Primenenie aktivirovannogo proteina S pri tyazhelom sepsise i septicheskom shoke: opyt Rossiyskikh klinik (predvaritel'nye rezul'taty)

Full Text

Введение Рассмотрение сепсиса в качестве системной воспалительной реакции (СВР) на инфекцию привело к появлению принципиально новых предложений, касающихся его терапии. В течение 90-х годов XX века через клинические испытания прошли моноклональные антитела к эндотоксину, фактору некроза опухолей, фактору, активирующему тромбоциты, рекомбинантный рецепторный антогонист IL-1, специфические ингибиторы монооксида азота и некоторые другие лекарственные средства. Однако, к сожалению, вложение колоссальных материальных и интеллектуальных ресурсов не сопровождалось значимыми практическими результатами. Только на рубеже веков появился препарат, эффективность которого в лечении сепсиса не вызвала принципиальных возражений у исследователей. В многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании 3-й фазы (PROWESS) при использовании рекомбинантного активированного протеина С (дротрекогин-a-активированный) у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком с высокой степенью достоверности удалось продемонстрировать снижение абсолютной летальности на 6,1% и относительного риска смерти на 19,4% [1]. В дальнейшем дротрекогин был зарегистрирован в США и многих европейских странах. В конце 2002 г. рекомбинантный активированный протеин С (АПС) получил регистрацию и в Российской Федерации. Специфика препарата, оригинальность механизма действия, отсутствие опыта по его применению и единой позиции относительно показаний к назначению побудили нас к проведению совместного клинического анализа. Патофизиологическое обоснование применения активированного протеина С при сепсисе В развитии системного воспаления при сепсисе особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. При выраженном воспалении и неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза некоторые виды цитокинов:TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TGF- b, INF-g (при вирусных инфекциях) - могут проникать в системную циркуляцию, накапливаясь там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В частности, TNF-a и IL-1 стимулируют макрофаги и эндотелиоциты к выработке цитокинов и адгезивных молекул, инициируя воспалительную реакцию в других органах и тканях. Интерлейкин-8, обладая свойствами хемоаттрактанта, привлекает нейтрофилы в очаги воспаления, что сопровождается повреждением эндотелия, экстравазацией активированных лейкоцитов и распространением деструктивных эффектов в интерстициальном пространстве. Поврежденные эндотелиоциты секретируют тканевый тромбопластин, активирующий коагуляционный каскад с образованием тромбина и отложением в сосудистом русле фибрин-мономеров и микротромбов. В свою очередь диссеминированный тромбоз микрососудов ведет к тканевой гипоперфузии, снижению кислородного транспорта и возникновению органно- системной недостаточности [2]. Установлено, что ключевой эндогенной субстанцией, ограничивающей прогрессирование данного патологического процесса, является АПС, регулирующий реакции воспаления, коагуляции и фибринолиза. Позитивные эффекты АПС связаны с инактивацией факторов Va и VIIIa, снижением тромбообразования, активацией плазминогена и фибринолиза, а в результате - с деблокированием микроциркуляторного русла и повышением тканевой перфузии. Важным обстоятельством является способность АПС снижать высвобождение из эндотелия провоспалительных цитокинов. В клинических условиях неоднократно доказывалась зависимость исхода сепсиса от уровня протеина С в крови [3, 4]. Отмеченные важные свойства протеина С в поддержании гомеостаза и послужили побудительным мотивом к поиску технологии искусственного синтеза. Цель исследования Уточнение показаний и оценка эффективности АПС в терапии тяжелого сепсиса и септического шока. Конечная точка исследования Летальность на 28-й день после окончания терапии активированным протеином С Дизайн Проспективное многоцентровое когортное исследование с историческим контролем. Критерии включения возраст от 18 лет; локализация первичного инфекционного очага в легких или брюшной полости; тяжелый сепсис или септический шок (ACCP/SCCM, 1992) [5, 6] c органной дисфункцией любой длительности до начала терапии. Диагностические критерии органной дисфункции приведены в табл. 1. Критерии исключения несоответствие критериям включения некротизирующий панкреатит невозможность хирургической санации очага беременность и кормление грудью высокий риск летального исхода от сопутствующих заболеваний, не связанных с сепсисом назначение гепарина в терапевтических дозах и активаторов фибринолиза число тромбоцитов менее 30ґ109/л портальная гипертензия или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 нед нейрохирургическая операция в течение 3 мес Протокол терапии Пациенты, отвечающие критериям включения, получали внутривенно АПС в дозе 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч. Интенсивная терапия сепсиса и септического шока включала в себя респираторную, гемодинамическую и нутритивную поддержку и строилась согласно рекомендациям Европейского общества интенсивной терапии(ESICM) [5]. Выбор схемы антибактериальной терапии и режима дозирования антибактериальных препаратов осуществлялся в соответствии с существующими национальными и международными рекомендациями [7, 8]. Таблица 1. Критерии органной дисфункции при сепсисе(A.Baue, E.Faist, D.Fry, 2000) Система/орган Клинико-лабораторные критерии Сердечно-сосудистая система Систолическое АДЈ90 мм рт. ст. или среднее АДЈ70 мм рт. ст. в течение не менее 1 ч, несмотря на коррекцию гиповолемии Мочевыделительная система Диурез <0,5 мл/кг/ч в течение 1 ч при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в 2 раза от нормального значения Дыхательная система PaO2/FiO2Ј250 или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме или необходимость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) Печень Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 дней или повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более от нормы Свертывающая система Число тромбоцитов <100 000 мм3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3 дней или увеличение протромбинового времени выше нормы Метаболическая дисфункция pHЈ7,3, дефицит оснований і5,0 мЭк/л, лактат плазмы в 1,5 раз выше нормы ЦНС Балл по шкале Глазго менее 15 Таблица 2. Локализация первичного инфекционного очага Локализация первичного инфекционного очага Число больных абс. % Брюшная полость 13 43,3 Легкие 13 43,3 Кожа и мягкие ткани 3 10,1 Средостение 1 3,3 Таблица 3. Структура СПОН Характер органно-системной недостаточности/дисфункции Число пациентов абс. % Острая дыхательная 29 96,7 Острая почечная 18 60 Метаболическая 15 50 Сердечно-сосудистая (шок) 12 40 Церебральная 10 33,3 Гематологическая 5 16,7 Прочая 4 13 Таблица 4. Сравнительная оценка (в %) выживаемости в различных диапазонах индекса тяжести АРАСНЕ-II при сепсисе Диапазон индекса тяжести АРАСНЕ- II, балл Выживаемость 1993-2000 гг. Выживаемость"АПС" 11-20 62,6 80 21-30 13,2 78,6 Методика исследования В исследовании участвовало 13 центров 5 городов Российской Федерации. В центрах в процессе лечения заполняли единую форму регистрационной карты (РК), предварительно обсужденной и подготовленной на стартовом совещании исследователей. В РК фиксировали координаты центра, демографические данные о пациенте, локализации первичного очага, месте возникновения сепсиса, индексе тяжести общего состояния APACHE-II при поступлении, критерии СВР, характере органной дисфункции и времени развития, а также о ее динамике в процессе лечения. Отмечали дату и время начала инфузии АПС, продолжительность остановки введения препарата и его причину. В отдельных разделах РК регистрировали длительность проведения ИВЛ, назначение вазопрессоров, методов почечной заместительной терапии, схему антибактериальной терапии, адекватность хирургического контроля очага инфекции, нежелательные явления в ходе лечения, время и причину смерти. В качестве исторического контроля служили результаты выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком в зависимости от индекса тяжести АРАСНЕ-II, собранные в одном из центров с 1992 по 2000 г. [9]. В период с ноября 2003 по апрель 2004 г. в каждом центре согласно протоколу пролечено от 1 до 5 больных. Характеристика больных Всего в исследование включены 30 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, соответствующих критериям включения. Средний возраст больных составил 36,6±0,5 (20-70) года, среди которых доминировали мужчины - 22 (73,3%) человека. Распределение пациентов в зависимости от локализации первичного инфекционного очага представлено в табл. 2. Как и планировалось, подавляющее большинство включенных пациентов имели локализацию первичного очага в легких и брюшной полости - 86,6%. Однако в 2 центрах исследователи самостоятельно отступили от протокола, включив пациентов с другой локализацией очага (кожа и мягкие ткани - 3; средостение - 1), мотивируя этот шаг крайне высоким риском гибели поступивших и желанием использовать все имеющиеся у них на данный момент возможности. По месту возникновения инфекционного процесса незначительно преобладали больные с внебольничным сепсисом - 17 (56,7%) человек. Исходная тяжесть состояния и структура органной дисфункции У всех пациентов течение сепсиса осложнилось развитием органосистемной недостаточности, среднее число дисфункций составляло 3,1±0,1 (1-7), причем у 16 из всех - 4 и более. Структура синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) отображена в табл. 3. Как и в большинстве других наблюдений при тяжелом сепсисе у наших больных наиболее часто регистрировали сочетание острой дыхательной и почечной недостаточности, причем у 20 (66,7%) пациентов тяжесть дыхательной недостаточности потребовала проведения длительной искусственной респираторной поддержки. Септический шок на начало терапии активированным протеином С наблюдали у 12 (40%) человек. Среднее значение индекса тяжести состояния АРАСНЕ-II при поступлении составило - 22,8±9,3 (8-51) балла. Результаты и обсуждение Предпринятое нами исследование вызвано не сомнениями в результатах PROWESS-study, а стремлением специалистов, занимающихся проблемой интенсивной терапии сепсиса, приобрести собственный опыт работы с принципиально новым препаратом. Очевидно, что быстрое накопление материала для формирования собственной позиции могло быть получено только в условиях работы по единому протоколу и анализа консолидированных данных. Обработка данных РК показала, что общая летальность у всех включенных в исследование больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком на 28-й день после окончания терапии АПС составила 26,7% (погибло 8 больных из 30), а среди получивших полный 4-дневный курс терапии - 24,1% (7/29). Известно, что локализация первичного инфекционного очага в легких и брюшной полости является самостоятельным фактором риска смерти, который превышает таковой при нахождении источника сепсиса в коже и мягких тканях, мочеполовой системе. С этим обстоятельством и был связан наш интерес к использованию АПС при абдоминальном и пневмогенном сепсисе, к этой категории относилось 26 из пролеченных пациентов. В итоге выживаемость у лиц с абдоминальным сепсисом составила 76,9% (10/13), а при пневмогенном - 69,2% (9/13). У хирургических больных адекватная оперативная санация очага является краеугольным камнем в лечении сепсиса, только при этом условии возможно ожидать эффект от проводимой интенсивной терапии. У 3 из 17 хирургических больных по тем или иным причинам не удалось достичь полноценной хирургической коррекции, все они погибли. Из 14 оставшихся пациентов умер только 1. Таким образом, смертность у пациентов с адекватно устраненным хирургическим путем очагом инфекции оказалась всего 7,1%. При пневмогенном сепсисе из-за вынужденной исключительной ориентации на химиотерапевтическую эрадикацию возбудителя ситуация более сложна - развитие абсцедирования и непредсказуемость проникновения антибактериальных препаратов в легочную ткань в реальных клинических условиях. Вероятно, этим обстоятельством и объясняется высокая летальность при данной клинической форме сепсиса. С позиций определения показаний к назначению АПС представляется целесообразным рассмотрение результатов терапии в сопоставлении с исходной тяжестью состояния, прогнозируемой выживаемостью и длительностью существования СПОН до момента начала введения препарата. В качестве контроля служила база данных прогнозируемой выживаемости при тяжелом сепсисе и септическом шоке в зависимости от исходного значения показателя тяжести состояния по шкале АРАСНЕ-II, основанная на результатах лечения более 600 больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ГКБСМП Екатеринбурга в период с 1993 по 2000 г. [9] (табл. 4). Понимая методологические недостатки исторического контроля, мы не переоцениваем получаемые при сравнении результаты и ориентируемся в большей степени не на абсолютные цифры, а на их динамику в разных диапазонах тяжести состояния - она вполне очевидна, особенно в группе больных с АРАСНЕ-II - более 20 баллов. Существование доказательств наличия взаимосвязи величины индекса тяжести состояния и тяжести СВР указывает на то, что действие АПС наиболее демонстративно проявляется при выраженном системном воспалении. Главным фактором, определяющим эффективность терапии, оказалась длительность существования СПОН до начала включения АПС в схему терапии. Так, летальность у пациентов при продолжительности полиорганной недостаточности до 48 ч была заметно ниже, чем при трехсуточной персистенции синдрома - 22,7 и 37,5%. Среднее время начала терапии от момента развития СПОН у выживших составило 1,8 сут, тогда как у умерших - 3,4 дня. Приведем одно из клинических наблюдений нашего исследования. Клиническое наблюдение Больной П. 46 лет поступил в ОРИТ МО "Новая больница" Екатеринбурга иагнозом: двусторонняя внебольничная пневмония. Септический шок. Болен в течение 3 дней, за последние сутки резкое ухудшение состояния. При обследовании диагноз подтвержден, детализирован синдром полиорганной недостаточности: шок + острая почечная недостаточность + острая дыхательная недостаточность (РаО2/FiO2=220) + энцефалопатия (9 баллов по Глазго) + метаболическая дисфункция (рНа 7,1).Тяжесть общего состояния по АРАСНЕ-II - 29 баллов, тяжесть органной дисфункции по SOFA - 13 баллов. Cодержание прокальциотонина в плазме крови (полуколичественный тест) - более 10 нг/мл. Протокол лечения: ИВЛ в режиме CMV, ДО 7 мл/кг; PEEP 7 см вод. ст. Гемодинамическая поддержка - стратегия ранней, целенаправленной терапии (ЦВД 12 мм рт. ст.; САД 70 мм рт. ст.; ScvO2 70-75%); кристаллоиды+коллоиды (гидроксиэтилкрахмал 200/0,5); допамин 15 мкг/кг/мин + добутамин 5 мкг/кг/мин Антибиотикотерапия - цефтриаксон 4 /сут Гидрокортизон - 300 мг/сут (50 мг 6 раз) Введение АПС в дозе 24 мкг/кг/мин начато через 18 ч после поступления. Предполагаемая длительность полиорганной недостаточности до начала терапии 24-36 ч. Общая доза 165 мг/96 ч. Потребовался 12-часовой перерыв в инфузии в связи с необходимостью выполнения трахеостомии 31.12.03. Динамика состояния: купирование шока в течение 2 сут регресс полиорганной недостаточности через 3 сут ИВЛ - 14 дней Длительность пребывания в ОРИТ - 16 дней Исход: выздоровление. В отличие от дизайна PROWESS-study мы не ограничивались включением в исследование пациентов с длительностью полиорганной недостаточности до 24 ч. Результаты нашего исследования свидетельствуют, что размер "терапевтического окна" может быть увеличен до 48 ч, а показанием к включению в схему терапии АПС служит индекс АРАСНЕ-II более 20 баллов. Данный факт представляется практически важным в силу существования объективных проблем по организации доставки препарата, определения точного времени формирования полиорганной недостаточности в некоторых ситуациях. Осложнения Геморрагические осложнения в процессе терапии зарегистрированы у 4 из 30 наших пациентов: в двух случаях в виде признаков кровотечения из желудка и duodenum, в одном - из мочевого пузыря и еще в одном случае наблюдали повышение кровоточивости слизистой оболочки ротовой полости. Во всех случаях кровотечения не носили фатальный характер, были управляемыми и не потребовали полного прекращения терапии. Тем не менее их развитие указывает на существование реального риска их появления и необходимость строго соблюдения противопоказаний к применению АПС, а также методологии введения препарата. Причины смерти Прогрессирование СПОН - главная и единственная причина смерти 8 наших пациентов. Однако только в одном случае нарастание полиорганной недостаточности происходило при адекватно выполненной хирургической санации очага инфекта, в остальных - первичный локальный гнойно-воспалительный процесс сохранялся или прогрессировал. В частности, у больных с пневмонией наблюдали развитие двустороннего субтотального поражения легких, несмотря на проводимую адекватную по выбору антибактериальную терапию и респираторную поддержку. Заключение Результаты проведенного исследования и объединенный анализ клинического опыта позволяют утверждать, что включение в схему терапии абдоминального и пневмогенного сепсиса АПС сопровождается повышением выживаемости за счет более быстрого купирования системного воспаления и прерывания прогрессирования органно-системной недостаточности. Максимальный эффект препарата проявляется у пациентов с общим индексом тяжести состояния АРАСНЕ-II более 20 баллов и начале терапии в сроке до 48 ч от момента развития полиорганной недостаточности. Вместе с тем считаем необходимым подчеркнуть, что эффект АПС, основанный на уникальном патогенетически обоснованном механизме действия, не может служить заменой дефектам организации самого процесса интенсивной терапии сепсиса, некорректной респираторной или гемодинамической поддержки, неадекватной антибактериальной терапии.

About the authors

V. A Rudnov

B. R Gel'fand

A. V Alferov

M. N Burtsev

A. V Belousov

B. K Gibert

K. B Grigor'ev

A. V Drozd

E. A Evdokimov

I. B Zabolotskikh

S. V Konovalova

O. A Mamontova

I. A Magulina

T. I Martynenko

A. A Mitrokhin

E. Neverov

V. N Nemtsov

S. V Sin'kov

V. S Suryakhin

References

Supplementary files