Arterial'naya gipertoniya i sakharnyy diabet

Abstract

В последние годы проблемы артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета (СД), а особенно их сочетание привлекают внимание большого числа специалистов разного профиля (терапевтов, кардиологов, нефрологов, эндокринологов, хирургов и др.). Это обусловлено высокой распространенностью обеих патологий среди населения, частотой осложнений, случаев инвалидности и смертей, а также высокой стоимостью лечения этих заболеваний и их осложнений. Следует помнить, что АГ встречается примерно у 85% пациентов с СД и наличие этих двух заболеваний отягчает течение каждого из них. Нельзя также не учитывать и тот факт, что наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД. Мы позволили себе столь подробно остановиться на данном вопросе в связи с тем, что именно бытующее среди некоторых врачей мнение об ухудшении функции почек при снижении АД ограничивает возможность применения эффективной антигипертензивной терапии, особенно ИАПФ и АРА. В данном обзоре мы не касались вопросов развития атеросклеротического поражения сосудов, проблемы раннего и более тяжелого течения ИБС при СД. Эта тема требует отдельного рассмотрения.

Full Text

В последние годы проблемы артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета (СД), а особенно их сочетание привлекают внимание большого числа специалистов разного профиля (терапевтов, кардиологов, нефрологов, эндокринологов, хирургов и др.). Это обусловлено высокой распространенностью обеих патологий среди населения, частотой осложнений, случаев инвалидности и смертей, а также высокой стоимостью лечения этих заболеваний и их осложнений. Хорошо известен неблагоприятный прогноз по ожидаемому увеличению частоты случаев СД - к 2020 г. в мире больных СД будет около 300 млн человек. Причинами столь большого роста считают увеличение числа лиц пожилого возраста, увеличивающуюся степень гиподинамии, употребление рафинированной пищи. Почти 97% всех случаев диабета составляет СД типа 2 [1]. Распространенность СД составляет около 6-10% среди взрослого населения, а среди пожилых колеблется в довольно широких пределах - от 8,9 до 16% [2, 3]. Частота ежегодно вновь регистрируемых случаев в среднем составляет около 10% на 1000 человек [4]. По данным Канадского исследования здоровья и старения (Canadian Study of Health and Agining, CSHA), включившего в себя когорту из 9008 пожилых людей (старше 65 лет) и продолжавшегося с 1991 по 1997 г., ежегодно регистрируется в среднем 8,6 новых случаев диабета на 1000 пожилых [5]. Наибольшая частота вновь выявленных случаев заболевания приходится на лиц в возрасте 65-74 лет (9,5 случаев в год на 1000), затем частота снижается, составляя 7,9 - в возрасте 75-84 лет и 3,1 - у лиц старше 85 лет. У мужчин СД возникает чаще в возрастной группе 65-74 лет и старше 85 лет, у женщин наибольшая частота отмечена в возрасте от 75 до 84 лет. При СД основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания. По данным Национального института здоровья США, среди причин смерти при диабете 40% занимает смерть от ишемической болезни сердца (ИБС), 15% - другие заболевания сердца, 13% - смерть от самого диабета, 10% - цереброваскулярные заболевания, 13% - онкологические заболевания, 5% - пневмонии и 5% - другие причины. Роль АГ в развитии сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности хорошо известна и многократно обсуждалась в различных статьях и обзорах. Однако следует помнить, что АГ встречается примерно у 85% пациентов с СД и наличие этих двух заболеваний отягчает течение каждого из них. Нельзя также не учитывать и тот факт, что наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД. Так, в проспективном исследовании ARIC было показано, что риск развития диабета у пациентов с АГ почти в 2,5 раза выше: в течение 6 лет наблюдения СД развился у 569 пациентов из 3804 пациентов с АГ (14,9%, или 29,1 случая на 1000 пациентов-лет) и у 577 из 8746 пациентов без гипертонии (6,6%, или 12 случаев на 1000 пациентов-лет) [6]. АГ при СД имеет свои особенности: Часто носит натрий-объемзависимый характер. Характерным является нарушение суточного профиля артериального давления (АД), главным образом, в виде недостаточного снижения АД в ночные часы (нон-дипер). Часто выявляются поражения органов-мишеней - микроальбуминурия, ретинопатия, нефропатия, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и нарушение функции сердца, эндотелиальной функции, сниженная эластичность и увеличенная жесткость сосудов. Часто встречается изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Часто сочетается с другими факторами риска: ожирением, гиперлипидемией, гиперурикемией и др. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, характерные для СД типа 2, являются механизмами, отвечающими за повышенный симпатический тонус у пациентов в гипертонией. Пациенты с диабетом имеют склонность к ортостатической гипотонии, что затрудняет выбор антигипертензивной лекарственной терапии. Для проведения адекватной терапии требуется назначение комбинации 2-5 препаратов и более. Хотя существует несомненная связь между гипергликемией и микрососудистыми (ретинопатией, нефропатией, автономной и периферической нейропатией) и макрососудистыми (ИБС, цереброваскулярные заболевания, поражение периферических артерий) осложнениями, но нет достаточных доказательств того, что контроль уровня глюкозы способен в достаточной степени уменьшить серьезные сердечно-сосудистые исходы [7, 8]. Поэтому все больше попыток предпринимается с целью уменьшить неблагоприятную ситуацию путем коррекции общепринятых факторов риска, в том числе и АГ, которая является общепризнанным и одним из серьезных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Антигипертензивная терапия и основные сердечно-сосудистые исходы Было проведено несколько исследований, в которых показано, что интенсивный контроль АД у больных СД позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов. Так, в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) в подгруппе из 583 пациентов с диабетом было показано, что лечение хлорталидоном с b-блокатором или резерпином по сравнению с применением плацебо приводило к значительному снижению общего числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у этих пациентов (относительный риск - ОР - составил 0,66, доверительный интервал - ДИ - 0,46-0,94) [9]. В подгруппе из 492 пожилых пациентов с СД, включенных в исследовании Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe), терапия нитредипином по сравнению с плацебо достоверно снижала риск сердечно-сосудистой смерти, всех сердечно-сосудистых событий (ОР 0,38, ДИ 0,20-0,81) и инсультов. При проведении анализа с учетом исходных различий между группами было показано, что в группе, находившейся на активной терапии, и общая смертность была на 55% ниже [10]. В исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (38% из которых имели диабет) рамиприл достоверно уменьшал число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (ОР 0,75, ДИ 0,64-0,88), достоверно снижал общую смертность (ОР 0,76, ДИ 0,63-0,92) и частоту микрососудистых осложнений (ОР 0,84, ДИ 0,71-0,99) [11, 12]. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) в подгруппе пациентов с диабетом (1501 человек) ОР всех сердечно-сосудистых осложнений на фоне активной терапии составил 0,49 (ДИ 0,14-0,78). Важно, что в этом исследовании как для всей группы наблюдавшихся пациентов, так и для пациентов с диабетом было продемонстрировано, что самое низкое число сердечно-сосудистых осложнений отмечается в группах пациентов, у которых достигнуто наименьшее АД [13]. Наиболее отчетливо значимость интенсивного контроля АД для лечения пациентов с диабетом была продемонстрирована в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). В группе пациентов с более жестким контролем АД (в среднем 144/82 мм рт. ст.) было достоверно меньшим число инсультов (на 44%), случаев сердечной недостаточности (на 66%), микрососудистых осложнений (на 37%) и смертей от самого диабета (на 32%) по сравнению с группой, где снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт. ст.). Было также достигнуто значительное уменьшение частоты развития и выраженности ретинопатии [14]. Следует отметить, что в исследовании UKPDS было показано, что для пациентов с СД более жесткий контроль гипертонии имеет большее значение в отношении снижения неблагоприятных исходов даже по сравнению с жестким контролем уровня сахара в крови [15]. В исследовании ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) 470 пациентов с СД были разделены на группы интенсивного (диастолическое 75 мм рт. ст.) и умеренного (диастолическое 80-89 мм рт. ст.) снижения АД. Различий по частоте микрососудистых и макрососудистых осложнений между группами не выявлено. Однако в группе более интенсивного лечения (в среднем достигнутое АД 132/78 мм рт. ст.) общая смертность пациентов была достоверно ниже (5,5%), чем в группе с менее интенсивным контролем АД (в среднем достигнутое АД 138/86 мм рт. ст. - 10,7%); ОР 0,51, ДИ 0,27-0,97 [16]. Важно, что антигипертензивная терапия снижает частоту неблагоприятных событий и у лиц с осложненным течением диабета. Так, в исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II antagonist Losartan) среди 1513 пациентов с СД типа 2 и нефропатией лечение антагонистом к рецепторам ангиотензина II (АРА) лозартаном достоверно снижало риск развития микрососудистых осложнений (ОР 0,79, ДИ 0,66-0,95) по сравнению с плацебо [17]. Аналогичные данные были получены и при назначении пациентам с СД, гипертонией и нефропатией другого АРА - ирбесартана. В исследовании IPDM (Irbesartan in patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) риск развития микрососудистых осложнений составил 0,30 (ДИ 0,14-0,61) [18], а в исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy trial) - 0,8 (ДИ 0,66-0,97) по сравнению с плацебо [19]. Важно, что в ряде исследований, в которых были использованы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или АРА отмечают, что выраженность их эффектов не зависит от степени снижения АД. Был проведен метаанализ INDANA, включивший в себя базу данных исследований EWPHE, SHEP, STOP-II и HDFP (53 799 больных), в результате которого показано, что активная антигипертензивная терапия у пациентов с диабетом предотвращала на 36% больше фатальных и нефатальных инсультов и на 20% серьезных сердечно-сосудистых событий, чем у лиц без диабета [20]. Тип антигипертензивной терапии и клинические исходы у пациентов с СД При оценке влияния различных групп антигипертензивных препаратов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность получены разноречивые данные, что, по-видимому, обусловлено существенно разными контингентами пациентов, включенных в эти исследования, различными сроками наблюдения, степенью снижения АД и другими факторами. В ряде исследований в группах пациентов с СД не удалось установить преимущества одного препарата над другим в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событий. К таким исследованиям можно отнести уже упоминавшееся исследование UKPDS, в котором сравнивали эффект ИАПФ и b-адреноблокаторов (БАБ), исследование STOP Hypertension II (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 подгруппа больных с СД), в котором сравнивали эффективность ИАПФ или антагонисты кальция (АК) с назначением диуретиков и БАБ [21], исследование NORDIL (Nordic Diltiazem study подгруппа пациентов с СД 727 человек), в котором эффекты АК сравнивали с эффектом диуретиков и БАБ [22], исследование INSIGHT (International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment, подгруппа пациентов с СД 1302 человек), в котором сравнивали эффект длительно действующего нифедипина и диуретика коамилозида [23]. В подгруппе пациентов с СД (12 063 человека) в исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) также не выявлено существенных различий в первичном исходе - нефатальный инфаркт миокарда + смерти от ИБС или общая смертность в зависимости от типа использованной терапии. Однако риск развития сердечной недостаточности был выше в группах, леченных ИАПФ лизиноприлом (ОР 1,22, ДИ 1,05-1,42) и АК амлодипином (ОР 1,42, ДИ 1,23-1,64), чем в группе, леченных диуретиком хлорталидоном [24]. В то же время в ряде исследований, в которых в качестве базовой терапии у больных с гипертонией и диабетом использовали ИАПФ, было показано преимущество этой группы препаратов над другими типами терапии. Так, в исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project) было впервые продемонстрировано, что у пациентов с СД каптоприл снижал сердечно-сосудистые осложнения и инсульты лучше, чем обычная терапия [25]. В исследовании АВСD (Appropriate Blood Presserure Control in Diabetes) действие эналаприла существенно превосходило эффекты нисолдипина. За 5 лет наблюдения в группах нисолдипина и эналаприла, состоящих из 235 человек, инфаркт миокарда развился у 25 и 5 человек соответственно (ОР 0,51, ДИ 0,28-0,92), инсульт -у 11 и 7 соответственно, а сердечно-сосудистые смерти - у 10 и 5 человек [16]. В исследовании FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) с участием 380 пациентов с АГ и диабетом 38% получали терапию амлодипином, 34% - фозиноприлом и 28% - комбинированную терапию. В группе пациентов, получавших амлодипин, достоверно чаще возникали такие осложнения, как инсульты, инфаркты, и госпитализация по поводу стенокардии. Общая частота неблагоприятных событий в группе леченных фозиноприлом была на 51% ниже, чем в группе леченных амлодипином, и наилучшими результаты были в группе комбинированного лечения [26]. Очень интересные данные были получены при анализе результатов лечения пациентов с АГ и СД АРА. В подгруппе 1159 пациентов с АГ, ГЛЖ и СД в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) проанализированы сравнительные результаты лечения лозартаном и атенололом. Было продемонстрировано, что лозартан по сравнению с атенололом вызывает отчетливое достоверное на 26,7% (р=0,0017) более выраженное снижение комбинированного показателя, представляющего собой сумму таких исходов, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт и инфаркт миокарда, на 40% (р=0,001) более выраженное снижение общей и на 38,4% (р=0,0019) сердечно-сосудистой смертности [27]. В исследовании IDNT в группах пациентов, получавших лечение ирбесартаном, было достоверно меньше число микрососудистых осложнений, чем у леченных амлодипином (ОР 0,77, ДИ 0,63-0,93), меньшей была и частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности, хотя не получено различий в общей и сердечно-сосудистой смертности [19]. Антигипертензивная терапия и частота возникновения новых случаев СД у пациентов с АГ При выборе препаратов для снижения АД, конечно, в первую очередь следует ориентироваться на их эффективность и доказательную базу в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений, но нельзя в то же время не оценивать их возможные неблагоприятные эффекты на метаболический профиль. В исследовании ARIC было показано, что БАБ у пациентов с АГ приводят к достоверному (на 28%) увеличению частоты возникновения новых случаев СД, по сравнению с пациентами, не получающими антигипертензивной терапии [6]. К возможным механизмам увеличения частоты развития СД при терапии БАБ относят: увеличение массы тела или препятствование снижению массы тела; снижение выработки инсулина b-клетками островков Лангерганса; развитие инсулинорезистентности (например, атенолол уменьшает действие инсулина на 20% по сравнению с исходным уровнем). Так, в исследовании UKPDS [14] увеличение массы тела у пациентов с СД, получавших атенолол, было больше (в среднем 3,4 кг), чем у лиц, получавших ИАПФ (в среднем 1,6 кг), большим было число пациентов, прекративших терапию, и пациентов, требующих добавления новых гипогликемических препаратов. Однако нет никаких доказательств, что БАБ усиливают риск развития гипо- или гипергликемических эпизодов. Однако все эти данные не могут быть причиной для отказа от применения БАБ у данной категории пациентов. Известно, что БАБ имеют выраженный протективный эффект и у пациентов с АГ, и при ИБС, а при диабете этот эффект может быть даже более выраженным. По-видимому, избежать неблагоприятных проявлений БАБ можно, используя препараты с высокой селективностью (метопролол, бисопролол, бетаксолол) или препараты, обладающие особыми свойствами (например, небиволол, карведилол), которые могут не только не ухудшать, а и улучшать чувствительность тканей к инсулину. При использовании карведилола в группах пациентов с СД было показано его отчетливое преимущество в отношении метаболических эффектов по сравнению с атенололом и метопрололом [28]. Во многих исследованиях указывалось, что при длительном использовании больших доз тиазидовых диуретиков может нарушаться углеводный и липидный обмен. Отмечают, что при использовании малых доз эти эффекты незначительно выражены. Однако в исследовании ALLHAT [24] в группе пациентов, получавших в качестве базовой терапии диуретик хлорталидон, достоверно большим было число больных с уровнем глюкозы более 7 ммоль/л (32,7%) и уровень глюкозы в крови был достоверно выше (в среднем 7,0 ммоль/л), чем в группе леченных лизиноприлом (соответственно 28,7%, р<0, 001 и 6,7 ммоль/л, р=0,002), а частота развития новых случаев диабета достоверно выше (11,6%), чем в группах леченных лизиноприлом (8,1%, р<0,001) и амлодипином (9,8%, р=0,04). ИАПФ и АРА, снимая неблагоприятные эффекты ангиотензина II, напротив, могут улучшать чувствительность тканей к инсулину, увеличивать высвобождение инсулина поджелудочной железой, усиливать его действие за счет уменьшения симпатической активации и коррекции гипокалиемии, в связи с чем могут более безопасно применяться у пациентов с высоким метаболическим риском и снижать частоту возникновения новых случаев СД. В исследовании HOPE рамиприл на 38% снижал частоту возникновения новых случаев СД. Аналогичные данные были получены для кандесартана (на 20%) в исследовании SCOPE [29] у пожилых пациентов с АГ и в исследовании CHARM-Preserved [30] у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (на 40%). В сравнительных исследованиях было показано, что на фоне лечения каптоприлом частота возникновения новых случаев диабета на 14% ниже, чем при лечении диуретиками и БАБ (исследование CAPPP [25]); у лиц, получавших АК, на 23% ниже, чем при использовании диуретиков (исследование INSIGHT [23]) и на 21% ниже, чем при использовании БАБ (исследование INVEST - International Verapamil SR/Trandolapril Study [31]). Было показано, что частота возникновения новых случаев диабета у лиц, принимавших АРА лозартан, на 25% ниже, чем у принимавших атенолол (исследование LIFE) [32]. В исследовании ALPIN (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation) было показано, что лечение гидрохлортиазидом больных с недавно диагностированной АГ, ранее не получавших терапии, приводило в течение 1 года к появлению новых случаев диабета в 4,1% случаев, при лечении кандесартаном - в 0,5% (p=0,030) [33]. Таким образом, выбор препарата для лечения АГ должен осуществляться, несомненно, с учетом его влияния на метаболический профиль, а у пациентов с высоким метаболическим риском должны использоваться лишь метаболически нейтральные препараты. Влияние антигипертензивной терапии на поражение органов-мишеней у пациентов с СД При СД и АГ и особенно при их сочетании происходит существенное поражение органов-мишеней. Известно, что у пациентов с СД развитие ГЛЖ существенно чаще, чем у лиц без СД, при этом они имеют и большую массу сердца и большую выраженность нарушений функции сердца, в частности диастолической, большую жесткость сосудов и более выраженное снижение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии. Показано, что антигипертензивная терапия у пациентов с СД способна, так же как и у других групп пациентов, уменьшать степень поражения органов-мишеней, при этом эффекты ИАПФ и АРА выражены сильнее, чем у других групп препаратов. Однако в данном обзоре мы более подробно остановимся на вопросе поражения почек при СД и АГ, так как метаболические и сосудистые расстройства, возникающие при диабете, влекут за собой нарушение функции почек и развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Известно, что диабетическая нефропатия в Европе, Японии и США является одной из наиболее частых причин развития терминальной стадии ХПН. Число таких пациентов каждые 10 лет увеличивается в 2,5 раза. Следует при этом учитывать, что у больных с ХПН и диабетом стоимость проведения диализа примерно на 20%, а летальность в течение 1 года на 22% выше по сравнению с теми, кто не имеет диабета. В связи с тем что возраст, СД и АГ являются факторами риска развития поражения почек, именно у этих категорий населения в первую очередь должен проводиться скрининг (выявление микроальбуминурии) для раннего выявления снижения функции почек. Обычно микроальбуминурия выявляется у 40% пациентов с продолжительностью диабета 10-15 лет, в период от 15 до 20 лет от начала диабета у 20-40% пациентов заболевание прогрессирует до макроальбуминурии или нефропатии. При наличии микроальбуминурии клубочковая фильтрация в среднем уменьшается на 10-12 мл/мин в год, однако повышенное АД и протеинурия могут увеличивать скорость падения клубочковой фильтрации вплоть до развития конечной стадии ХПН. Обычно для оценки клубочковой фильтрации используют пробу Реберга (клиренс креатинина), но можно использовать и расчетные показатели по формуле Cockcroft-Gault, где клиренс креатинина = (140 - возраст) . масса тела (кг)/72 . креатинин (мг/дл) - для мужчин, а при расчете для женщин полученный показатель умножают на 0,85. Гипергликемия, несомненно, является фактором риска развития почечной патологии. Известно, что средний уровень гликированного гемоглобина коррелирует с потерей почечной функции. В исследовании UKPDS [34] показано, что интенсивный контроль уровня глюкозы с сульфонилмочевиной или инсулином уменьшает риск диабетической нефропатии и других микрососудистых осложнений. Метаанализ всех рандомизированных исследований по сопоставлению более интенсивного контроля уровня сахара в крови по сравнению с менее интенсивным при диабете типа 1 показал, что гипогликемическая терапия обеспечивает меньшее число развития почечных осложнений. Антигипертензивная терапия также оказывает благоприятный профилактический эффект и замедляет прогрессирование поражения почек как при АГ, так и при СД. В штате Айова (США) в течение в среднем 46,9±3,4 мес наблюдали 1000 больных СД, из которых у 45,3% была гипертония. Оказалось, что среди пациентов, у которых в схему лечения были включены ИАПФ, неблагоприятные почечные исходы (терминальная стадия ХПН, потребность в гемодиализе или трансплантации почки) развились в 6,2% случаев, а в группе без использования ИАПФ - в 16,7% случаев. Причем эффект ИАПФ не зависел от того, находились ли эти пациенты на лечении инсулином или нет. Важно, что ИАПФ способны оказывать нефропротективный эффект и задерживать наступление конечной стадии почечной недостаточности при любой степени протеинурии и при недиабетической нефропатии [35]. Было проведено два крупных исследования (ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study и Ramipril Efficacy in Nephropathy Study), которые продемонстрировали, что ИАПФ снижают степень протеинурии более, чем другие типы лекарственных препаратов. Анализ, проведенный ACE Inhibition in Progressive Renal Disease Study Group, подтвердил, что действие ИАПФ более выражено при высокой степени протеинурии, но нефропротективные свойства выявляются и у лиц, не имеющих протеинурии. В исследовании MICRO-HOPE (3577 пациентов с СД) рамиприл на 24% уменьшал риск развития нефропатии [12]. Механизм положительного действия ИАПФ при нефропатии обусловлен не только снижением АД. Поскольку повышенное содержание ангиотензина II играет ведущую роль в развитии нефропатии при гипертонии и диабете, то снижение его образования будет приводить к положительным эффектам. ИАПФ, снижая сопротивление преимущественно эфферентных артериол, уменьшают внутриклубочковое давление. Они также снижают продукцию цитокинов, инфильтрацию макрофагами и моноцитами, продуцирующими воспалительные цитокины и рубцевание, за счет уменьшения захвата фагоцитирующими клетками альбумина. В последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что препараты из группы АРА оказывают положительный нефропротективный эффект у пациентов с СД и механизм их действия близок к эффекту ИАПФ. В исследовании RENAAL (1513 пациентов с СД типа 2 и нефропатией) добавление лозартана к обычной антигипертензивной терапии также достоверно (р=0,02) на 16% снижало риск развития конечной стадии почечной недостаточности и/или удвоения концентрации креатинина в крови. Хотя не было различий в частоте развития сердечно-сосудистых осложнений, в группе получавших лозартан была достоверно меньшая (на 29%, р=0,005) частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и тенденция к меньшей частоте инфарктов миокарда (на 25%), чем в группе плацебо [17]. Была проведена программа PRIME, целью которой было проследить, как лекарственная терапия влияет на течение сердечно-сосудистого и почечного континуума у больных СД. Известно, что при наличии микроальбуминурии происходит примерно двукратное увеличение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В рамках этой программы проведено два исследования - IRMA2 [36] у пациентов с диабетом и микроальбуминурией и исследование IDNT у пациентов с диабетом и протеинурией [19]. В исследовании IRMA 2 было показано, что эффект ирбесартана по снижению степени микроальбуминурии достоверно отличается от эффекта плацебо. Степень уменьшения микроальбуминурии и число пациентов, достигающих нормоальбуминурии, зависит от дозы препарата. Достоверно замедляется время до появления протеинурии (снижение риска составило 70% при суточной дозе ирбесартана 300 мг). Следует отметить, что этот эффект ирбесартана проявляется достаточно рано и существенные различия с плацебо проявляются уже к 3-му месяцу терапии. Снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при приеме 300 мг ирбесартана (4,5%) было почти двукратным по сравнению с плацебо (8,7%), однако не достигало достоверности. В исследовании IDNT были включены 1715 пациентов с СД типа 2, гипертонией и протеинурией і900 мг в сутки. В среднем через 3 года лечения в группе получавших ирбесартан риск развития комбинированного исхода - время до удвоения креатинина сыворотки, наступления терминальной стадии почечной недостаточности или смерти - был достоверно (р=0,02) на 20% ниже, чем в группах получавших плацебо и амлодипин. Важно отметить, что на фоне приема ирбесартана частота госпитализаций пациентов по поводу сердечной недостаточности была достоверно ниже (на 37%, р=0,001), чем на фоне амлодипина [19]. Блокаторы кальциевых каналов также могут оказывать благоприятный эффект на функцию почек, особенно это действие хорошо выражено у недигидропиридиновых производных. В экспериментальных работах было показано, что, несмотря на выраженный гипотензивный эффект, дигидропиридиновые производные недостоверно снижают протеинурию и не предотвращают сморщивания почек. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что дигидропиридиновые производные АК могут, напротив, даже ухудшать функцию почек или ускорять ее прогресс, что связано, по-видимому, с тем, что дигидропиридиновые производные преимущественно влияют на афферентные сосуды и нарушают ауторегуляцию почечного кровотока. Помимо этого, дигидропиридиновые производные в экспериментальных моделях оказались неспособными уменьшить проницаемость мембраны и предотвратить синтез ключевых матриксных белков, которые запускают развитие сморщивания клубочков почек (этот эффект может быть вызван различной экспрессией кальциевых каналов в мезангиуме клубочков). В противоположность этому недигидропиридиновые производные, такие как дилтиазем и верапамил, не только прекращают прогрессирование протеинурии, но и экспансию мезангиального матрикса и последующее сморщивание почек при диабете [37]. При необходимости назначения дигидропиридиновых производных больным с установленной нефропатией рекомендуют лучше сочетать их с ИАПФ. В небольшом числе исследований сравнивали нефропротективные свойства различных групп антигипертензивных препаратов. Так, например, в исследовании CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminroalbuminuria trial - 199 пациентов с диабетом, 24 нед лечения) было показано, что кандесартан в той же степени, что и лизиноприл, снижает степень микроальбуминурии, однако их комбинация приводила к существенно большему снижению давления и протеинурии, чем каждый препарат в отдельности [38]. Сопоставление действия АРА и АК указывает на более выраженное нефропротективное действие препаратов, блокирующих действие ангиотензина II. Так, например, в исследовании MARVAL (Micro-Albuminuria reduction with Valsartan) у 332 пациентов с СД типа 2 проводили терапию 80-160 мг валсартана или 5-10 мг амлодипина (при необходимости с добавлением бендрофлюазида или доксазозина). При одинаковой степени снижения АД (соответственно на 11/6,2 и 11,6/5,8 мм рт. ст.), экскреция альбумина снижалась в группе валсартана с 58 до 31 мг/мин и мало изменялась в группе амлодипина (с 55 до 51 мг/мин) и 30 и 15% пациентов соответственно достигали статуса нормоальбуминурии [39]. В другом исследовании кандесартан в существенно большей степени снижал степень микроальбуминурии, чем антагонист кальция фелодипин, но, так же как и в исследовании CALM, комбинированное действие двух препаратов было наибольшим [40]. В открытом рандомизированном исследовании было сопоставлено влияние терапии трандолаприлом и верапамилом, а также их комбинацией на степень протеинурии у 37 пациентов в возрасте 59,6±5,8 года с СД типа 2, исходным уровнем креатинина в среднем 1,4±0,3 мг/дл и протеинурией 1342±284 мг/дл. Дозы препаратов титровали до достижения АД менее 140/90 мм рт. ст. Протеинурия снижалась достоверно (р<0,001) в большей степени в группе комбинированного лечения (-62±10%) по сравнению с группой, леченных одним трандолаприлом (-33±8%) или верапамилом (-27±8%). Не было различий между группами в высоте уровня АД, скорости клубочковой фильтрации, уровне глюкозы в крови натощак и экскреции натрия с мочой через 1 год. При комбинированной терапии дозы каждого из компонентов были достоверно (р<0,01) ниже, чем при монотерапии каждым компонентом. Так, в комбинированной терапии дозы трандолаприла составили 2,9±0,8 мг и верапамила 219±21,1 мг, при монотерапии дозы трандолаприла составили 5,5±1,1 мг в день, верапамила 314,8±46,3 мг в день [41]. Полагают, что использование диуретиков при диабетической нефропатии и гипертонии полезно даже при отсутствии очевидной задержки жидкости. Некоторые исследования показывают синергичность действия ИАПФ с диуретиками и недигидропиридиновыми АК в уменьшении степени протеинурии. Недавно было закончено исследование NESTOR, в котором лечение тиазидоподобным диуретиком индапамидом-ретард в течение 1 года достоверно (на 35%) уменьшало микроальбуминурию у больных АГ и СД типа 2, причем выраженность снижения была такой же, как при лечении эналаприлом. У некоторых врачей довольно низкие целевые значения АД, особенно рекомендованные для пациентов с нарушением функции почек, вызывают опасение, что снижение перфузионного давления ниже некоторого нижнего уровня приведет к снижению клубочковой фильтрации и ухудшению функции почек. Следует отметить, что, действительно, у пациентов с АГ, СД, почечной недостаточностью вследствие гиалиноза артериол или гипертрофии их внутреннего слоя нарушена способность прегломерулярных сосудов расширяться при снижении среднего АД, т.е. нарушена способность ауторегуляции почечного кровотока. Таким образом, если у пациента исходно функция почек нормальная, то снижение АД и связанное с этим снижение скорости клубочковой фильтрации обычно не ведут к повышению уровня креатинина, а у пациентов с ХПН снижение клубочковой фильтрации может сопровождаться повышением уровня креатинина. Однако следует помнить, что это является результатом изменения системной и почечной гемодинамики, а не результатом структурного поражения почек. Это является лишь указанием на то, что АД было снижено ниже нижнего порога ауторегуляции, имевшегося у данного пациента. Однако при продолжении лечения, хорошем длительном контроле АД, уменьшении степени ремоделирования сосудов порог ауторегуляции может повыситься и даже вернуться к нормальным значениям. В большинстве исследований показано, что длительный контроль АД улучшает прогноз у пациентов с нарушенной функцией почек не только в отношении сердечно-сосудистых, но и почечных исходов, реально ведет к улучшению прогноза для больных АГ и СД. Более того, было показано, что применение ИАПФ и БАБ у больных с легкой и умеренной стадией ХПН в части случаев приводило к снижению клубочковой фильтрации. Именно у этой группы пациентов через 4 года терапии наблюдали полное восстановление нормальной скорости клубочковой фильтрации, в группе же, в которой изначального снижения не было, не было и существенного ренопротективного эффекта [42]. Таким образом, было подтверждено мнение о том, что начальное снижение функции почек у пациентов с хорошо контролируемым АД сочетается с лучшим отдаленным прогнозом и выявляемое незначительное повышение креатинина служит указанием на снижение внутриклубочкого давления. Мы позволили себе столь подробно остановиться на данном вопросе в связи с тем, что именно бытующее среди некоторых врачей мнение об ухудшении функции почек при снижении АД ограничивает возможность применения эффективной антигипертензивной терапии, особенно ИАПФ и АРА. В данном обзоре мы не касались вопросов развития атеросклеротического поражения сосудов, проблемы раннего и более тяжелого течения ИБС при СД. Эта тема требует отдельного рассмотрения. Однако в настоящее время сформировалось общее мнение, что у такой категории больных мероприятия по снижению риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений должны быть многонаправленными и достаточно агрессивными и рекомендации по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом должны включать в себя достижение: АД менее 130/80 мм рт. ст.; липопротеидов низкой плотности ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л); триглицеридов ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); липопротеидов высокой плотности более 40 мг/дл (1,1 ммоль/л); гликированного гемоглобина ниже 7%. Ясно, что достижение этой цели очень сложно в обычной клинической практике. Это требует обучения и времени врачей. Кроме того, больные должны быть готовы следовать назначениям, часто посещать врача, принимать много лекарственных препаратов, контролировать уровень сахара в крови и АД, чему, несомненно, должны способствовать Школы для пациентов с СД и АГ.