Vozmozhnosti ortotopicheskoy transplantatsii pecheni pri lechenii bol'nykh s terminal'nymi porazheniyami pecheni

Abstract

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) является единственным радикальным методом лечения пациентов с терминальными стадиями хронических диффузных заболеваний печени (циррозы печени - ЦП), врожденными метаболическими поражениями печени, врожденной атрезией желчных протоков и в ряде случаев с первичным и вторичным опухолевым поражением печени. Более 80% пациентов после трансплантации печени живут 5 лет и более. Внедрение трансплантации печени в повседневную практику дает шансы на излечение многих пациентов с заболеваниями печени, ранее считавшихся бесперспективными в плане их исхода.

Full Text

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) является единственным радикальным методом лечения пациентов с терминальными стадиями хронических диффузных заболеваний печени (циррозы печени - ЦП), врожденными метаболическими поражениями печени, врожденной атрезией желчных протоков и в ряде случаев с первичным и вторичным опухолевым поражением печени. За годы, прошедшие с момента внедрения трансплантации печени в клиническую практику, в мире произведено уже около 100 000 трансплантаций печени. При этом 5- летняя выживаемость пациентов в общем составляет более 75% (при ЦП невирусной этиологии - более 80%, при опухолевом поражении -30-40%); 40% пациентов живут 20 лет и более. Данных о более длительных сроках выживания в настоящее время пока нет, так как впервые трансплантация печени была выполнена только в 1963 г., а широко в клиническую практику эта операция была внедрена только в 80-е годы прошлого столетия в связи с открытием надежного селективного иммуносупрессивного препарата "Циклоспорин А". В нашей стране первая трансплантация печени в клинике была произведена проф. А.К.Ерамишанцевым в 1990 г., но до сих пор не получила широкого распространения в связи с различными причинами. Краткая история трансплантации органов 1670 г., Macren - попытки пересадки кости собаки человеку. 1896 г., Guard - предложил термины: ауто-, ре-, гомо- и гетеротрансплантация. 1911 г., Rehn - на съезде немецких хирургов сделал сообщение об ауто- и гомопластике фасций. 1923 г., Н.Н.Еланский - пересадка кожи с учетом групп крови. 1924 г., С.Воронов - работы по пересадке эндокринных желез. 1927 г., Б.Д.Морозов - пересадка сердца у тритонов. 1933 г., Ю.Ю.Вороной - пришел к выводу о появлении специфических антител при пересадке органов. Первый в мире пересадил трупную почку, которая функционировала 2 дня. 1944 г., P.Medowar - открытие реакции отторжения. 1946 г., В.П.Демихов - экспериментальная трансплантация сердца и сердечно-легочного комплекса. 1950 г., J.Dauseet, R.Payne, J.Rood, P.Terasaki - тканевое типирование. 1954 г., J.Murray - трансплантация почки у однояйцовых близнецов. 1955 г., C.S.Welch - трансплантация печени в эксперименте. 1963 г., T.E.Starzl - трансплантация печени у человека. 1966 г., Лондон - принята концепция мозговой смерти. 1967 г., T.E.Starzl - первая успешная трансплантация печени. 1967 г., C.Barnard - пересадка сердца. 1967 г., W.Kelly, R.Lillehei - трансплантация поджелудочной железы вместе с почкой. 1968 г., R.Calne - первая трансплантация печени в Европе. 1968 г., F.Derom - трансплантация легких. 1976 г., J.Borel - открытие циклоспорина А. 1981 г., H. Bismuth - ОТП редуцированной печени. 1988 г., Belzer - консервант UW. 1988 г., R.Pichlmayr - сплиттрансплантация печени (трансплантация разделенного органа - двум реципиентам). 1989 г., S.Raia - родственная ОТП. 1992 г., T.Starzl - ксенотрансплантация печени. Основным юридическим документом, регламентирующим трансплантацию органов в России, является Закон Российской Федерации "О трансплантации органов и(или) тканей человека" от 22.12.1992 №4180-1. В соответствии с этим Федеральным законом изданы следующие приказы: Приказ МЗ РФ "О дальнейшем развитии и совершенствовании трансплантологической помощи населению Российской Федерации" от 10.08.1993 №189. Приказ ГМУ г. Москвы “О мерах по выполнению Закона РФ "О трансплантации органов и(или) тканей человека"” от 05.11.1993 №520. Приказ КЗ "О внесении изменений в приказ ГМУ г. Москвы от 05.11.1993 №520" от 18.09.2001 №416. Приказ КЗ г. Москвы "О мерах по дальнейшему совершенствованию трансплантологической помощи населению г. Москвы" от 17.10.2001 №462. Приказ МЗ РФ "Об утверждении Инструкции по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга" от 20.12.2001 №460, регистрация Минюста №3170 от 17.01.2002. Приказ МЗ РФ и РАМН "Об утверждении Перечня органов человека - объектов трансплантации и Перечня учреждений здравоохранения, которым разрешено осуществлять трансплантацию органов" от 13.12.01 №448/106, регистрация Минюста №3159 от 15.01.2002. Основные положения перечисленных документов сводятся к следующему: Органы могут быть изъяты из тела умершего человека только в целях трансплантации. Изъятие может производиться только тогда, когда получено разрешение на изъятие в соответствии с законом. Изъятие может производиться, когда нет сведений об отказе или возражении на изъятия органов от умершего или его родственников. Врачи, удостоверяющие факт смерти мозга потенциального донора, не должны непосредственно участвовать в изъятии органов у донора или иметь отношения к лечению потенциальных реципиентов. Медицинским работникам запрещается любое участие в операциях по пересадке органов, если у них есть основания полагать, что используемые органы явились объектом коммерческой сделки. Тело и части тела человека не могут служить объектом коммерческих сделок. Исходя из этого, следует запретить любое представление или получение платы, а также другую компенсацию или вознаграждение за органы. В свете принципов справедливого и равноправного распределения органов- трансплантатов следует обеспечить их доступность для пациентов только по медицинским показаниям, а не по финансовым и прочим соображениям. Показания к трансплантации печени Острая (фульминантная) печеночная недостаточность (без предшествующего хронического заболевания печени) вирусный гепатит В (НВV - ДНК-отрицательный) - PCR вирусный гепатит С вирусный гепатит D отравление гепатотоксическим ядом отравление грибами острая жировая дистрофия беременных прочие ЦП вирусной этиологии Алкогольный ЦП Криптогенный ЦП Аутоимунный ЦП Билиарная атрезия Врожденный фиброз печени Кистозный фиброз печени Врожденные нарушения метаболизма Семейный холестатический синдром Неонатальный (гигантоклеточный) гепатит Первичный билиарный цирроз Вторичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Синдром Бадда-Киари Саркоидоз печени с синдромом холестаза Доброкачественные опухоли гемангиома аденома гамартома поликистоз печени прочие первичные злокачественные опухоли печени гепатоцеллюлярный рак печени(ГЦР), фиброламеллярная гепатома первичный карциноид печени гепатобластома гемангиоэндотелиома прочие Рак желчных протоков опухоль Клатскина рак холедоха с прорастанием ворот печени Метастатический рак печени метастазы колоректального рака метастазы карциноида метастазы злокачественных опухолей прочей локализации и гистоструктуры (расшифровать). Травма печени Вторичный склерозирующий холангит Альвеококкоз Ретрансплантация (хроническое отторжение, первично не функционирующий трансплантат, болезнь "трансплантат против хозяина", прочие) Прочие Врожденные нарушения метаболизма альфа1-антитрипсин дефицит Болезнь Вильсона-Коновалова Тирозинемия 4. I тип гликогеноза IV тип гликогеноза Болезнь Неймана-Пика 7. Sea-blue гистиоцитарный синдром Эритропоэтическая протопорфирия Синдром Криглера-Найяра I тип гипероксалурии Дефицит энзима цикла мочевины Дефицит С-протеина Семейная гиперхолестеролемия Гемофилия А В случае диагностики одного из этих заболеваний возникает вопрос о неотложности (сроках) проведения трансплантации печени. В настоящее время во всем мире наметилась тенденция к более раннему выполнению оперативного вмешательства, когда еще не наступила декомпенсация деятельности других органов и систем организма и прогноз выживания реципиента после операции лучший. При диагностике врожденного нарушения метаболизма показания к ОТП выставляются в ряде случаев одновременно с верификацией диагноза (см. рис. 1 на стр. 417). При диагностике ЦП неотложность выполнения оперативного вмешательства зависит от стадии развития заболевания (системы оценки тяжести печеночной недостаточности по Child-Pugh, MELD), ответа пациента на адекватную медикаментозную поддерживающую терапию, частоты госпитализаций для проведения интенсивной поддерживающей терапии. В целом у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени показания к трансплантации могут быть сформулированы следующим образом: наличие необратимого заболевания печени с прогнозом жизни менее 12 мес, отсутствие других методов лечения, а также наличие хронического заболевания печени, значительно снижающего качество жизни и трудоспособность пациента, или прогрессирующее заболевание печени с ожидаемой продолжительностью жизни меньшей, чем в случае трансплантации печени. Иными словами, при наличии у пациента ЦП показанием к трансплантации печени являются стадии B и C по классификации Child-Pugh (>10 баллов или >7 баллов при наличии других медицинских критериев неотложности, отмеченных выше, как проявления конечных стадий хронических диффузных заболеваний печени - ХДЗП). Говоря о показаниях к трансплантации печени, следует отметить, что наличие у пациентов с ЦП варикозного расширения вен (ВРВ) пищевода и кардии рассматривается как настоятельное показание к выполнению трансплантации печени, даже несмотря на удовлетворительную функцию печени после перенесенного кровотечения. Так, по данным G.D.Amico только 16% пациентов после перенесенного кровотечения из ВРВ пищевода выживают 5 лет. Проявлениями терминальной стадии ХДЗП служат: прогрессирующая желтуха, диуретикорезистентный асцит, нарастающая или рецидивирующая энцефалопатия, некупирующийся кожный зуд, рецидивирующее кровотечение из ВРВ пищевода, повышенная утомляемость с потерей трудоспособности, геморрагический диатез и коагулопатия, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный асцит-перитонит. Для прогнозирования годичной выживаемости больных с ЦП существуют различные статистические системы для каждой нозологии, которые приводятся обычно в пособиях по терапии и гепатологии. При наличии первичного злокачественного новообразования или метастатического поражения печени показания к трансплантации возникают при ее множественном билобарном поражении, когда технически невозможно выполнить резекцию пораженной части печени, а также при наличии цирроза-рака, когда резекция печени может повлечь развитие тяжелой печеночной недостаточности в послеоперационном периоде вследствие функциональной недостаточности оставшейся печеночной паренхимы. Необходимо отметить, что 10-15 лет назад показания к трансплантации печени при ее опухолевом поражении ставились значительно шире, чем в настоящее время. Это связано с плохими результатами лечения - частым рецидивом заболевания в трансплантате после пересадки на фоне иммуносупрессии. Так, примерно в 70% случаев причиной летальных исходов в течение первого года у пациентов, оперированных по поводу злокачественных опухолей, является рецидив заболевания. Оптимальными показаниями к трансплантации печени при ее опухолевом поражении являются: одна опухоль размером не более 5 см, без инвазии крупных печеночных сосудов. не более 3 опухолевых очагов размерами не более 3 см, также без признаков инвазии крупных печеночных сосудов. Наилучший прогноз при онкологических поражениях печени отмечен у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, особенно такой ее разновидностью, как фиброламеллярная гепатома. Достаточно благоприятными в отношении длительного выживания пациентов после ОТП являются эпителиальная гемангиоэндотелиома, гепатобластома, апудома печени. Абсолютно неблагоприятным считается прогноз после ОТП у пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой и саркомой, которые в последние годы многими авторами стали рассматриваться как противопоказание к выполнению трансплантации печени. В последнее десятилетие во всем мире резко возросла инфицированность населения вирусами парентеральных гепатитов B и C. Хронизация этих гепатитов в большом проценте случаев приводит к развитию ЦП и значительному увеличению на этом фоне риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Так, по данным UNOS, на 2000 г. около 1/4 трансплантаций печени в мире выполнено пациентам по поводу ЦП C-вирусной этиологии. По различным оценкам к 2008 г. необходимость в трансплантации печени по поводу HCV-инфекции значительно возрастет (Davis и соавт., 1998). В Листах ожидания трансплантационных центров пациенты с ЦП вирусной этиологии составляют около 25% от всех пациентов и занимают особое место. Особенность связана с тем, что трансплантация печени, являясь единственным радикальным методом лечения ЦП, не является методом лечения вирусной инфекции, имеющей в организме внепеченочные резервуары. В результате этого после трансплантации в большом проценте случаев наступает инфицирование печеночного трансплантата, и темпы развития патологических изменений в пересаженной печени превышают примерно в 2 раза таковые в собственной печени реципиента до операции. Связано это в первую очередь с медикаментозной иммуносупрессией. Чем раньше наступает инфицирование печени (до 12 мес после операции), тем хуже прогноз длительного выживания трансплантата и реципиента. Так, 5- летняя выживаемость пациентов с ЦП невирусной этиологии составляет более 80%, а при наличии вирусной этиологии заболевания - 50-60%. При ЦП HBV-этиологии наличие активной репликации вируса гепатита В рассматривается большинством центров как противопоказание к трансплантации печени. Это связано с высокой агрессивностью данного вируса по отношению к печеночному трансплантату. Пациенты с ЦП HBV-этиологии (ПЦР HBV+) до операции обязательно получают противовирусное лечение препаратом "Ламивудин" 100 мг/сут. Применяется он в качестве монотерапии и в отличие от интерферона не противопоказан пациентам даже с декомпенсированным ЦП. Наш опыт ведения таких пациентов показывает, что примерно через 3 мес от начала приема ламивудина прекращается репликация вируса гепатита В в крови. Мы назначаем препарат на длительный срок (несколько лет) вплоть до оперативного вмешательства. Рис. 2 иллюстрирует пример ведения одного из наших пациентов до оперативного лечения. Так, длительное применение ламивудина позволяло контролировать активность вируса гепатита В. При отмене препарата в марте 2003 г. отмечен всплеск активности вируса, в связи с чем в мае 2004 г. больному вновь назначен ламивудин. Это позволило провести оперативное лечение вне активности вируса гепатита В. В случае возникновения ламивудинустойчивой мутации (YMDD) вируса гепатита В препаратом выбора может служить адефовир, отсутствующий в настоящее время на отечественном рынке. Во время трансплантации печени и в послеоперационном периоде пациентам с ЦП HBV-этиологии проводится длительная (до 12 мес) иммунопрофилактика специфическим иммуноглобулином HB Ig в сочетании с препаратом "Ламивудин" 100 мг/сут. Такая тактика при ЦП HBV-этиологии позволяет снизить частоту инфицирования пересаженной печени в первый год после трансплантации с 80-100% до 2,8%. Рис. 3. демонстрирует быстрое исчезновение HBs-Ag и нарастание титра HBs-Ab у того же пациента в послеоперационном периоде. При ЦП HVC-этиологии активная репликация вируса гепатита С не является противопоказанием для трансплантации печени. В послеоперационном периоде раннее инфицирование пересаженной печени отмечается в 80-100% случаев. При этом отмечена зависимость сроков инфицирования от дооперационного уровня репликации. Критическим является уровень 106 копий/мл. В этом случае раннее инфицирование трансплантата наступает в 100% случаев, а прогрессирование патологических изменений в пересаженной печени идет наиболее быстро (рис. 4). В связи с этим большинство авторов при отсутствии абсолютных противопоказаний считает необходимым назначение дооперационной противовирусной терапии у таких пациентов в виде монотерапии препаратами интерферона в редуцированных дозах. Терапия направлена на снижение уровня репликации вируса гепатита С, а также уменьшение темпов фиброза печени. В послеоперационном периоде пациенты с высоким уровнем репликации, высоким уровнем активности печеночного процесса, а также высоким индексом Knodell в гистологическом препарате требуют противовирусной терапии в полном объеме (интерферон + рибавирин). В последние годы проведен ряд многоцентровых исследований по применению пролонгированных форм интерферона (ПЕГАСИС, ПЕГ-Интрон) в сочетании с рибавирином в лечении посттрансплантационного гепатита С. Получены обнадеживающие результаты. При любом варианте интерферонотерапии увеличивается риск развития реакции отторжения печеночного трансплантата. В связи с этим терапию следует назначать с осторожностью и проводить при условии постоянного клинико-лабораторного, инструментального и, при необходимости, гистологического мониторинга. Одна из наших пациенток была оперирована по поводу ЦП HCV-этиологии. Динамика маркеров активности HCV и трансаминаз в послеоперационном периоде у пациентки, перенесшей ОТП по поводу ЦП HCV-этиологии, представлена на рис. 5. На рис. 6. представлено гистологическое исследование трансплантата той же пациентки через 5 мес после ОТП. После анализа полученных данных пациентке назначена комбинированная противовирусная терапия препаратами "Интерферон альфа " (1 млн 3 раза в неделю) и "Рибавирин" 600 мг/сут. Динамика маркеров активности HCV и трансаминаз на фоне противовирусной терапии показана на рис. 7: красная стрелка - назначение комбинированной противовирусной терапии; желтая стрелка - отмена интерферона альфа (продолжает принимать рибавирин еще 6 мес). На рис. 8 дано гистологическое исследование трансплантата у той же пациентки через 4,5 мес от начала противовирусной терапии - отрицательная динамика. Динамика маркеров активности HCV и трансаминаз после отмены противовирусной терапии проиллюстрирована на рис. 9. Имеет место "релапс-синдром", с постепенным повышением активности печеночного процесса. В настоящее время прошло 2,5 года после ОПП, 2 года 1 мес после начала противовирусной терапии, 1 год 1 мес после окончания терапии. За время терапии у больной не отмечено эпизодов развития кризов отторжения печеночного трансплантата. В настоящее время планируется контрольная биопсия печени с решением вопроса о назначении пациентке повторного курса терапии с применением пролонгированного интерферона. У одного из пациентов, перенесших ОТП по поводу ЦП HCV-этиологии, начата противовирусная терапия препаратами ПЕГАСИС 180 мкг/нед и рибавирин 600 мг/сут. Терапия переносится нормально. Полученные результаты будут опубликованы и доложены позже. Противопоказания к трансплантации печени Абсолютные противопоказания к трансплантации печени можно разделить на общие и специфические. К общим относятся: Тяжелые некорригируемые поражения сердечно-сосудистой системы. Тяжелые заболевания легких. 3.Тяжелые сопутствующие заболевания других органов и систем, не поддающиеся медикаментозной или оперативной коррекции. Тяжелая гипоксия в результате шунтирования крови. Активная билиарная инфекция. К специфическим абсолютным противопоказаниям относятся: Активный алкоголизм (продолжение употребления пациентом алкоголя во время нахождения в Листе ожидания трансплантации печени). Внепеченочное злокачественное заболевание. ВИЧ-инфекция. Холангиоцеллюлярный рак печени. Сепсис. Активная репликация вируса гепатита В. Психологическая неготовность больного (непонимание пациентом характера операции, ее необходимости, риска и прогноза, а также необходимости пожизненного приема иммуносупрессивных препаратов). Среди относительных противопоказаний также следует выделять общие и специфические. К общим относятся: Тромбоз воротной вены. Возраст потенциального реципиента старше 60 лет. Перенесенные в анамнезе оперативные вмешательства на органах верхней части брюшной полости. "Дремлющая" билиарная инфекция. Сопутствующие заболевания, поддающиеся медикаментозной или оперативной коррекции. К специфическим относится: Отсутствие психологической поддержки больного со стороны его близких родственников. Лист ожидания трансплантации печени Лист ожидания трансплантации печени - динамически обновляемый документ, формируемый каждым конкретным трансплантационным центром. В него заносятся основные сведения о пациентах, прошедших полное обследование в центре, имеющих показания к трансплантации печени, не имеющих противопоказаний, давших информированное письменное согласие на выполнение трансплантации печени. Указываются пол, возраст, место жительства, телефоны пациента, группа крови, резус- фактор, антропометрические данные, данные вирусологического обследования, данные о перенесенных ранее операциях на брюшной полости, сроки вакцинации против гепатита В, сведения о результатах типирования, дата занесения в Лист ожидания, класс неотложности выполнения трансплантации печени. Обследование пациента направлено не столько на выявление показаний (которые на момент направления больного в трансплантационный центр очевидны), сколько на выявление противопоказаний к операции и возможности их коррекции. План обследования потенциального реципиента Общие анализы крови, мочи, биохимия. Коагулограмма (расширенная). Группа крови, Rh-фактор. 4. HBs-Ag, HCV-Ab. ПЦР на вирусы гепатитов В, С, D, G, TTV, вирусы герпесной группы). ВИЧ. 7. RW. Бактериологическое обследование (посевы отделяемого из зева, носа, влагалища; мочи, кала, мокроты). ЭКГ. Эхокардиография - по показаниям. Спирография. Rо-графия грудной клетки. УЗИ брюшной полости + допплерография сосудов печени, селезенки - обязательно. ЭГДС - обязательно. Колоноскопия или ирригоскопия - обязательно. РПХГ (по показаниям). КТ печени с внутривенным усилением и других органов брюшной полости (по показаниям). КТ грудной клетки (по показаниям). Сцинтиграфия печени (статика + динамика). Сцинтиграфия почек. Онкомаркеры (при подозрении на онкопроцесс) - AFP, CA-19-9, CEA. Биопсия печени (по показаниям). Исследование асцитической жидкости в случае проведения лапароцентеза. Специфические исследования (диагностика ферментопатий, АМА, ANA и т.п. в зависимости от нозологии) на усмотрение терапевта-гепатолога. Заключение консилиума. После внесения в Лист ожидания пациенты, при отсутствии показаний к стационарному лечению, наблюдаются амбулаторно. Раз в 2 мес их осматривают специалисты трансплантационного центра, проводят все анализы (клинический, биохимический, коагулограмма, иммунограмма, вирусологические маркеры). По результатам осмотра и обследования решается вопрос об изменении класса неотложности в Листе ожидания у каждого конкретного пациента, а также вопрос о необходимости госпитализации для поддерживающей терапии и коррекции терапии. В ряде случаев решается вопрос об исключении пациентов из Листа ожидания трансплантации печени. Причиной исключения пациентов служат возникающие в процессе наблюдения противопоказания к трансплантации печени, перечисленные выше или самостоятельный отказ пациента от выполнения операции. При наличии у пациентов ВРВ пищевода не мене II степени, в обязательном порядке выполняется эндоскопическое вмешательство на ВРВ пищевода (склерозирование, лигирование) с последующим эндоскопическим контролем не реже 1 раза в год. Все пациенты из Листа ожидания, не имеющие маркеров перенесенного гепатита В, в обязательном порядке проходят вакцинацию от гепатита В вне зависимости от этиологии заболевания. Исключение могут составить лишь пациенты с аутоиммунным гепатитом на фоне высокой степени активности печеночного процесса. В этом случае вопрос о вакцинации решается индивидуально в каждом конкретном случае совместно с наблюдающим пациента терапевтом-гепатологом. Для определения очередности (неотложности) выполнения ОТП каждому конкретному пациенту в Листе ожидания существует динамически обновляемая графа - медицинский статус (класс неотложности): Медицинский статус пациентов в Листе ожидания (классы неотложности) (взрослые, UNOS, 1997) 1. Критическое состояние пациента (фульминантная печеночная недостаточность), с прогнозом жизни не более 7 дней. 2А. Критическое состояние пациента с хронической печеночной недостаточностью c прогнозом выживания не более 7 дней (Child-Pugh > 10 баллов, при наличии других медицинских критериев неотложности). 2Б. Хроническое заболевание печени (Child-Pugh > 10 баллов) или сочетание ХДЗП (Child-Pugh > 7 баллов при наличии других медицинских критериев неотложности). Необходимость постоянной поддерживающей терапии (Child-Pugh > 7 баллов). Временно неактивен (стабильное состояние). В случае появления донорского органа пациент с соответствующим классом неотложности, находящийся в Листе ожидания, вызывается в трансплантационный центр в любое время суток. Пациент от момента вызова имеет не более 3 ч для того, чтобы прибыть в трансплантационный центр. В случае принятия трансплантологами решения о пригодности донорского органа для пересадки потенциальный реципиент проходит непосредственную подготовку к оперативному вмешательству и подается в операционную. Доноры 1.Доноры с констатированной смертью мозга (Brain death). Доноры с констатированной биологической смертью. Живые (родственные) доноры. Более 90% всех донорских органов в мире получают от доноров с констатированной смертью мозга (и констатированной на основании этого смертью пациента). От доноров с констатированной биологической смертью могут быть получены в качестве донорских органов только почки (в течение не более 15 мин от момента констатации биологической смерти). Другие органы (печень, сердце, поджелудочная железа и т. д.) не переживают даже кратковременной ишемии после остановки кровообращения. Следовательно, такие органы могут быть получены только от трупов с констатированной смертью мозга на сохраненном кровотоке. Именно об этой группе доноров пойдет далее речь. Потенциальный донор: пациент реанимационного отделения с изолированной черепно- мозговой травмой, разрывом сосудов головного мозга и развитием внутричерепной гематомы, с диагнозом атоническая кома (шкала Глазго 3 балла), без повреждения внутренних органов. При этом у пациента должны быть исключены (как причина комы): Интоксикации, включая лекарственные. Введение: миорелаксантов, лекарственных средств, используемых при проведении анестезии. Метаболические или эндокринные комы. Гиповолемический шок. Первичная гипотермия. Диагностику смерти мозга проводит бригада реаниматологов отделения, где находится потенциальный донор. При этом обязательным является вызов выездной бригады нейрофизиологов (через Центр органного донорства). Эти специалисты с целью установки диагноза смерти мозга выполняют дополнительные инструментальные методы исследования: мониторинг ЭЭГ, интракраниальную допплерографию. При этом время наблюдения от постановки диагноза атонической комы до установления смерти мозга должно быть не менее 6 ч. В течение всего этого времени пациенту следует проводить адекватную интенсивную терапию. В ряде случаев для сокращения сроков постановки диагноза смерть мозга может быть применена церебральная панангиография. Применение этого метода исключает необходимость 6-часового наблюдения за потенциальным донором, так как при двукратной регистрации симптома "стоп-контраст" (отсутствие заполнения внутримозговых артерий) с разрывом в 40 мин, устанавливается диагноз смерти мозга. В течение кондиционирования потенциального донора реаниматолог должен руководствоваться Правилом 100: систолическое артериальное давление 100 мм рт. ст.; центральное венозное давление 100 мм вод. ст.; пульс 100 уд/мин; диурез 100 мл/ч; гемоглобин 100 г/л; PаO2 100 мм рт. ст. Допустимые дозы применяемых вазопрессоров: допамин не более 10 мкг/кг/мин, добутамин <15 мкг/кг/мин, адреналин <0,1 мкг/кг/мин, норадреналин - 2-4 мкг/кг/мин. В случае длительных (более 30 мин) эпизодов снижения артериального давления, так же как и при превышении допустимых доз вазопрессоров, происходит централизация кровообращения во всех органах, что приводит к ишемии периферических отделов органов, последующей неадекватной консервации периферических отделов донорских органов и массивным некрозам. При пересадке печени в этом случае в послеоперационном периоде возможно получение первично нефункционирующего (плохо функционирующего) печеночного трансплантата. Это в свою очередь приведет к тяжелой печеночной недостаточности у реципиента и, возможно, его гибели. С момента постановки диагноза смерти мозга потенциальный донор называется "Донор", и у него могут быть изъяты органы для трансплантации. Послеоперационный период Ближайший послеоперационный период. Задачи интенсивной терапии Кардиореспираторная поддержка и, по возможности, ранняя экстубация Коррекция водно-электролитного баланса (ВЭБ) Сбалансированное парентеральное и раннее энтеральное питание Иммуносупрессия Профилактика инфекционных осложнений Мониторинг функции трансплантата Ранняя активизация больного Ранняя диагностика осложнений Мониторинг функции трансплантата (ежедневно в течение первых 14 дней) Клинический статус (APACHE II и Glasgo) Степень энцефалопатии Общий анализ крови Кислотно-щелочное состояние Биохимический анализ крови (альбумин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, холинэстераза, билирубин, мочевина, креатинин, глюкоза) Иммунологический анализ Коагулограмма (ПВ, АЧТВ, тромбиновое время, протеин С, антитромбин III, ПДФ) Уровень иммуносупрессивного препарата [циклоспорин А (Cy A)] в крови (значимое снижение его, так же как и повышение, может быть одним из признаков дисфункции печени) При наличии наружного желчного дренажа - оценка количества и качества отделяемой желчи Комплексное УЗИ Биопсия печени Динамическое комплексное УЗИ позволяет выявить признаки дисфункции печени на ранних стадиях, такие как: морфологические признаки: увеличение размеров и структуры печени; функциональные нарушения: увеличение индекса резистентности кровотока по собственной печеночной артерии, нарушение фазности кровотока в системе печеночных вен, прогрессирование явлений портальной гипертензии (увеличение диаметра воротной вены и размеров селезенки). Иммуносупрессия Это медикаментозное угнетение иммунитета с целью подавления реакции отторжения трансплантированного органа. В раннем послеоперационном периоде обычно применяют трехкомпонентную схему (циклоспорин А, преднизолон и один из следующих препаратов: азатиоприн, деклизумаб, мофетила микофенолат, базиликсимаб). В последующем (через 1-2 мес) третий компонент отменяют. Продолжают применять двухкомпонентную схему иммуносупрессии. Постепенно снижают дозу преднизолона до 5 мг/сут. Следует отметить, что в последние 2-3 года многие трансплантационные центры отходят от двухкомпонентного протокола иммуносупрессии и быстро (в течение первых 3 мес) отменяют пациентам преднизолон. Таким образом, пациенты после ОТП продолжают получать в качестве иммуносупрессии только циклоспорин А. Дозу циклоспорина подбирают в зависимости от уровня этого препарата в крови. Уровень препарата в крови определяют в течение первых месяцев не реже 2 раз в месяц. При этом наиболее важны два показателя: базовый уровень препарата в крови (через 12 ч после его приема, который должен составлять 160-220 нг/мл) и "пиковый" уровень (через 2 ч после, который должен составлять 800-1000 нг/мл). Удовлетворительные базовый и пиковый уровни свидетельствуют об адекватности всасывания циклоспорина и нормальном его метаболизме в организме, обеспечивающем должную иммуносупрессию. Циклоспорин А всасывается в начальном отделе тонкой кишки и выводится с желчью. Пациенты получают циклоспорин пожизненно. В России существует федеральная программа обеспечения пациентов, перенесших трансплантацию органов, циклоспорином. Такие пациенты получают препарат централизованно бесплатно. Несмотря на адекватную иммуносупрессию, у ряда пациентов (20-80%) на 5-9-е сутки отмечаются признаки острого криза отторжения печеночного трансплантата. В этом случае диагноз подлежит морфологической верификации, после чего срочно проводится терапия криза отторжения. Основным препаратом таковой является метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут. Обычно эффект от проводимой терапии наступает в последующие несколько часов после введения препарата. В течение 2-3 сут вслед за этим нормализуются клинико-лабораторные и инструментальные (УЗИ) показатели. При отсутствии ближайшего эффекта введение метилпреднизолона может быть повторено еще дважды (по 1000 мг/сут). В случае отсутствия эффекта от указанной схемы терапии необходимо воспользоваться препаратами резерва (поликлональные и моноклональные антитела). Примерно в 10% всех случаев развивается острый гуморальный криз отторжения, резистентный к какой-либо терапии. Такое состояние требует срочной ретрансплантации печени (в течение не более 7 дней). При благоприятном течении послеоперационного периода пациент может быть выписан из стационара на 14-20-е сутки и находиться под амбулаторным наблюдением. Отдаленный послеоперационный период В более отдаленные сроки после ОТП (1-3 мес) пациенты, оперированные по поводу цирроза печени HCV-этиологии, рассматриваются в качестве кандидатов на проведение комбинированной противовирусной терапии. Пациенты, оперированные по поводу ЦП HBV-этиологии, получают лечение, начиная с момента операции в течение последующих 12 мес, о чем сказано выше. Обе эти группы пациентов нуждаются в наиболее быстрой отмене в послеоперационном периоде преднизолона и максимальном снижении уровня циклоспорина (соответственно, получаемой дозы), так как высокий уровень иммуносупрессии приводит к быстрому прогрессированию вирусного гепатита в печеночном трансплантате. Важно отметить, что в течение ближайших 6-8 мес после операции наступает полная реабилитация пациентов, перенесших трансплантацию печени. Это позволяет им планировать в дальнейшем социальную реабилитацию (продолжить учебу, вернуться к профессиональной деятельности). Заключение Более 80% пациентов после трансплантации печени живут 5 лет и более. Следует подчеркнуть, что большинство из них ведут активную жизнь, приступают к прежней работе, рожают детей, занимаются спортом и т.д. Процент 5-летней выживаемости пациентов с ЦП вирусной этиологии несколько ниже (50-60%) по сравнению с таковой у пациентов с ЦП невирусной этиологии. Очевидно, это связано с развитием вирусной инфекции в пересаженной печени на фоне иммуносупрессии. Однако быстрое развитие фармакологии позволяет ожидать появления в ближайшем будущем противовирусных препаратов, которые можно будет эффективно применять у пациентов после трансплантации печени. Необходимо отметить, что даже при ряде злокачественных поражений печени удается помочь 30% больных (живут в течение 5 лет). Внедрение трансплантации печени в повседневную практику дает шансы на излечение многих пациентов с заболеваниями печени, ранее считавшихся бесперспективными в плане их исхода. России предстоит сделать еще много шагов по пути развития такой перспективной наукоемкой области медицины, как трансплантология, являющейся одним из показателей общего уровня развития общества.