенных форм ингибиторов протонной помпы у больных отделений интенсивной терапии и реанимации рандомизированные контролируемые исследования пока не проведены, однако очевидно, что внутривенное введение должно занять лидирующее место в данной подгруппе больных благодаря простоте использования и высокому уровню эффективности препарата. Метаанализ Терапия ингибиторами протонной помпы достоверно снижает необходимость оперативного вмешательства и гемотрансфузии у больных с острым кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В обзор было включено 1150 больных, получавших терапию ингибиторами протонной помпы, и 1142 пациента группы контроля. Хотя гетерогенность групп и обуславливает некоторые ограничения в оценке результатов, тем не менее, даже при болюсном введении ингибиторов протонной помпы (691 пациент в исследуемой группе ,674 -в контрольной ) отмечалась некоторая разница показателей. Однако, сочетание болюсного и постоянного внутривенного введения демонстрирует более существенную разницу между данными группами (349 пациентов в исследуемой группе, 358- в контрольной). Ингибиторы протонной помпы быстро уменьшают риск кровотечения из язвы (по данным эндоскопического исследования), а положительное влияние на гемостаз способствует стабильности кровяного тромба. Более того, на основании имеющихся на сегодняшний день данных можно выделить подгруппу больных, у которых применение ингибиторов протонной помпы наиболее целесообразно (неактивное кровотечение, адгезированный тромб, видимый сосуд). Безопасность и переносимость ингибиторов протонной помпы Побочные эффекты В целом все ингибиторы протонный помпы переносятся хорошо, частота всех вариантов побочных эффектов составляет около 2,5%. Омепразол и пантопразол не влияют на сердечный ритм, показатели ЭКГ и артериальное давление. Заключение Кислотность определенно играет важную роль в нарушении гемостаза на уровне слизистой оболочки желудка. Таким образом, теоретически, подавление секреции соляной кислоты до достижения нейтрализации содержимого желудка должно позволить в большей мере контролировать кровотечение из верхних отделов ЖКТ. К сожалению, контролируемые клинические исследования блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не смогли продемонстрировать значительного улучшения прогноза больных. Более того, исследования уровня внутрижелудочного рН показали, что данные препараты не способны обеспечить адекватное длительное подавление секреции соляной кислоты и к их действию быстро развивается привыкание. В отличие от приведенных результатов постоянная инфузия ингибиторов протонной помпы обеспечивает длительное стойкое повышение уровня рН, по данным суточного мониторирования. Вследствие этого ингибиторы протонной помпы создают наилучшие условия для коагуляции сгустка, снижают риск повторного кровотечения и необходимости хирургического вмешательства. Важно отметить оптимальный режим дозирования препарата: 80 мг болюсно + постоянная инфузия 8 мг/ч в течение 3 сут. Затем терапия должна быть продолжена пероральными формами ингибиторов протонной помпы. Хотя точку отсчета начала терапии специально не оценивали, в большинстве исследований антисекреторную терапию начинали сразу после проведения эндоскопического исследования, как правило, не позднее 12 ч с момента поступления в клинику. Пока остается неясным, дает ли дополнительное преимущество быстрое начало лечения, как лекарственного, так и эндоскопического. Однако теоретически логично начинать антисекреторную терапию сразу же при поступлении в стационар с целью достижения оптимального уровня рН для раннего гемостаза. Терапия ингибиторами протонной помпы улучшает прогноз и ускоряет заживление, в особенности при отсутствии активного кровотечения, но сохранении дефектов с высокой угрозой кровотечения из них. Достоверно значимого снижения смертности продемонстрировано пока не было, однако ни отдельные исследования, ни метаанализы, не могут на сегодняшний день предоставить статитстически значимую для оценки смертности когорту больных. Таким образом, внутривенные формы ингибиторов протонной помпы представляют многообещающую дополнительную к эндоскопическому вмешательству терапию, однако требуются дополнительные исследования для выделения подгрупп пациентов, для которых использование ингибиторов протонной помпы дало бы максимальный результат.