Farmakoterapiya v kardiologii: pozitsii antagonistov kal'tsiya

Abstract

Антагонисты кальция (АК) - один из основных классов препаратов, используемых в современной кардиологии. Их применяют при лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и некоторых сердечных аритмиях. Отдельные АК применяют в неврологической практике - при лечении острых и хронических цереброваскулярных расстройств. АК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача-кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая АК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.

Full Text

Антагонисты кальция (АК) - один из основных классов препаратов, используемых в современной кардиологии. Их применяют при лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и некоторых сердечных аритмиях. Отдельные АК применяют в неврологической практике - при лечении острых и хронических цереброваскулярных расстройств. Механизм действия и классификация В основе действия АК лежит неконкурентная блокада вольтажзависимых медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В результате воздействия АК происходит стойкое снижение тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки крупных артерий и артериол и, соответственно, снижение периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического артериального давления (АД). В последнее время все шире используются лекарственные формы АК пролонгированного действия. Такие лекарственные формы созданы практически для всех современных групп АК. АК быстро всасываются после приема внутрь, однако интенсивно метаболизируются печенью, и поэтому большинство из них обладает невысокой биодоступностью - 13-53%. Эффект АК наступает быстро, период полувыведения обычных препаратов I поколения невелик: 3-12 ч, и поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. АК II поколения обладают более продолжительным периодом полувыведения, поэтому их назначают 1-2 раза в сутки. Самое длительное действие из всех АК оказывает амлодипин, его период полувыведения достигает 35-45 ч. По химическому строению АК разделяют на 3 группы: дигидропиридиновые, фенилалкиламиновые, а также бензодиазепиновые (табл. 1, 2). Отличительными признаками АК II и III поколений являются менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая продолжительность действия и большая селективность в отношение коронарных и мозговых сосудов. Кроме того, как уже упоминалось, важное место в клинической практике занимают формы АК длительного действия - верапамил SR, нифедипин-XL, -ретард, -GITS, фелодипин SR. АК при АГ Короткодействующие АК могут в отдельных случаях назначаться для купирования гипертонических кризов, однако для постоянной гипотензивной терапии используют АК длительного действия. Для любых пролонгированных гипотензивных препаратов важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24-часовой интервал и сохранялся до очередного приема. Поскольку гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, так как именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении с гипотензивной целью обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект і0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта любого препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект для амлодипина, назначаемого в дозе 5-10 мг/сут, составляет 0,5-1,0. Гипертрофия левого желудочка, которая часто сопутствует АГ, сейчас признается одним из самых серьезных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Современные данные позволяют считать, что АК способны уменьшить гипертрофию миокарда и тем самым снизить риск развития тяжелых осложнений. Например, установлено, что амлодипин через 20 нед терапии в дозе 5-10 мг/сут приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, одновременно приводя к существенному уменьшению периферического сосудистого сопротивления. При этом не происходит изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса. Подтверждением безопасности и эффективности длительного лечения больных АГ с помощью дигидропиридиновых АК пролонгированного действия служат результаты недавних исследований STOP 2, INSIGHT, ALLHAT. В последнем исследовании было показано, что амлодипин при длительном применении улучшил отдаленные исходы у больных с АГ по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и практически не уступал диуретикам (табл. 3). Преимущества АК в ряду гипотензивных средств В отличие от диуретиков АК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов - не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От b-адреноблокаторов АК выгодно отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы, что особенно важно у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий. АК никогда не вызывают кашля - осложнения при назначении ИАПФ. АК пролонгированного действия - это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, из-за чего интервал между приемами препарата может увеличиваться до 48 ч. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению его гипотензивного эффекта. В сравнительном исследовании по изучению возможности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, было показано, что через 48 ч после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД, а показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем среди получающих периндоприл. Значительно снижая протеинурию, АК оказывают ренопротективное действие, хотя указанный эффект у данной группы препаратов менее выражен, чем у ИАПФ. Использование АК при почечной недостаточности не противопоказано, хотя для отдельных препаратов требуется коррекция дозы. При применении амлодипина и лацидипина у больных хронической почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Таблица 1. Классификация АК Дигидропиридины Фенилалкиламины Бензодиазепины I поколение II поколение III поколение I поколение II поколение Нифедипин Нимодипин Амлодипин Верапамил Галлопамил Дилтиазем Фелодипин Лацидипин Тиапамил Исрадипин Анипамил Нитрендипин Фалипамил Никардипин Нисолдипин Таблица 2. Фармакокинетика и основные фармакодинамические свойства АК Характеристика Дилтиазем Никардипин Нифедипин Нифедипин GITS Верапамил Амлодипин Фелодипин Исрадипин Дозы для взрослых В/в: струйно 0,25 мг/кг, затем капельно0,15 мг/кг/ч Внутрь: 30-90 мг2- 3 раза в сутки В/в: 10-15 мг/ч в течение 30 мин, затем 3-5 мг/ч Внутрь: 20-30 мг 3 раза в сутки Под язык: 10-30 мг 3-4 раза в сутки Внутрь: 10-30 мг 3-4 раза в сутки Внутрь: 30-60 мг 1 раз в сутки В/в: 0,075-0,15 мг/кг Внутрь: 80-120 мг 3-4 раза в сутки 2,5-10 мг 1 раз в сутки 5-20 мг 1 раз в сутки 2,5-5,0 мг 2 раза в сутки Всасываемость в ЖКТ, % 80-90 -100 90 >90 90 >90 >90 >90 Биодоступность, % от дозы 40-70 30 65-75 45-75 20-35 60-65 20 15-24 Начало действия Внутрь: <15 мин <20 мин Под язык: <3 мин Внутрь: <20 мин ~6 ч В/в: 2 мин Внутрь: 2 ч 1-2 ч 2 ч 20 мин Максимальное действие Внутрь: 20 мин 1 ч Внутрь: 1-2 ч После 6 ч В/в: 3-5 мин Внутрь: 3-4 ч 6-12 ч 2-5 ч 1,5 ч Время полувыведения, ч 3,5-6,0 2,0-4,0 2,0-5,0 2,0-5,0 3,0-7,0 30-50 9 8 Элиминирование 60% через печень, 40% через почки Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень Значительная инактивация (85%) при первом прохожде- нии через печень Через печень Значительная инактивация при первом прохожде- нии через печень Значительная инактивация при первом прохождении через печень ЧСС 0 0 ПСС Примечанияе. GITS - от Gastrointestinal therapeutic system - форма препарата длительного действия; ЧСС - частота сердечных сокращений; ПСС - периферическое сосудистое сопротивление; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; В/в - внутривенно. Таблица 3. Исследование ALLHAT: влияние антигипертензивной терапии на отдаленные исходы у больных АГ Показатель Хлорталидон Амлодипин Лизиноприл Общая смертность, % 17,3±0,4 16,8 (0,5); 0,96 (0,89-1,02); p=0,20 17,2 (0,5); 1,00 (0,94-1,08); p=0,90 ИБС, % 19,9±0,4 19,9±0,5; 1,00 (0,94-1,07); p=0,97 20,8±0,5; 1,05 (0,98-1,11); p=0,18 Инсульт, % 5,6±0,2 5,4±0,3; 0,93 (0,82-1,06); p=0,28 6,3±0,3; 1,15 (1,02-1,30); p=0,02 Все сердечно-сосудистые осложнения, % 30,9±0,5 32,0±0,6; 1,04 (0,99-1,09); p=0,12 33,3±0,6; 1,10 (1,05-1,16); p=0,001 Хроническая СН, % 7,7±0,3 10,2±0,4; 1,38 (1,25-1,52); p=0,001 8,7±0,4 1,19 (1,07-1,31) p=0,001 Исследование PREVENT: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и любые вмешательства на сосудах. АК при ИБС Снижая частоту приступов стенокардии (ишемии миокарда) и повышая толерантность к нагрузкам, АК существенно улучшают качество жизни больных. АК снижают потребность миокарда в кислороде и улучшают его кровоснабжение. Помимо стенокардии напряжения, АК особенно эффективны при вазоспастической стенокардии, сниженном коронарном резерве, "микрососудистой стенокардии". В лечении ИБС АК могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими средствами. Особенно эффективно сочетание дигидропиридиновых АК с b-адреноблокаторами. При этом может наблюдаться даже усиление эффекта каждого из препаратов. Напротив, сочетание замедляющих ритм АК и b-адреноблокаторов, как правило, нежелательно, поскольку может привести к потенцированию отрицательного ино- и хронотропного действия каждого из препаратов. АК, замедляющие ритм сердца, хорошо сочетаются с нитратами. Важно, что и верапамил, и дилтиазем препятствуют появлению тахикардии, нередко вызываемой нитратами. Сочетание же дигидропиридиновых АК с нитратами может приводит к потенцированию побочных действий: их совместное назначение может вызвать избыточное снижение АД, следствием чего может стать появление тахикардии, головной боли, иногда коллапса. Все еще большие надежды возлагаются на клиническую реализацию при длительном применении экспериментально обоснованных антиатерогенных свойств АК - торможения пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижения активности тромбоцитов, и др. Однако убедительных доказательств улучшения показателей общей и сердечно-сосудистой смертности среди пациентов с АГ и ИБС, принимающих АК, в рандомизированных клинических исследованиях не получено (см. далее). В конце 80-х годов, по мере накопления данных контролируемых рандомизированных испытаний дигидропиридиновых АК короткого действия, стало ясно, что в ряде случаев эти препараты могут оказывать неблагоприятное действие у больных ИБС, особенно при назначении в раннем постинфарктном периоде без сопутствующего назначения b-адреноблокатров. Данный эффект АК, по-видимому, является дозозависимым. Способность к проишемическому действию выявлена у нифедипина, никардипина, исрадипина, нисолдипина. На фоне лечения АК короткого действия выявлено повышение риска нестабильной стенокардии и смерти как у лиц со стабильнойстенокардией, так и у лиц, перенесших инфаркт миокарда. Показано усугубляющее действие верапамила и дилтиазема на частоту неблагоприятных исходов при назначении в ранние сроки после ИМ у лиц с сердечной недостаточностью (СН). В то же время в отсутствие признаков СН эти препараты безопасны и могут снижать риск повторного инфаркта миокарда, а также замедлять прогрессирование стенокардии, если прием b-ареноблокаторов по каким-либо причинам нежелателен. Возможной причиной неблагоприятного влияния АК короткого действия на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности считают рефлекторную активацию симпатической нервной системой и, соответственно, повышение в крови уровней катехоламинов. Для постоянного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов назначают только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие АК нового поколения (амлодипин, фелодипин). Препараты нифедипина короткого действия для постоянного лечения больных ИБС не показаны. Влияние на прогноз больных стенокардией АК нового поколения (амлодипин), пролонгированных форм известных препаратов (нифедипин длительного действия) изучается в крупных исследованиях CAMELOT и ACTION. Антиатерогенные свойства АК Ранее в экспериментах были доказаны антиатерогенные свойства АК и возможное замедление под влиянием АК прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Работа в этой области трудна, поскольку методы прижизненной визуализации и количественной оценки атеросклеротического поражения артерий в динамике несовершенны, а интерпретация результатов весьма вариабельна. Кроме того, бывает трудно оценить значимость влияния препаратов на показатели инструментальных исследований, так как не всегда выявленная динамика ультразвуковых и ангиографических параметров сопровождается ожидаемым изменением частоты клинических исходов заболевания. В 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклероз сонных и коронарных артерий у 825 больных ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза. За время исследования амлодипин существенного влияния на прогрессирование коронарного атеросклероза не оказал. В то же время среди принимавших амлодипин отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (по показателю толщины интимы/медиа) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в различных процедурах реваскуляризации миокарда (см. рисунок). В проспективном исследовании VHAS с участием 498 больных АГ, принимавших верапамил либо тиазидный диуретик хлорталидон, ультразвуковое исследование выявило более благоприятное влияние верапамила на толщину слоя интима/медиа сонных артерий в ходе 4-летнего наблюдения. В 4-летнем проспективном двойном слепом исследовании ELSA сравнивали влияние АК лацидипина и b-адреноблокатора атенолола на формирование и прогрессирование атеросклероза сонных артерий при АГ. В исследовании участвовали 2334 пациента с умеренной АГ в возрасте 45-75 лет. В исследовании отмечено достоверное замедление увеличения толщины стенок сонных артерий среди пациентов, принимавших лацидипин, по сравнению с теми, кто принимал атенолол независимо от степени снижения АД. В одном из фрагментов исследования INSIGHT у больных АГ и наличием как минимум одного сопутствующего фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) было показано, что нифедипин-ГИТС значительно замедлял прогрессирование атеросклероза по результатам определения толщины слоя интима-медиа сонных артерий с помощью УЗИ, по сравнению с группой комбинированного лечения (гидрохлортиазид 25 мг с амилоридом 2,5 мг). Завершая раздел, посвященный профилактическому влиянию АК на прогрессирование атеросклероза сонных артерий, следует подчеркнуть, что ни в одном из перечисленных исследований у больных АГ это не реализовалось в улучшении отдаленного исхода заболевания по сравнению с другими препаратами. АК для снижения АД и лечения стенокардии при СН Применение АК, урежающих пульс (верапамил, дилтиазем), у больных с нарушенной функцией левого желудочка противопоказано, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых АК у таких больных менее опасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым АК,в первую очередь амлодипину. В специальных исследованиях PRAISE амлодипин у больных с хронической СН и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка был вполне безопасен. Следует иметь в виду, что АК не улучшают прогноз больных СН, поэтому речь идет о их назначении для контроля за уровнем повышенного АД и лечения стенокардии, если другие препараты не оказывают должного эффекта. Заключение АК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача-кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая АК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.