Organoprotektivnyy effekt antigipertenzivnykh preparatov: imeet li eto znachenie dlya klinicheskoy praktiki?

Full Text

В 2003 г. были опубликованы новые и европейские, и американские рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ). В обоих значится, что главным в терапии таких больных является снижение артериального давления (АД) per se до целевых уровней. Только в таком случае риск грозных осложнений АГ - инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ишемической болезни сердца (ИБС) - можно свести к минимуму. Но надо ли понимать это положение так, что, выбирая для пациента антигипертензивный препарат, мы должны иметь в виду лишь его гипотензивный эффект? Другими словами, "все равно, чем снижать АД, главное - его снизить"? Достижение целевых уровней АД является первым и обязательным условием успешного лечения больных АГ. Однако выявлено, что, нормализовав значения АД, мы еще не исчерпали всех возможностей успешной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшему снижению риска их развития способствует развитие обратных изменений органов-мишеней - сердца, почек, сосудов, головного мозга. Поэтому органопротективный эффект того или иного препарата обязательно должен учитываться при выборе лекарственного средства. Рассмотрим способность разных классов антигипертензивных препаратов вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях. Как известно, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) - это проявление поражения сердца как органа-мишени АГ. Основным методом ее выявления, "золотым стандартом", является ЭхоКГ. Распространенность ГМЛЖ зависит от возраста больных (чаще у лиц старших возрастных групп) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания. В среднем она выявляется у 50% больных АГ. ГМЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания: ее развитие ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, заболеваний и смертности по сравнению с больными без ГМЛЖ, сопоставимых по уровню АД (рис.1). Так, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным ЭхоКГ) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных АГ при наличии ГМЛЖ в 25 раз выше, чем при ее отсутствии. Поэтому одним из основных критериев при выборе гипотензивного препарата является его способность вызывать обратное развитие ГМЛЖ. Способность того или иного антигипертензивного препарата вызывать регресс ГМЛЖ имеет огромное значение для улучшения прогноза жизни больных АГ. Так, если два препарата (две группы препаратов) одинаково эффективно снижают АД до целевых уровней, но при этом один вызывает регресс ГМЛЖ, а другой нет, то выживаемость будет гораздо выше у тех пациентов, которые принимали препарат, способный как эффективно снижать АД, так и не менее эффективно уменьшать ММЛЖ (рис. 2). Какой же класс антигипертензивных медикаментов наиболее эффективен в регрессе ГМЛЖ? Долгое время "единоличными лидерами" являлись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермена - АПФ (рис. 3). Конечно, это не случайно, поскольку именно активация тканевого звена (но не плазменного!) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является центральным патогенетическим механизмом в развитии поражения всех органов-мишеней: сердца (ГМЛЖ), почек (микроальбуминурия), сосудов (рис. 4). Однако ингибиторы АПФ не одинаковы по своей способности блокировать тканевое звено РААС (рис. 5), препаратом же с наибольшей тканевой аффинностью является квинаприл. Он надежно подавляет синтез ангиотензина II в сердце в течение 24 ч (рис. 6). Поэтому соответствующие клинические исследования выявили высокую эффективность квинаприла в отношении регресса ГМЛЖ. Так, через 38 мес лечения этим препаратом ГМЛЖ сохранялась менее чем у 10% больных (рис. 7). Однако если оценить результаты последнего метаанализа (см. рис. 3), то очевидно, что дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия последнего, III поколения (например, амлодипин) сравнимы с ингибиторами АПФ по своему влиянию на регресс ГМЛЖ. Дигидропиридины короткого действия, наоборот, способствуют увеличению ММЛЖ! В "отстающих"значатся b-блокаторы, однако это касается короткодействующих и гидрофильных b-блокаторов. Современные пролонгированные липофильные b-блокаторы также вполне конкурентоспособны в плане регресса ГМЛЖ. Так, на фоне лечения бисопрололом отмечено даже большее уменьшение ММЛЖ, чем на фоне терапии ингибитором АПФ эналаприлом (не самого активного, правда, в отношении тканевой АПФ), хотя эти различия не были статистически достоверными (рис. 8). Рис. 1. ГМЛЖ - независимый фактор риска развития инсульта, ХСН и ИБС. Рис. 2. Обратное развитие ГЛЖ: отдаленный положительный эффект. Рис. 3. Ингибиторы АПФ превосходят b-блокаторы и другие антигипертензивные препараты по влиянию на ГМЛЖ (метаанализ). Рис. 4. Роль циркулирующей и тканевой РААС. Рис. 5. Аффинность ингибиторов АПФ к плазменной и тканевой РААС. Рис. 6. Квинаприл обладает наивысшей способностью к подавлению тканевого АПФ и действует на протяжении 24 ч. Рис. 7. Терапия квинаприлом нормализует ММЛЖ у больных АГ. Рис. 8. Бисопролол вызывает значительную регрессию гипертрофии миокарда. Рис. 9. Микроальбуминурия - независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Рис. 10. Исследование Dominguez: влияние квинаприла на микроальбуминурию. Квинаприл уменьшает микроальбуминурию у пациентов с АГ на 8-й неделе лечения. Рис. 11. Реакция сосудов на ацетилхолин: прогностическое значение. Рис. 12. Ингибитор АПФ квинаприл улучшает функцию эндотелия коронарных артерий (исследование TREND). Рис.13. Толщина интимы-медиа (ТИМ): независимый фактор риска инфаркта миокарда и инсульта Рис. 14. PREVENT: влияние амлодипина на каротидный атеросклероз (толщина интимы-медии). Рис. 15.PREVENT: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и любые вмешательства на сосудах. Наиболее ранним клиническим маркером поражения почек как органа-мишени АГ, особенно у больных сахарным диабетом (СД), являетсямикроальбуминурия. Микроальбуминурия диагностигуется при уровне альбуминурии 30-300 мг/сут. Значения менее 30 мг/cут относят к нормальным, а более 300 мг/сут - это уже протеиурия. Анализ на наличие микроальбуминурии является обязательным при сочетании АГ и СД, крайне желательным при АГ без СД. Микроальбуминурия появляется в среднем через 15 лет при СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. Даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев. Основное клиническое значение наличия микроальбуминурии и протеринурии заключается в том, что они являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистой смертности, развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности (рис. 9). Так, при СД типа 1 через 40 лет после дебюта заболевания выжили лишь 10% пациентов, у которых развилась протеинурия, в отличие от более чем 70% больных, у которых протеинурия не появилась. Аналогичные взаимосвязи выявлены и при СД типа 2. При наличии микроальбуминурии у больных СД выявлена большая частота ИБС, инсультов, инфарктов миокарда, заболеваний периферических артерий, ГМЛЖ, ретинопатии по сравнению с пациентами с СД, но без микроальбуминурии (см. рис. 9). Появление протеинурии резко увеличивает смертность пациентов с АГ и СД типа 2 - как мужчин, так и женщин. Наличие протеинурии определяет и целевые уровни снижения АД у больных с СД, которые составляют (ВНОК, 2001): менее 130/85 мм рт. ст. при отсутствии протеинурии; менее 125/75 мм рт. ст. при наличии протеинурии (более 1 г/сут). Антигипертензивными медикаментами первого выбора для лечения пациентов с микроальбуминурией являются препараты, блокирующие РААС. Это обусловлено тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками и активацию РААС, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге - к развитию гломерулосклероза. Назначение ингибиторов АПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению "почечной смерти" (диализ или трансплантация почек) при диабетической нефропатии. Ингибиторы АПФ эффективны и при АГ без СД в плане нефропротекции. Это следует, в частности, из исследования GISEN, в котором было показано, что в группе, получавшей ингибиторы АПФ, в конце периода наблюдения было достоверно больше больных, не нуждавшихся в диализе или трансплантации почки. При выборе ингибитора АПФ у больных с АГ с целью нефропротекции также важна высокая тканевая аффинность. Так, в ряде отечественных и зарубежных работ было показано, что ингибитор АПФ квинаприл одинаково эффективно снижает микроальбуминурию как у больных с АГ при наличии СД, так и без него. Так же как и в случае с ГМЛЖ, большое значение в плане нефропротекции имеет возможность того или иного ингибитора АПФ блокировать тканевую РААС. Монотерапия квинаприлом, обладающим самой высокой тканевой аффинностью, приводила к достоверному снижению уровня микроальбуминурии уже на 8-й неделе лечения (рис. 10). Поражение сосудов как еще одного органа-мишени АГ включает дисфункцию эндотелия, утолщение комплекса интима-медия крупных артерий, прежде всего сонных и, следовательно, развитие и прогрессирование атеросклероза. Самым достоверным на сегодняшний день методом выявления дисфункции эндотелия является реакция сосуда на введение ацетилхолина - в норме происходит вазодилатация. При значительном нарушении функции эндотелия у больных имеется парадоксальная реакция - вазоспазм. Наличие выраженной дисфункции эндотелия повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (рис. 11). В клинической практике используют более простой и неинвазивный метод выявления дисфункции эндотелия - манжеточную пробу. В норме после снятия манжеты происходит прирост кровотока в плечевой артерии, при дисфункции эндотелия выраженность такого прироста уменьшается или кровоток вообще остается неизменным. Учитывая, что активность тканевого звена РААС в первую очередь обусловлена именно эндотелием, то препаратами первого ряда здесь являются ингибиторы АПФ, и чем выше его аффинность к тканевому АПФ, тем лучше. Однако следует учесть, что с позиций доказательной кардиологии пока лишь один ингибитор АПФ доказал (исследование TREND) свою способность устранять/уменьшать дисфункцию эндотелия, причем именно в коронарных артериях - это квинаприл (рис. 12). Хотя пока нет данных крупных исследований о возможности других антигипертензивных препаратов в отношении коррекции дисфункции эндотелия, очень многие исследователи обнаружили такую способность у пролонгированных дигидропиридиновых антагонистов кальция (например, амлодипин), липофильных (но не гидрофильных) b-блокаторов, современных диуретиков. Толщина комплекса интима-медия в сонных артериях - еще один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Чем она больше, тем выше вероятность развития инсульта, ХСН, ИБС (рис. 13). Основным методом измерения толщины комплекса интима-медиа, так же как и выявления атеросклеротических бляшек, является дуплексное сканирование артерий. Если бы это исследование было проведено у всех больных АГ, то мы бы нашли нормальные сонные артерии всего у 1% обследованных, в 17% случаев было бы выявлено утолщение комплекса интима-медиа, а в 82% - наличие атеросклеротических бляшек (исследование ELSA). Признанными лидерами в плане торможения прогрессирования атеросклероза являются дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия (исследования ELSA, PREVENT, INSIGHT). Так, в исследовании PREVENT амлодипин достоверно отличался от плацебо по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (рис. 14), что привело у больных, получавших амлодипин, к достоверно более редким случаям развития нестабильной стенокардии, ХСН, а также к более редко возникающей необходимости в любых операциях по реваскуляризации (рис. 15). Именно поэтому в последних европейских рекомендациях по лечению АГ у дигидропиридиновых антагонистов кальция появилось новое показание - заболевание периферических сосудов. Антиатеросклеротический эффект выявлен также и у ингибиторов АПФ, хотя и не у всех, и у липофильных b-блокаторов. Хотя, безусловно, количество закончившихся многоцентровых исследований у этих классов препаратов значительно меньше по сравнению с антагонистами кальция. С клинической позиции необходимо также напомнить, что, если у больного с заболеванием периферических артерий есть необходимость для использования b-блокаторов (например, перенесенный острый инфаркт миокарда, ХСН), то их назначать можно и нужно, но только высокоселективные. Так, высокоселективный b-блокатор бисопролол у данной категории больных не ухудшает периферический кровоток в отличие от менее селективных b-блокаторов, например, атенолола и метопролола короткого действия. Выводы, практические рекомендации 1. Перед тем как назначить больному антигипертензивный препарат, оцените состояние его органов-мишеней АГ: сердца (ЭхоКГ, ЭКГ для выявления ГМЛЖ), почек (тест на микроальбуминурию), сосудов (дуплексное сканирование крупных артерий - толщина комплекса интимы-медия, атеросклеротические бляшки, манжеточная проба - дисфункция эндотелия). 2. Первым условием успешного лечения пациента с АГ является обязательное достижение целевых значений АД. Используйте эффективные пролонгированные антигипертензивные медикаменты или их комбинации. Выбирая препарат, не забывайте учесть наличие у него органопротективного эффекта, поскольку это поможет вам еще больше снизить риск развития осложнений АГ.

About the authors

O. D Ostroumova

O. V Golovina

N. L Rolik

References

Supplementary files