Rol' defitsita polovykh gormonov u muzhchin v patogeneze i lechenii narusheniy seksual'noy funktsii

Full Text

Эректильную дисфункцию (ЭД) определяют как неспособность достигать и(или)поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта в том случае, если эти расстройства наблюдаются по крайней мере в течение 3 мес. По данным ВОЗ, после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10- го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. В последнее время произошло изменение взглядов на характер ЭД, и сейчас известно, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний (табл. 1), в том числе большой вклад в развитие и поддержание ЭД вносит андрогенная недостаточность, частота встречаемости которой также повышается с возрастом. По данным разных авторов, андрогенная недостаточность выявляется у 5-20% пациентов с ЭД, а у мужчин в возрасте старше 60 лет - в 35% случаев (C.Earle, B.Stuckey, 2003; A.Aversa и соавт., 2004). Андрогены - мужские половые гормоны, продуцируемые в яичках клетками Лейдига и в коре надпочечников, обеспечивают регуляцию развития роста и функцию органов репродуктивной системы. Тестостерон, основной андрогенный гормон в организме, без которого невозможно нормальное функционирование репродуктивной системы и в том числе возникновение и поддержание эрекции. В ряде экспериментов было показано, что применение тестостерона вызывает эректильный ответ, в который включены как NO-зависимые, так и NO- независимые пути (T.Mills, R.Levis, 1999). Влияние тестостерона на кавернозную ткань (а соответственно, на эректильную функцию мужчин) может быть не только прямым, но и опосредованным, поскольку тестостерон влияет на половое влечение, и даже небольшое снижение его уровня ведет к отсутствию желания к проведению сексуальной стимуляции, которая, как известно, крайне необходима для развития действия наиболее эффективного класса препаратов, используемых в лечении ЭД - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5). Впервые повышение эффективности силденафила в комбинированной терапии с андрогенами было показано в работах С.Ю.Калинченко и соавт. (2001, 2003 гг.). В настоящее время еще несколько авторов продемонстрировали роль андрогенов в повышении эффективности ингибиторов ФДЭ5. Так, у больных с васкулогенной ЭД и нормальным или сниженным уровнем андрогенов в крови короткий курс терапии тестостероном повышает эффективность силденафила, увеличивая приток артериальной крови к половому члену во время сексуальной стимуляции (A.Aversa и соавт., 2003). Несмотря на имеющиеся работы об эффективности комбинированной терапии андрогенами и ингибиторами ФДЭ5, вопрос о роли андрогенной недостаточности в развитии ЭД остается не вполне ясным. С одной стороны, обследовав 130 мужчин с нарушениями сексуальной функции, A.Tsujimura и соавт. (2003 г.) показали наличие корреляции между уровнем биоактивного тестостерона и показателями эректильной функции, оцененной с помощью опросника IIEF. В исследовании C.Foresta и соавт. (2004 г.) мониторинг ночных спонтанных эрекций и ультразвуковая допплерография сосудов полового члена показали улучшение эректильной функции у 15 пациентов с гипогонадизмом на фоне терапии тестостероном (но не силденафилом). В то же время в исследовании G.Corona и соавт. (2004 г.), включавшем 977 мужчин с ЭД, не выявлено корреляции между уровнем тестостерона и тяжестью ЭД; более того, некоторые мужчины с гипогонадизмом сохраняли способность достигать и поддерживать эрекцию (T.Mills, R.Levis, 1999). Заместительная терапия препаратами тестостерона эффективна только у 40-60% пациентов с ЭД и дефицитом тестостерона (J.Buvat, A.Lemaire, 1997; P.Jain и соавт., 2000), причем этот эффект нередко оказывается непродолжительным (J.Mulhall и соавт., 2004). В норме содержание общего тестостерона в плазме крови мужчин составляет от 12 до 40 нмоль/л с суточными колебаниями до 30% и пиком концентрации в утренние часы (Nieschlag, Behre, 1996). Снижение концентрации тестостерона в утренней плазме крови ниже 12 нмоль/л (<4 нг/мл) свидетельствует об абсолютной андрогенной недостаточности. Максимальная продукция андрогенов наблюдается у мужчин в возрасте 25-30 лет, а к 80 годам общая концентрация тестостерона составляет около 60% от этого уровня. В основе снижения продукции тестостерона, по мнению большинства авторов, лежит падение его синтеза клетками Лейдига с возрастом. По-видимому, в формировании андрогенной недостаточности играют роль и другие факторы, поскольку показано, что у мужчин с атеросклерозом, ожирением, сахарным диабетом, заболеваниями печени содержание тестостерона в крови ниже, чем у здоровых мужчин того же возраста (D.Handelsman, 1994; G.Lunglmayr, 1997). Следует также учитывать, что биологическое действие тестостерона определяется не только его абсолютным уровнем в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Возрастной андрогенный дефицит приводит к структурно-функциональным изменениям во многих органах и системах, в первую очередь в органах-мишенях - половой, центральной нервной системах, костях и мышцах (О.Б.Лоран, А.С.Сегал, 1999; Tenover, 1997). Наиболее характерны нарушения сексуальной функции - ЭД и снижение либидо. Психоэмоциональные расстройства включают повышенную утомляемость, склонность к депрессии, тревожность, чрезмерную раздражительность, метаболические нарушения - уменьшение массы и силы мышц, избыточное накопление жировой ткани, костная ткань претерпевает изменения в виде прогрессирующего остеопороза (табл. 2). Далеко не у всех пожилых мужчин имеют место четко выраженные проявления андрогенной недостаточности. В связи с этим в 1994 г. на совещании Австрийского урологического общества был предложен термин "частичный недостаток андрогенов у пожилых мужчин" (сокращенно PADAM - partial androgen deficiency in aging male) - биохимический синдром, связанный со старением мужчин и характеризующийся снижением уровня андрогенов в крови. Таблица 1. Классификация органических форм ЭД по патогенезу Виды ЭД Причины ЭД Заболевания Нейрогенная Нарушения иннервациии полового члена или расстройство выделения эндогенныхнейротрансмитт еров в кавернозной ткани Сахарный диабет, заболевания спинного мозга, нейропатии (в том числе паркинсонизм, алкоголизм) Васкулогенная Нарушение притока артериальной крови в кавернозные тела либо венозная утечка Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертен зия, сахарный диабет Гормональная Снижение секреции андрогенов Первичный и вторичный гипогонадизм, гиперпролактинемия, гипотиреоз Анатомические расстрой ства Травматические повреждения или заболевания полового члена, мешающие проведению полового акта Болезнь Пейрони, медикаментозный илитравматический фиброз кавернозных тел Таблица 2. Клинические проявления андрогенной недостаточности Органы Проявления андрогенной недостаточности Половая система Снижение либидо, ЭД, уменьшение яркости оргазма, уменьшение полового оволосения, уменьшение объема и плотности яичек Центральная нервная система Повышенная раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, когнитивных функций, памяти, депрессия, бессонница Кости, мышцы, кожа, жировая ткань Снижение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, остеопороз, снижение тонуса и толщины кожи ("дряблость" кожи), гинекомастия Другие органы Вазомоторные нарушения (внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, чувство жара - "приливы", колебания уровня артериального давления, кардиалгии, головокружения, чувство нехватки воздуха, повышенная потливость) По поводу показаний к назначению препаратов тестостерона при ЭД и андрогенной недостаточности также нет единого мнения. Так, A.Aversa и соавт. считают, что заместительная терапия тестостероном показана при частичном недостатке андрогенов у пожилых мужчин при неэффективности монотерапии ингибиторами ФДЭ5. В то же время, по мнению M.Albrecht-Betancourt и соавт. (2004 г.), заместительная терапия тестостероном наиболее эффективно восстанавливает либидо и эректильную функцию у молодых и здоровых мужчин и оказывается менее эффективной у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, способными вызвать ЭД. Показана высокая эффективность комбинированной терапии ингибиторами ФДЭ5 и препаратами тестостерона при ЭД у больных сахарным диабетом типа 2 со сниженным уровнем тестостерона в крови (S.Kalinchenko и соавт., 2003). Несмотря на спорные мнения о показаниях к заместительной андрогенной терапии, большое единодушие наблюдается в вопросе основных ее принципов. Проведение гормональной терапии считают возможным мужчинам с возрастным андрогенным дефицитом, доказанным клинически, функциональными исследованиями и лабораторными тестами; предпочтение отдают препаратам, содержащим молекулы натурального тестостерона; терапию андрогенами проводят длительно, без возрастных ограничений; перед началом лечения больной должен быть обследован для исключения рака предстательной железы, а в процессе лечения состояние больного (особенно пожилого) подлежит тщательному мониторингу (О.Б.Лоран, А.С.Сегал, 1999; M.Albrecht-Betancourt и соавт., 2004; D.Handelsman, J.Zajac, 2004). Основные ограничения заместительной гормональной терапии у мужчин связаны с давно устоявшимся мнением о возможном влиянии андрогенов на предстательную железу, в частности с развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака простаты, хотя в целом ряде исследований не выявлено корреляции между уровнем тестостерона в плазме крови и частотой не только аденомы, но и развития рака предстательной железы. Более того, выявлено, что при биопсиях рак простаты чаще обнаруживают при низком уровнем тестостерона, чем при нормальном (M.Hoffman и соавт., 2000; F.Comhaire, 2000). Те же авторы отмечают, что частота выявления опухолей предстательной железы существенно возрастает у стареющих мужчин, у которых концентрация тестостерона в крови в среднем ниже, чем у молодых. Тем не менее доказанный рак предстательной железы является абсолютным противопоказанием к назначению андрогенов, а выявление рака во время лечения - показанием к прерыванию терапии. Большинство авторов полагают, что наличие доброкачественной гиперплазии предстательной железы без явных клинических проявлений инфравезикальной обструкции не является противопоказанием для заместительной гормональной терапии андрогенами (A.Morales, 1996; R.Tremblay и соавт., 1998, и др.). На сегодняшний день созданы препараты тестостерона для перорального, инъекционного и трансдермального применения. При приеме внутрь кристаллический тестостерон не обладает терапевтической активностью из-за практически полной инактивации при первом прохождении через печень. В отличие от него его эфир - тестостерона ундеканоат - не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты - 5a-ДГТ и Е2, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает какого-либо гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Таким образом, на сегодняшний день тестостерона ундеканоат является единственным препаратом на основе немодифицированной (естественной) молекулы тестостерона, эффективным при приеме внутрь. Недостатком препарата является его короткий период полувыведения из плазмы, который составляет 3-4 ч. В связи с этим тестостерона ундеканоат необходимо назначать 2-3 раза в течение суток. Доза препарата подбирается индивидуально, обычно она составляет 80-120-160 мг в сутки (2-4 капсулы по 40 мг). Для инъекционного применения применяют эфиры тестостерона - тестостерона энантат и тестостерона ципионат. При внутримышечном введении этих лекарственных средств создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 нед до субнормальных значений. Достоинством этих препаратов является длительность терапевтического действия, недостатком - резкие колебания уровня тестостерона в крови, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, изменений общего самочувствия и эмоционального статуса. Тестостерона энантат и тестостерона ципионат являются наиболее распространенными препаратами тестостерона в США. В нашей стране среди препаратов для инъекционного применения наибольшее распространение получил сустанон 250, представляющий собой комбинацию из 4 эфиров тестостерона (тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат). Поскольку у этих эфиров тестостерона различные скорость всасывания и длительность эффекта, действие сустанона 250 начинается сразу после инъекции и сохраняется в течение последующих 3 нед; препарат вводят внутримышечно в дозе 1 мл 1 раз в 3 нед. В последнее время созданы терапевтические системы для трансдермального применения тестостерона. Существует 2 типа подобных терапевтических систем- пластырей: для наложения на мошонку или на кожу открытых частей туловища. Добавление веществ, увеличивающих всасывание тестостерона через внемошоночную кожу, обусловливает некоторые нежелательные явления препарата - зуд и покраснения на месте наложения пластыря. Неудобный способ применения, возможность указанных побочных эффектов, а также относительно высокая стоимость ограничивают широкое применение этих препаратов в клинической практике. Препараты тестостерона для имплантационного внедрения в подкожную жировую клетчатку в настоящее время не применяют в клинической практике в связи с инвазивностью способа их применения. Ведется разработка новых лекарственных препаратов тестостерона с новыми фармакокинетическими свойствами. Примером таких препаратов могут быть тестостерона буциклат, обладающий длительным периодом действия (12-16 нед), и тестостерон, ассоциированный с циклодекстрином для сублингвального применения. По мнению многих авторов, применение препарата 5a-дигидротестостерона (в виде геля, наносимого на кожные покровы) не рекомендуется, так как этот препарат вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань). Наконец, перспективным препаратом для андрогензаместительной терапии могут быть препараты дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С). Известно, что уровень данного надпочечникового андрогена снижается начиная с 20-25 лет. Таким образом, в возрасте 80-90 лет уровень ДГЭА-С не превышает 20% от уровня гормона, характерного для 20-летнего возраста. В настоящее время ведется большое количество работ по возможности применения препаратов ДГЭА-С в клинической практике. Подводя итоги, можно отметить, что клиническая медицина лишь приступила к изучению проблемы возрастного андрогенного дефицита у мужчин и связанных с ним нарушений в организме. Остаются нерешенными вопросы о показаниях к заместительной гормональной терапии андрогенами, определении критериев эффективности лечения и его прогноза, возможных негативных влияний гормональной терапии на органы и организм мужчины в целом. До настоящего времени остается открытым вопрос о возможном отрицательном воздействии терапии андрогенами на предстательную железу, что ограничивает показания и применение андрогенных препаратов в клинической практике.

About the authors

E. T Khaybulina

S. Yu Kalinchenko

E. A Ermachek

A. M Miller

M. N Nesterov

A. I Kozhushkov

E. V Krivtsova

A. L Vertkin

References

Supplementary files