Vozmozhno li naznachenie mochegonnykh preparatov u patsientov s metabolicheskim sindromom i sakharnym diabetom?

Full Text

Проблема выбора наиболее рациональных подходов к лечению пациентов с метаболическим синдромом (МС), сахарным диабетом (СД) с каждым годом становится все более актуальной. Это объясняется, во-первых, широким распространением данных заболеваний в индустриально развитых странах. Кроме того, в последние годы создано большое количество лекарственных препаратов, влияющих на углеводный, липидный обмены, а также применяющихся в качестве антигипертензивных средств. В настоящее время очевидно, что подходы к лечению пациентов, имеющих артериальную гипертонию (АГ) в сочетании с МС и СД, отличаются от таковых при наличии неосложненной АГ. Как правило, таким пациентам требуется комбинированная антигипертензивная терапия с применением препаратов, являющихся "метаболически нейтральными", т.е. по крайней мере не влияющих отрицательным образом на обмен глюкозы и липидов. Одним из основных механизмов развития АГ при МС и СД является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно, мочегонные средства являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии. Мочегонные препараты являются эффективными гипотензивными средствами, они недороги, хорошо переносятся большинством пациентов, обладают органопротективным действием. Механизм антигипертензивного действия данного класса препаратов до сих пор остается не вполне понятным. Различают "ранние" и "поздние" гипотензивные эффекты диуретиков. Сразу после назначения лекарства из-за уменьшения реабсорбции натрия и воды уровень артериального давления (АД) снижается из-за уменьшения объема внеклеточной жидкости, приводящего к падению венозного возврата и уменьшению сердечного выброса. В то же время отмечается незначительный рост общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), активация ренин-ангиотензиновой системы. В дальнейшем, на фоне продолжающейся терапии диуретиками отмечается рост сердечного выброса и некоторое увеличение объема внеклеточной жидкости, в то же время снижается ОПСС до уровня ниже тех, которые были до начала терапии. Некоторая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сохраняется в течение всего времени применения диуретиков. Причины снижения ОПСС при длительном назначении мочгонных не выяснены. Прямое вазодилатирующее действие доказано только для индапамида, что же касается других представителей этого класса гипотензивных средств, то, по-видимому, снижение сосудистого тонуса происходит вследствие перераспределения ионов натрия и кальция. Предполагается также, что тонус сосудов снижается вследствие уменьшения чувствительности сосудов к катехоламинам. При проведении антигипертензивной терапии мочегонными средствами рекомендуется соблюдать следующие правила. Обязательно начинать лечение с низких доз препаратов (гидрохлортиазида с 12,5 мг, индапамида-ретард с 1,5 мг), назначать препараты в утренние и дневные часы. При отсутствии достаточного гипотензивного эффекта через 2-4 нед дозу препарата можно увеличить. Не следует использовать высокие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (гидрохлортиазида более 50 мг, индапамида более 2,5 мг в сутки), так как это может привести лишь к незначительному повышению гипотензивного эффекта, в то же время риск возникновения побочных эффектов возрастает многократно. Эффективность мочегонных препаратов в плане уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ была продемонстрирована множеством исследований. Одним из них было исследование TOMHS [1]. В нем участвовали 902 пациента с мягкой АГ в возрасте 45-69 лет. Все они были разделены на 6 групп, получавших, ацебутолол в дозе 400 мг в день, амлодипин - 5 мг в день, хлорталидон - 15 мг в день, эналаприл - 5 мг в день, доксазозин - 1-2 мг в день и плацебо. К концу периода наблюдения, через 4 года от начала исследования, было обнаружено, что у пациентов, находившихся на медикаментозной терапии, отмечено достоверное по сравнению с группой плацебо снижение уровня АД, что сопровождалось уменьшением числа сердечно-сосудистых осложнений с 5,1% на плацебо до 3,9% на активном лечении. Следует отметить, что антигипертензивная активность всех исследовавшихся препаратов была сходной, но лишь один достоверно по сравнению с плацебо уменьшал массу миокарда левого желудочка. Этим препаратом в исследовании TOMHS оказался диуретик хлорталидон. Еще одно исследование, показавшее эффективность диуретиков у больных с АГ, - SHEP [2]. В нем участвовали 4736 пациентов в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией при уровне систолического АД (САД) от 160 до 219 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст. Больные с СД составляли 12,3% (583 пациента) от общего числа участников этого исследования. Назначали либо хлорталидон в дозе 12,5 мг в сутки, либо плацебо. При необходимости дозу хлорталидона удваивали. Предусматривалось при необходимости назначение атенолола или резерпина. Через 4,5 года наблюдения отмечено более заметное снижение АД в группе, находившейся на активном лечении, что сопровождалось уменьшением числа как смертельных, так и несмертельных инсультов на 33%, коронарной болезни сердца на 25% и других сердечно-сосудистых осложнений на 32%. Высокая антигипертензивная эффективность и безопасность мочегонных препаратов у пациентов с АГ была продемонстрирована и другими крупными многоцентровыми исследованиями, такими как STOP, MRC и MRC 2 и другими. Но, к сожалению, несомненные преимущества этих антигипертензивных препаратов уравновешиваются такими неприятными побочными эффектами при их назначении, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обменов, снижении потенции. Это было показано целым рядом исследований, в том числе и крупномасштабных. Еще в 1959 г. появилось первое сообщение о том, что гидрохлортиазид может вызывать нарушение толерантности к глюкозе. С тех пор накопилось множество наблюдений о неблагоприятном действии мочегонных препаратов на углеводный, липидный обмен и чувствительность тканей к инсулину у больных как с СД, так и у больных АГ без СД. Согласно результатам клинических наблюдений все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД [3]. Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении глюкозы в крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения тиазидных диуретиков. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлортиазида в дозе 25 мг в сутки. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется в среднем после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет - в течение первых 1-2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема тиазидных диуретиков, тогда как у пациенетов с АГ без сопутствующего СД - через 2-6 лет непрерывного приема препарата. Нарушение углеводного обмена и снижение чувствительности тканей к инсулину на фоне применения тиазидных диуретиков, вероятно, связано с гипокалиемией, при этом снижается секреция инсулина в поджелудочной железе и увеличивается секреция менее активного проинсулина и уменьшается стимулирующее влияние симпатико-адреналовой системы на секрецию инсулина. Тиазидные диуретики помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен могут оказывать и негативное действие на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) [4-6]. Результаты ряда клинических исследований показали, что тиазидные диуретики и тиазидоподобный диуретик хлорталидон вызывают повышение уровня общего ХС на 5-20%, ТГ на 15-30% [7, 8]. Нарушение липидного обмена на фоне приема тиазидных диуретиков, возможно, опосредовано гиперинсулинемией, которая наблюдается при применении данной группы мочегонных средств. Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Вероятно, механизм диабетогенного действия данного класса мочегонных средств обусловлен прямым торможением транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Противоречивы имеющиеся в литературе сведения о влиянии петлевых диуретиков на липидный обмен. В работах одних авторов имеются указания на повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности [9], в работах других не было обнаружено достоверных изменений липидного профиля на фоне приема петлевых диуретиков [10]. Влияние калийсберегающих диуретиков на углеводный и липидный обмен недостаточно изучено, и к настоящему времени нет убедительных сведений об их неблагоприятном метаболическом действии. Однако применение данного класса мочегонных препаратов ограничено для применения у больных СД из-за высокого риска развития гиперкалиемии. Тиазидоподобный диуретик хлорталидон, как было показано в ряде исследований, может вызывать нарушение толерантности к глюкозе и развитие некетонемической гиперосмолярной комы у больных СД и без него [11]. В исследования ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) проводили сравнение терапии диуретиками (хлорталидоном) с 3 другими видами антигипертензивной терапии - антагонистом кальция амлодипином, ингибитором АПФ лизиноприлом и a-блокатором доксазозином [12]. Терапия хлорталидоном в отношении сердечно-сосудистых осложнений, госпитализаций и смертности показала преимущество перед лизиноприлом и несколько уступала амлодипину. Число случаев общей смертности на 100 человек в группе хлорталидона было достоверно выше, чем в группе амлодипина, и практически идентичным с группой лизиноприла (17,3; 16,8 и 17,2 соответственно). По числу инсультов хлорталидон уступал амлодипину, но выигрывал перед лизиноприлом (5,6; 5,4; 6,3). Число госпитализаций по поводу стенокардии у больных, принимавших хлорталидон и амлодипин, было достоверно меньше, чем у больных, принимавших лизиноприл (8,6; 8,4; 10,2). В группах хлорталидона и амлодипина число случаев ишемической болезни сердца на 100 человек было равным 19,9 и достоверно меньше, чем в группе лизиноприла. По влиянию на углеводный и липидный обмен группы амлодипина и лизиноприла были сравнимы и имели выраженное преимущество перед хлорталидоном, который увеличивал число случаев развития СД и дислипидемий. У 11,6% больных, получавших хлорталидон, к концу исследования был впервые выявлен СД, тогда как в группе больных, принимавших амлодипин, - у 9,8% (р=0,04) и в группе лизиноприла - у 8,1% (р=0,001). В группе больных СД через 4 года терапии уровень глюкозы в крови натощак более 126 мг/дл выявлен у 32,7% пациентов, получавших хлорталидон, у 30,5% пациентов, получавших амлодипин (р=0,11), и у 28,7% пациентов, поучавших лизиноприл (р=0,001). Высокий уровень общего холестерина (более 240 мг/дл) также превалировал у пациентов группы хлорталидона по сравнению с группами амлодипина и лизиноприла (14,4, 13,4 и 12,8% соответственно; р=0,005). В другом международном многоцентровом исследовании INSIGHT(The International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), в котором принимал участие 6321 пациент из стран Европы и Израиля, в возрасте 55-80 лет с АГ и одним или более факторов сердечно-сосудистого риска, сравнивали эффективность антагониста кальция нифедипина и диуретика ко-амилозида (гидрохлортиазид 25 мг в комбинации с амилоридом 2,5 мг) [13]. При недостаточном гипотензивном эффекте возможно было присоединение атенолола или эналаприла. Результаты этого исследования продемонстрировали одинаковую эффективность обоих исследуемых препаратов в отношении профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, однако метаболические нарушения достоверно чаще встречались у пациентов, принимавших диуретик. Так, к окончанию периода наблюдения у пациентов, получавших ко-амилозид, гиперлипидемия отмечена в 6,3% случаев, тогда как у пациентов, получавших нифедипин, - в 4,0% случаев (р<0,0001), гипергликемия - в 7,7 и 5,6% случаев соответственно (р<0,001), гиперурикемия - в 6,4 и 1,3% случаев соответственно (р<0,0001), гипокалиемия - в 6,2 и 1,9% случаев соответственно (р<0,0001). Снижение функции почек наблюдали у 4,6% пациентов, получавших мочегонный препарат, и у 1,8% пациентов, находившихся на лечении антагонистом кальция (р<0,0001). Новые случаи СД развились у 5,6% больных, получавших ко-амилозид, и у 4,3% больных, получавших нифедипин (р=0,02). Неблагоприятное влияние мочегонных препаратов на углеводный, липидный и пуриновый обмен проявляется при назначении их в относительно больших дозировках, эквивалентных 25-50 мг гидрохлортиазида. Меньшие дозы препаратов значительно безопаснее. В связи с этим интерес представляет мочегонный препарат индапамид в форме замедленного высвобождения - индапамид-ретард в дозе 1,5 мг. Эффективная концентрация индапамида при использовании этой формы сохраняется по крайней мере 24 ч и обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день [14, 15]. При этом было показано, что антигипертензивная активность индапамида-ретард в дозе 1,5 мг не уступает таковой при назначении непролонгированной формы препарата в дозе 2,5 мг [16]. Антигипертензивная эффективность и выраженные органопротективные свойства индапамида-ретард были наглядно продемонстрированы в исследовании LIVE [17]. Целью исследования было сравнение эффективности индапамида-ретард и эналаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Это было проспективное рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 12 мес. В исследование были включены 411 пациентов, которые принимали либо индапамид-ретард в дозе 1,5 мг в день, либо эналаприл в суточной дозе 20 мг. В результате проведенного исследования было выявлено, что при эквивалентной антигипертензивной активности индапамид-ретард вызывал значительно более выраженное уменьшение массы миокарда левого желудочка - на 6% к 1,4% при назначении эналаприла - представителя класса ингибиторов АПФ, считающихся наиболее эффективными средствами в плане уменьшения ГЛЖ у пациентов с АГ. В недавно завершившемся исследовании NESTOR были подтверждены нефропротективные свойства индапамида-ретард у пациентов с АГ и СД типа 2 [18]. Целью этого исследования было оценить способность индапамида-ретард снижать микроальбуминурию, сравнить эффективность этого препарата и эналаприла (10 мг) при лечении больных СД и АГ, получающих медикаментозную терапию в течение 1 года. Исследование NESTOR было международным двойным слепым рандомизированным клиническим исследованием, проведенным в параллельных группах. После подготовительного периода плацебо, длящегося 4 нед, пациенты с микроальбуминурией (20-200 мкг/мин) и АГ (САД 140 мм рт. ст. и более, но менее 180 мм рт. ст.), имеющие СД типа 2, рандомизированы на получающих индапамид-ретард (284 человек) или эналаприл (286 человек). Для достижения целевых уровней АД возможно было назначение амлодипина и/или атенолола. Терапия индапамидом-ретард достоверно уменьшала микроальбуминурию. Соотношение альбумин/креатинин снижалось достоверно на 35% в группе индапамида-ретард и на 39% в группе эналаприла. Клиренс креатинина снизился в группе индапамида-ретард на 3,6±11,2 мкмоль/мин и в группе эналаприла на 4,0±10,9 мкмоль/мин. Изменение уровня калиемии составило 0,2 ммоль/л на фоне назначения индапамида-ретард и +0,1 ммоль/л при лечении эналаприлом. Антигипертензивная эффективность обоих исследуемых препаратов была схожей: среднее АД снизилось в группе принимавших индапамид-ретард на 16,6 мм рт. ст., а лечившихся эналаприлом - на 15,0 мм рт. ст. Таким образом, по данным исследования NESTOR, индапамид-ретард уменьшает микроальбуминурию у больных с АГ и СД типа 2, при этом не уступает по безопасности и эффективности эналаприлу в дозе 10 мг. Помимо выраженного кардио- и нефропротективного действия индапамид-ретард отличает метаболическая нейтральность. Отсутствие влияния препарата на углеводный, липидный и пуриновый обмены было доказано на основании результатов метаанализа трех рандомизированных двойных слепых исследований, в которых его использовали [19]. В общей сложности в анализе участвовали 1195 пациентов, из которых у 505 имелась ГЛЖ. Было установлено, что после 2-3-месячного назначения индапамида-ретард достоверных изменений уровня липидов и глюкозы в крови отмечено не было. Метаболическая нейтральность данного лекарственного средства сохранялась и после 9 и 12 мес лечения. Уровень мочевой кислоты незначительно повышался после начала терапии, но в дальнейшем возвращался к исходному уровню. Таким образом, учитывая высокую антигипертензивную эффективность, выраженные органопротективные свойства и метаболическую нейтральность, индапамид-ретард можно считать мочегонным препаратом первой линии для лечения больных с АГ и МС, СД типа 2.

About the authors

I. E Chazova

V. B Mychka

References

Supplementary files