Dalteparin: klinicheskaya effektivnost' v profilaktike i lechenii tromboembolicheskoy bolezni

Abstract

Материал подготовил к.м.н. Р.И.Елагин

Full Text

Далтепарин натрий - сульфатированный полисахарид, получаемый из стандартного нефракционированного гепарина свиного происхождения путем частичной деполимеризации с помощью азотной кислоты. Итоговым продуктом является низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней мол. массой 5000 Да. От нефракционированного гепарина (НФГ) далтепарин отличается улучшенной биодоступностью и более длинным периодом полувыведения, что позволяет применять его реже (1-2 раза в сутки), чем обычный гепарин. Далтепарин дозозависимо угнетает коагуляционный фактор плазмы Ха, причем его Ха- антифакторная активность превышает таковую НФГ в 2-5 раз. В отличие от НФГ Ха- антифакторная активность далтепарина значительно превышает его IIа-антифакторную активность. В отличие от НФГ препарат также оказывает очень слабое действие на другие параметры коагуляции, включая активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время. Далтепарин не оказывает клинически значимого эффекта на уровень антитромбина в плазме крови, количество тромбоцитов или фибринолитическую систему. Препарат имеет меньшую липолитическую активность, чем НФГ. Далтепарин имеет моноэксоненциальную дозонезависимую фармакокинетику первого порядка. После подкожного введения максимальная концентрация его в плазме крови (определяемая по Ха-антифакторной активности) достигается через 2,8-4 ч. В отличие от НФГ препарат значительно меньше накапливается в печени и почках. В связи с этим биодоступность далтепарина при подкожном введении составляет 87% (по сравнению с 20-30% для НФГ), а период полувыведения - 2,4-4 ч. После внутривенного введения период полувыведения составляет 2 ч. Элиминируется далтепарин преимущественно почками, в отличие от НФГ, который выводится из организма как с мочой, так и посредством разрушения в ретикулоэндотелиальной системе. Среди НМГ далтепарин появился на рынке лекарственных средств одним из первых, потому его эффективность исследована наиболее детально. Профилактика тромбозов в хирургии Существует обширная литература относительно эффективности далтепарина в профилактике тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Пациенты, перенесшие операции под общим наркозом, длительное время находятся в малоподвижном состоянии, это способствует ТГВ конечностей, что в свою очередь ведет к развитию поверхностного тромбофлебита, недостаточности глубоких вен, образованию трофических язв и целлюлита; кроме того, ТГВ опасен серьезным осложнением - ТЭЛА, которая является главной причиной госпитальной летальности в развитых странах. Согласно классификации Группы экспертов по оценке факторов риска тромбоэмболии (ГЭОФРТ) 1992 г. риск ТГВ может быть низким (менее 10%), средним (10-40%) и высоким (40-80%). Специфическая тромбопрофилактика рекомендуется всем пациентам с умеренным или высоким риском ТГВ. Фармакологическое воздействие, как правило, заключается в подкожном введении гепаринов, приеме пероральных антикоагулянтов или инфузии декстрана 70. Механические (компрессионные) методы также допустимы, однако у лиц с высоким риском тромбоэмболий их следует комбинировать с фармакопрофилактикой. Во многих исследованиях далтепарин сравнивался с НФГ. Имеется также небольшое количество работ, в которых далтепарин сравнивается с другими представителями НМГ и декстранами (табл. 1). В первых рандомизированных исследованиях, сравнивающих далтепарин с НФГ, участвовали слишком мало пациентов для получения категорических выводов. Исключениями явились работа V.Kakkar и соавт. (1993 г.), в которой проведена оценка свыше 3800 пациентов, и работа D.Bergqvist и соавт. (1988 г.), в которой необходимое число больных было рассчитано на основе ожидаемой частоты эмболии. Тем не менее большая часть этих исследований совпадает в выводах относительно полной клинической эффективности далтепарина. Как правило, сравнивали эффективность подкожного введения далтепарина 2500 ЕД 1 раз в день с НФГ 5000 МЕ 2 раза в день. Большинство исследований по сравнению эффективности далтепарина и НФГ проведено на больных, идущих на плановую абдоминальную или гинекологическую операцию. Далтепарин натрий в дозе 2500 ЕД/сут на протяжении 5-10 сут имел преимущество перед плацебо в рандомизированном, двойном слепом исследовании P.Ockelford и соавт. (1989 г.), проведенном на 183 пациентах, перенесших плановую общехирургическую операцию. Частота ТГВ (обнаруженного с применением сканирования с меченым фибриногеном) в течение 6 нед после выписки из стационара составила 15,9% в группе плацебо и 4,2% в группе, получавшей далтепарин (p<0,05). Случаи эмболии легочной артерии были отмечены только в группе плацебо (2,3% пациентов). Результаты предварительных исследований по подбору доз показали, что подкожное введение далтепарина по 2500 ЕД/сут оказалось достаточным для профилактики периоперационной эмболии. Однократное подкожное введение далтепарина по 2500-5000 ЕД/сут было так же эффективно, как и подкожное введение НФГ по 5000 МЕ 2-3 раза в день, на протяжении 5-10 сут после проведения операции (см. табл. 1). Частота ТГВ варьировала от 0,6 до 25% при лечении далтепарином и от 0 до 15% при лечении НФГ без значимой разницы между изучаемыми группами по всех исследованиях, за исключением одного, в котором далтепарин по эффективности превосходил НФГ (D.Bergqvist и соавт., 1988). Частота ТЭЛА в этом исследовании варьировала от 0 до 0,9% при лечении далтепарином, по сравнению с 0-12,5% при лечении НФГ. Сравнение доз у 1957 больных при абдоминальных хирургических операциях по поводу злокачественных и доброкачественных заболеваний показало, что далтепарин в дозе 5000 ЕД/сут обеспечил более эффективную профилактику, чем в дозе 2500 ЕД/сут (D.Bergqvist и соавт., 1995); более высокая доза далтепарина - до 5000 ЕД/сут - была рекомендована авторами для пациентов со злокачественными процессами. R.Briel и соавт. (1988 г.), сравнивая далтепарин с НФГ, добавили к терапии последним вазоконстрикторный препарат дигидроэрготамин месилат. Это, однако, не уменьшило частоту ТГВ и ТЭЛА в группе, получавшей НФГ, по сравнению с группой далтепарина. Известно, что прооперированные больные имеют существенный риск тромбоэмболических осложнений и после выписки из стационара (этот период риска длится по меньшей мере 6 нед после операции). Поэтому многие исследователи, сравнивая далтепарин с НФГ, наблюдали пациентов на протяжении 4-8 нед после выписки (H.Onarheim, 1986; J.Caen, 1988; J.Fricker, 1988; M.Koller, 1986; V.Kakkar, 1993; D.Bergqvist, 1988). В ряде работ наблюдение за пациентами осуществляли еще более длительно - 1-6 мес (B.Ericsson, 1988; J.Barre, 1987; B.Ericsson, 1991; M.Monreal, 1994; M.Poniewiersky, 1988). По сравнению с общехирургическими вмешательствами большие ортопедические процедуры типа тотального протезирования бедра имеют более высокий риск тромбоэмболических осложнений. Однако доступные данные указывают на сходную эффективность профилактического действия далтепарина в обоих типах процедур (см. табл. 1). Далтепарин в дозе 5000 ЕД/сут на протяжении 6-7 сут оказался значительно более эффективным, чем плацебо, в исследованиях среди пациентов, перенесших операции по поводу переломов бедра (P.Jorgensen и соавт., 1992) и плановую артропластику (C.Torholm и соавт., 1991). НФГ использовали в фиксированной дозировке только в одном исследовании. Как правило (M.Dechavanne и соавт., 1989; J.Barre и соавт., 1987), дозировка НФГ была подобрана по значению АЧТВ у каждого больного, несмотря на утверждение, что удовлетворительная профилактика тромбозов может быть получена рутинным введением НФГ по 5000 МЕ каждые 8-12 ч без потребности в лабораторном мониторинге. Частота ТГВ составляла от 4,9 до 30,2% при лечении далтепарином, по сравнению с 10-42,4% при лечении НФГ. Данные, полученные в рандомизированном неслепом исследовании J.Hunter (1995 г.) на 908 пациентах, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава или операцию при переломе бедра, показали, что ежедневное однократное введение далтепарина 5000 ЕД/сут более эффективно для профилактики ранней послеоперационной летальности, чем НФГ в дозах 5000 МЕ 3 раза в день. Умерли в пределах 1 мес после хирургического вмешательства 10 пациентов в группе, получавшей далтепарин, и 21 больной в группе, получавшей НФГ (p<0,05). Значимой разницы между группами в частоте ТГВ или уровне послеоперационной кровопотери не наблюдалось. В исследовании B.Ericsson и соавт. (1991 г.) на протяжении 6-8 нед после ортопедических вмешательств наблюдали 122 пациента; было продемонстрировано однозначное преимущество далтепарина 5000 ЕД 1 раз в день перед НФГ в дозах 5000 МЕ 2-3 раза в день. Последние клинические исследования проводились, главным образом, на пациентах, перенесших артропластику тазобедренного сустава, и фокусировались на долговременной тромбопрофилактике, а также на сравнении далтепарина с варфарином. Результаты исследований O.Dahl и соавт. (1997 г.) и M.Lassen и соавт. (1998 г.) показали, что профилактическое лечение в течение 35 дней снижает частоту тромбоэмболических осложнений достоверно в большей степени, чем 7-дневная профилактика. В обеих работах снижение частоты возникновения ТГВ составило 54 и 63% соответственно. Было показано также, что и при 7-дневном, и при 35-дневном лечении далтепарин оказывает лучшее, чем варфарин, профилактическое антитромботическое действие. В двух крупных исследованиях (G.Pineo, R.Hull, 1999) примененные дозы далтепарина не были точно указаны. В обоих исследованиях отмечено почти 50% снижение частоты ТГВ по сравнению с группой варфарина, как при длительном (35-дневном), так и при кратковременном (в среднем 5,7 дня) лечении. Более высокая эффективность далтепарина в сравнении с варфарином была также подтверждена в работе C.Francis и соавт. (1997 г.). Во всех приведенных исследованиях сравнивали также варфарин/далтепарин и 7-/35- дневный курс далтерапина в отношении проксимального ТГВ, столь характерного для операций на бедре. Результаты оказались аналогичны данным о частоте ТГВ конечности в целом. Исследований, посвященных сравнению профилактической эффективности далтепарина с другими средствами, гораздо меньше. B.Ericsson и соавт. (1995 г.) проводили неслепое исследование далтепарина и декстрана 70 на 98 пациентах, подвергшихся элективной артропластике тазобедренного сустава. Они продемонстрировали, что далтепарин в дозах 2500 ЕД 2 раза в день оказывал большую тромбопрофилактическую активность, чем инфузии 6% декстрана 70. L.Kollar и соавт. (1994 г.) показали, что далтепарин 2500 ЕД/сут оказывал лучшее профилактическое действие, чем натрия пентосан полисульфат в дозе 50 мг 1-2 раза в день, в отношении частоты послеоперационных ТГВ и ТЭЛА у 749 больных после абдоминальных операций. Проводились также попытки сопоставления далтерпарина с другими НМГ - надропарином и эноксапарином. В исследовании H.Bounameaux (1993 г.) в группе, получавшей надропарин, была выявлена статистически достоверно меньшая частота ТГВ, чем в группе, получавшей далтерпарин, причина чего не совсем ясна; исследователи подвергли сомнению сравнимость дозировок, используемых для каждого лекарственного средства, и указали на неожиданно высокую частоту ТГВ в обеих исследуемых группах. Кроме того, сопутствующее использование компрессионного трикотажа могло быть фактором, затрудняющим оценку у этих пациентов. В исследовании же O.Roise и соавт. (1993 г.), сопоставлявшем профилактическое действие далтерпарина и эноксапарина, статистических различий между препаратами выявлено не было. Лечение диагностированных тромбоэмболических состояний В течение многих лет НФГ были стандартом лечения тромбоэмболических состояний. НФГ обычно назначается на период 7-14 дней в виде разовых инъекций, постоянного внутривенного или подкожного введения (M.Nurmohamed, 1994). Применение пероральных антикоагулянтов начинают на 1-3-й день терапии и продолжают в течение 3 мес. Введение гепарина прекращают через 48 ч после того, как протромбиновое время достигает терапевтического уровня. Кроме этого, НФГ можно вводить 5-7 дней с сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапией. Проведенные рандомизированные исследования (H.Holm и соавт., 1986; M.Aiach и соавт., 1989; J.Albada и соавт., 1989; J.Bratt и соавт., 1990, и др.) указывают на то, что далтепарин столь же эффективен, как и НФГ, в лечении развившегося ТГВ как при подкожном, так и при внутривенном введении (табл. 2). В большинстве этих исследований использованы дозировки, подобранные либо по антифакторной Ха- активности плазмы, либо по значениям АЧТВ (только НФГ). Повторная флебография использована практически во всех исследованиях, изменения венозной окклюзии оценивали с использованием шкалы Marder, которая присваивает численные значения каждой из глубоких вен на основе вычисленных объемов и степени окклюзии. В этих исследованиях отмечено улучшение баллов по Marder по сравнению с исходным уровнем с 16 до 35,4% для далтепарина и с 14,8 до 34,7% при применении НФГ. Улучшение флебографической картины было отмечено у 40-77% пациентов, получавших далтепарин, и у 48-79,3% больных, получавших НФГ. В одном рандомизированном неслепом исследовании было выявлено, что подкожные инъекции далтепарина у 87 больных с диагностированным ТГВ были одинаково эффективными как при введении единственной разовой дозы по 200 ЕД/кг, так и по 100 ЕД/кг 2 раза в день (Holmstrom и соавт., 1992). Кроме того, M.Alhenc-Gelas и соавт. (1994 г.) на основании результатов изучения 107 пациентов с острыми ТГВ нижних конечностей сделали вывод, что в отличие от НФГ при подкожном введении далтепарина не требуется лабораторный мониторинг. Существенных различий в баллах по Marder не было выявлено между группами больных, получавших 200 ЕД/кг/сут, и теми, кто получал ежедневную дозировку, отрегулированную для поддержания антифакторной Ха-активности плазмы между 500 и 1000 ЕД/л. В трех исследованиях (P.Lindmarker и соавт., 1994; J.-N.Fiessinger и соавт., 1996; K.Luomanmaki и соавт., 1996) была продемонстрирована одинаковая эффективность разовой ежедневной подкожной дозы далтепарина 200 ЕД/кг по сравнению с внутривенной инфузией НФГ. Данные о равной эффективности далтепарина и НФГ в лечении пациентов с диагностированным ТГВ продолжают накапливаться и в последние годы. При лечении острой немассивной ТЭЛА (неслепое исследование G.Meyer и соавт., 1995) далтепарин натрий, вводившийся подкожно в дозе 120 ЕД/кг 2 раза в день, показал эффективность, сходную с таковой НФГ, применявшегося в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 10 дней (дозу препарата подбирали так, чтобы АЧТВ превышало норму в 2-3 раза). В обеих группах оральная антикоагулянтная терапия аценокумаролом была начата на 7-й день. Из 48 пациентов, которые закончили 3- месячную терапию в рандомизированном неслепом исследовании, ни у кого не было клинических признаков рецидива ТЭЛА или новых дефектов при перфузионной сцинтиграфии легких. Авторы сделали свои заключения относительно выгод от использования далтепарина натрия (более ранняя активизация больных, снижение нагрузки на сестринский персонал и потребности в лабораторном мониторинге) у этих пациентов. В 1999 г. был опубликован ретроспективный анализ Holmstrom и соавт. по трем клиническим исследованиям пациентов с эпизодами тромбоэмболий, проведенным в Швеции в течение последних лет. В этих неслепых исследованиях пациенты рандомизированы на группы, получавшие внутривенно НФГ или далтепарин, внутривенно НФГ или подкожно далтепарин дважды в день, или далтепарин подкожно 1 или 2 раза в день. Дозы НФГ и далтепарина были подобраны согласно значениям АЧТВ или антифакторной Ха-активности плазмы соответственно. Гепаринотерапию назначали как минимум на 5 дней, в течение которых присоединяли варфарин (лечение варфарином продолжалось у большинства пациентов в течение 3 мес). В анализ были включены данные по 180 пациентам, получавшим далтерапин, и 85 пациентам, получавшим НФГ. Рецидивы ТЭЛА в течение всего периода наблюдения были отмечены у 29,4% пациентов, получавших далтепарин, и у 23,5% пациентов, получавших НФГ (статистически достоверной разницы между этими показателями не было). Не было также различий между группами по общей смертности или смертности от злокачественных опухолей. У пациентов с острыми тромбоэмболическими состояниями начинают лечение гепарином в условиях стационара. Это связано с необходимостью внутривенного введения НФГ, а также с важностью клинического и лабораторного наблюдения за больными. Однако легкость подкожного дозирования НМГ с учетом массы тела дает возможность амбулаторного ведения таких больных. Таблица 1. Тромбопрофилактический эффект далтепарина натрия (D) по сравнению с НФГ в отношении частоты ТГВ, ТЭЛА и летальности у хирургических больных с умеренным и высоким риском тромбоэмболических осложнений Спр Параметры больных Схем Схема Пери Мет Частота, % Обща авк а примен од оды больных я а ч сре ис дн ло ий воз рас т, лет злокач ествен ные заболе вания тромб оэмбо лия в анамн езе, % иссле дова ния енияа(д озы D в ЕД, дозы НФГ в МЕ) набл юден ияb выя вле Т Т ния Г Э ТГВ В Л А Лета льно стьс эффек тивно сть Общая и гинеко-логическая хирургия Berg 42 68, 64,0 6,7 r, db, D 5000 30 FUT 5, 0 2,0е D>НФ qvist 1 0 mc, *  5-8 дней 0 Г и pll сут d соав т. 40 69, НФГ 9, 1, 2,0е 5 0 5000 2 0 bid  5- d 8 сут Briel 95 63, NA 6,7 r, pll D 8 сут V/T 1, 0 0 D=НФ и 1 5000*  1 Г соав 8 сут т. 98 63, НФГ 1, 0 0 3 5000 0 bid + DHE 0,5 мг bid  8 сут Cae 19 52, NA 8,8 r, db, D 30 FUT 3, 0 0 D=НФ n. 5 2 mc, 2500*  сут 1 Г pll 7 сут 19 59, НФГ 3, 0, 0 0 7 5000 7 5 bid  7 сут Crep 20 61, 35,0 0 r, db, D 2500 5 сут FUT 2 N NA D=НФ erio 0 pll *  5 5, A Г и сут 0 соав т. 20 60, НФГ 1 N NA 4 5000 5, A bid  5 0 сут Fric 40 58, 100,0 13,8 r, nb, D 2500 4 нед FUT 2, 0 0 D=НФ ker 2 pll *  10 /V 5 Г и сут соав т. 40 57, НФГ 2, 12 2,5 0 5000 5 ,5 tid  5 сут Hart 11 64, 32,6 2,0 r, db, D 2500 NA FUT 4, 0, 0,9 D=НФ l и 2 6 pll *  >7 /V 5 9 Г соав сут т. 11 62, НФГ 4, 0, 0,9 5 9 5000 3 9 bid  >7 сут Kak 18 >4 37,6 4,6 r, db, D 2500 4-8 V 0, 0, 3,3 D=НФ kar 94 0 mc, *  10 нед 6 7 Г и pll сут соав т. 19 НФГ 0, 0, 2,5 15 5000 6 7 bid  5- 10 сут Koll 74 54, 14,5 3,5 r, db D 2500 30 FUT 2, 0 0 D=НФ er 8 *  5-7 сут /V 7 Г сут 72 54, НФГ 1, 1, 0 3 5000 4 4 bid  5- 7 сут Onar 25 70, 100,0 5,8 r, db, D 2500 30 FUT 4, 0 0 D=НФ heim 7 pll *  5-7 сут /V 0 Г и сут соав т. 27 70, НФГ 0 0 0 0 5000 bid  5- 7 сут Ортопедическая хирургия Barr 40 63, 2,5 7,5 r, nb, D 2500 60 V 1 0 2,5 D=НФ e и 1 pll bid  10 сут 7, Г соав сут 5 т. НФГ 40 63, (доза 1 0 0 3 приспо 0, соблена 0 к АЧТВ) 10 сут Dec 41 65, 3,3 8,2 r, mc, D 2500 10- FUT 4, 0 0 D=НФ hava 1 pll bid  10 13 /V 9 Г nne -13 сут сут и соав 41 62, D 2500 7, 0 0 т. 8 bid  2 3 сут затем 40 62, 5000*  8 8-11 сут НФГ 1 0 0 (доза 0, приспо 0 соблена к АЧТВ) 10-13 сут Erik 63 68, 0 12,5 r, db, D 5000 6-8 V 3 12 0 D>НФ sson 4 pll *  10 нед 0, ,3 Г и сут 2 d соав т. 59 69, НФГ 4 30 0 0 5000 2, ,9 tid  10 4 d сут Примечание. a - все дозы введены подкожно. b - время заключительной клинической оценки (включая скрининг на эпизоды тромбоэмболии) пациентов, включенных в исследование. c - смерть только вследствие тромбоэмболии, если не указано иное. d - статистически значимая разница между группами. e - вся летальность (все случаи). bid - дважды в сутки; db - двойное слепое; DHE - дигидроэрготамин-месилат; FUT - сканирование ноги с использованием фибриногена, меченного 125I; FUT/V - тромбоз глубоких вен, подтвержденный флебографией после первоначального сканирования; mc - многоцентровое исследование; NA - оценке не доступно; nb - неслепое; * - 1 раз в сутки; pll - паралельное исследование; r - рандомизированное исследование; T - термография; ТЕ - тромбоэмболизм; tid - 3 раза в сутки; V - флебография. Таблица 2. Суммарные данные по сравнительным исследованиям далтепарина (D) и НФГ в лечении ТГВ Ссылк а Параметр больного числ сред o ний боль возр ных аст, лет Схема исследов ания Схема лечения; длительност ь периода исследовани я Метод диагнос тики тромбоз а Улучш ение баллов Marder по отноше нию к исходн ому уровню Флеб огра фичес кое улучш ение Обща я эффек тив ность Aiach и 31 61,5 r, mc, nb D 100 ЕД/кг V 21,0 71,0 D=НФ соавт. п/к затем Г bid антиХа 500-800 ЕД/л; 10 дней 29 63,1 НФГ 240 20,5 79,3 МЕ/кг в/в инфузионно 12 ч, затемАЧТ В 2- 3 контроль; 10 дней Albada 96 55,3 r, db, pll D 2500 ЕД p (b) NA 64,3 (c) D=НФ и соавт. в/в Г инъекционно, затем 15 000 ЕД/24 ч в/в инфузионно; 5-10 дней(а) 98 51,8 НФГ 2500 NA 62,9 (c) МЕ в/в инъекционно, затем 30 000 МЕ/24 ч в/в инфузионно; 5-10 дней Bratt и 45 65,0 r, nb D 120 ЕД/кг V 16,0 76,0 D=НФ соавт. п/к bid антиХа 200-400 ЕД/л; 5-7 дней Г 49 61,0 НФГ 480 МЕ/кг в/в инфузионно 12 ч, АЧТВ 2- 3 контроль; 5-7 дней 14,8 61,0 Fiessing er и соавт. 96 61,5 r, mc, nb, pll D 5000 ЕД п/к (d), затем 200 ЕД/кг п/к*; 5-10 дней V NA 67,7 D=НФ Г 103 60,5 НФГ 5000 МЕ в/в инъекционно (d), затем 20 000-40 000 МЕ/24 ч АЧТВ NA 60,2 1,5- 3 контроль; 5-10 дней Holm и соавт. 29 61,0 r, db, pll D п/к bid Ж пик антиХа 500-800 ЕД/л; 7 дней V 16,0 40,0 D=НФ Г 27 60,0 НФГ п/к bid пик антиХа 500- 800 ЕД/л; 7 дней 20,1 48,0 Lindmar ker и соавт. 33 (dist) 62,3 r, mc, nb, pll D 200 ЕД/кг п/к*; 5-9 дней V 35,4 64,0 D=НФ Г 58 (prox) 11,5 59,0 38 (dist) 59,5 НФГ 800- 1700 МЕ/ч в/в 34,7 66,0 инфузионно АЧТВ 1,5 3 контроль; 5-9 дней 51 (prox) 15,0 61,0 Lockner и соавт. 13 59,0 R D 120 ЕД/кг/24 ч в/в инфузионно; 5,2 дня (среднее) V NA 50,0 D=НФ Г 12 64,0 D 240 ЕД/кг/24 ч в/в инфузионно; 5,1 дня (среднее) NA 77,0 29 62,0 НФГ 240 МЕ/24 ч в/в инфузионно; 5,3 дня (среднее) NA 48,0 Luoman maki и соавт. 92 57,5 r, mc, nb, pll D 5000 ЕД п/к (d), затем 200 ЕД/кг п/к*; 5-10 дней V NA 51,1 D=НФ Г 98 60,5 НФГ 5000 МЕ в/в инъекционно (d), затем 20 000-40 000 МЕ/24 ч Ж NA 62,2 АЧТВ 1,5- 3 контроль; 5-10 дней Примечание. a - больные стратифицированы на категории в соответствии с высоким или низким риском кровотечения. Дозы D и НФГ в инфузии подобраны до поддержания антифакторной Ха-активности от 400 до 900 ЕД/л (низкий риск) и 300-600 ЕД/л (высокий риск). b - у 36% больных диагностирована эмболия легочной артерии и им выполнена легочная вентиляционная сцинтиграфия. c - относится к больным с улучшением на плетизмографии и легочной сцинтиграфии. Исследовано 84 больных в группе далтепарина и 89 больных в группе НФГ. d - начальная доза, которая назначена больным до подтверждения диагноза флебографией. e - результаты двух исследований. bid - 2 раза в сутки; db - двойное слепое исследование; dist - дистальный тромбоз глубоких вен; mc - многоцентровое исследование; NA - оценке недоступно; nb - неслепое исследование; * - 1 раз в сутки; Р - импедансная плетизмография; pll - исследование в параллельных группах; prox - проксимальный тромбоз глубоких вен; r - рандомизированное исследование; п/к подкожное введение; в/в - внутривенное введение; V - флебография; Ж указывает на подбор дозировки для достижения желательной антикоагулянтной активности. Предварительный опыт амбулаторного лечения подкожным введением далтепарина у 13 пациентов указал на то, что адекватная антифакторная Ха-активность была получена при применении начальной дозы 240 ЕД/кг, с последующим введением 120 ЕД/кг 2 раза в день (R.Hull и соавт., 1992). Признаков и симптомов прогрессирования ТГВ или ТЭЛА среди 102 больных, которые получали амбулаторное лечение далтепарином на протяжении 6 мес, выявлено не было (C.Hallert и K.Blomqwist, 1995). Эти пациенты получали далтепарин в дозе 200 ЕД/сут в виде разовой подкожной инъекции в течение 5 дней вместе с варфарином (прием которого начинался в 1-й день и продолжался в среднем 3 мес). По оценке авторов, общее годовое число дней, проведенных пациентами с ТГВ в больнице, уменьшилось с 1070 до 340 (p<0,0001) при этой схеме амбулаторного лечения. В течение последних лет был проведен ряд несравнительных исследований, ставивших задачу оценить возможность амбулаторной терапии тромбоэмболической болезни далтепарином (P.Lindmarker и соавт., 1996; K.Savage и соавт., 1999; M.Kovack и соавт., 2000; S.Ting и соавт., 1998, и др.). В этих исследованиях далтерпарин назначали 1 раз в день в дозе 200 ЕД/кг как минимум 5 дней, в течение которых начинали терапию варфарином; период наблюдения составил 3-6 мес, а в исследовании D.Stockelberg и соавт. (1997 г.) - в течение 3 лет. Во всех исследованиях была отмечена эффективность, хорошая переносимость далтепарина и удовлетворительная комплаентность пациентов. Есть данные исследования 24 пациентов с тромбоэмболической болезнью R.Bick и J.Rice (1999 г.), которым варфарин не назначали вообще и которые длительное время (3 мес) получали далтепарин подкожно 5000 ЕД в день в амбулаторных условиях. У всех пациентов далтепарин оказался эффективным и безопасным препаратом. В работе S.Das и соавт. (1996 г.) была продемонстрирована сходная эффективность варфарина и далтепарина в лечении тромбоэмболической болезни. В данном неслепом исследовании пациенты получали в течение 3 мес либо далтепарин 5000 ЕД в день подкожно, либо варфарин в дозе, достаточной для поддержания МНО на уровне 2-3. Обследование, проведенное через 12 нед, показало, что, хотя в группе варфарина рецидивы ТГВ наблюдались в меньшем проценте случаев, чем в группе далтепарина (6,8 и 2,4%, соответственно), статистической значимости это различие не носило. Кровоточивость - серьезный побочный эффект антикоагулянтной терапии. Поэтому во многих клинических исследованиях далтепарина оценивали частоту возникающих при его применении геморрагических осложнений. Наблюдения многочисленных клинических испытаний не выявили статистически значимых различий в частоте геморрагических осложнений между далтепарином и НФГ среди пациентов, получающих тромбопрофилактику или лечение по поводу диагностированной тромбоэмболической болезни. Имеются данные о тенденции к некоторому увеличению геморрагических осложнений при увеличении дозы далтепарина. Исследования R.Hull и соавт. (1999 г.), O.Dahl и соавт. (1997 г.), M.Lassen и соавт. (1998 г.) показали, что далтепарин хорошо переносится пациентами, получающими тромбопрофилактику на протяжении 35 дней, при этом существенного увеличения частоты геморрагических осложнений по сравнению с плацебо не происходит. Точная частота возникновения тромбоцитопении (редкого, но потенциально фатального осложнения гепаринотерапии) при приеме далтепарина неизвестна, однако имеются данные о том, что она возникает реже, чем у 1% пациентов, получающих препарат с целью тромбопрофилактики. В заключение целесообразно привести ряд фармакоэкономических соображений. НМГ имеют большую стоимость, чем НФГ, и это, при поверхностном рассмотрении, делает их не очень привлекательными для администраторов здравоохранения и потребителей. Однако ряд экономических исследований (W.Mol, T.Egberts, 1994; D.Heaton, M.Pearce, 1995; A.Pliel и соавт., 1999 и др.), проведенных в последние годы, указывают на потенциальную выгоду от применения НМГ. Относительная экономическая эффективность далтепарина по сравнению с НФГ зависит не только от антитромботической эффективности, но также от потенциального сбережения времени среднего медицинского персонала, отсутствия необходимости в лабораторном мониторинге, снижения количества геморрагических осложнений. Итак, далтепарин натрий - эффективное, хорошо переносимое и экономически выгодное антитромботическое средство, которое можно использовать для профилактики ТГВ и ТЭЛА, а также для лечения тромбоэмболической болезни. Материал подготовил к.м.н. Р.И.Елагин