Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога

Аннотация

Эректильная дисфункция (ЭД) - распространенное заболевание, существенно ухудшающее качество жизни пациентов. Современные представления об ЭД как о проявлении эндотелиальной дисфункции позволяют рассматривать эту проблему как общемедицинскую. Появление эффективных и безопасных методов лечения позволяет врачам различных специальностей помочь подавляющему большинству мужчин, страдающих ЭД. В России к медицинскому применению одобрены три ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5): силденафил, тадалафил, варденафил, что ставит перед практическими врачами проблему выбора конкретного препарата.Все эти лекарственные средства обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Для того чтобы иметь возможность выбрать один из этих трех препаратов, необходимо рассмотреть их отличия с позиций клинической фармакологии.

Полный текст

Эректильная дисфункция (ЭД) - распространенное заболевание, существенно ухудшающее качество жизни пациентов. Современные представления об ЭД как о проявлении эндотелиальной дисфункции позволяют рассматривать эту проблему как общемедицинскую. Появление эффективных и безопасных методов лечения позволяет врачам различных специальностей помочь подавляющему большинству мужчин, страдающих ЭД. В России к медицинскому применению одобрены три ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5): силденафил, тадалафил, варденафил, что ставит перед практическими врачами проблему выбора конкретного препарата. Все эти лекарственные средства обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью. К достоинствам силденафила относят в первую очередь наибольший опыт его применения - более 20 млн пациентов из 110 стран (данные компании "Pfizer"). Варденафил позиционируется как лекарственное средство, имеющее более благоприятный фармакокинетический профиль и меньшую зависимость от бытовых факторов (еда, алкоголь и т.д.). Принципиальным отличием тадалафила от других ингибиторов ФДЭ5 является его длительное действие - 36 ч. Для того чтобы иметь возможность выбрать один из этих трех препаратов, необходимо рассмотреть их отличия с позиций клинической фармакологии. Ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований трех препаратов анализ их характеристик целесообразно проводить на основании данных регистрации препаратов в Европе и США, которые формируются по единым стандартам. Фармакодинамика По современным представлениям, при сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия сосудов кавернозных тел накапливается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Увеличение концентрации цГМФ вызывает каскад реакций, приводящих в конечном счете к уменьшению внутриклеточного кальция и расслаблению гладких мышц приносящих артерий и кавернозных тел. Заполнение артериальной кровью лакун обусловливает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (вено-окклюзивный механизм). Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью ФДЭ5: сокращение гладкомышечных клеток, уменьшение притока крови по артериям и увеличение венозного оттока приводят к расслаблению (детумесценции). Соответственно применение ингибиторов ФДЭ5 приводит к накоплению цГМФ и возникновению физиологической эрекции при сексуальной стимуляции. ФДЭ5 локализуется преимущественно в кавернозной ткани, хотя обнаруживается также в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, кардиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ5 в организме достаточно индивидуально, поэтому некоторые пациенты отмечают те или иные нежелательные эффекты, общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К таким нежелательным явлениям относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа. Блокада других изоформ ФДЭ (всего их известно 11), как правило, клинически незначима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами, поскольку все ингибиторы ФДЭ5 обратимые и высокоселективные. По сравнению с другими препаратами этой группы тадалафил в меньшей степени блокирует ФДЭ6. Блокада этой изоформы ФДЭ обусловливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно риск нарушений цветовосприятия минимальный при использовании тадалафила. С другой стороны, тадалафил по сравнению с силденафилом и варденафилом менее селективен в отношении ФДЭ11, однако ее блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами. Этот изоэнзим ФДЭ обнаружен в ткани яичек, однако, как показали W.Hellstrom и соавт. (2002 г.), ежедневный прием тадалафила в дозе 10 или 20 мг в сутки в течение 6 мес не оказывает отрицательного влияния на сперматогенез человека. Фармакокинетика Фармакокинетика силденафила, тадалафила и варденафила существенно различается (табл. 2). Все три препарата быстро всасываются из желудочно- кишечного тракта. Биодоступность представляет собой выраженную в процентах часть свободного лекарственного вещества в плазме крови после его внесосудистого введения. При энтеральном введении она определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность силденафила составляет 40%, варденафила - 15%. Биодоступность тадалафила (85%) вычислена косвенным путем, так как активное вещество не растворяется в воде и не может вводиться внутривенно. Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила также зависят от жирности пищи: если содержание жиров превышает 57%, они достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30% - не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества отражает скорость его всасывания и наступления терапевтического эффекта. Пиковый уровень концентрации препарата в плазме крови достигается в среднем через 1 ч после приема силденафила и варденафила. Максимальная концентрация тадалафила в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема препарата. Клинический эффект препаратов зависит также от минимальной терапевтической концентрации и начинает проявляться задолго до достижения максимальной концентрации. В ряде клинических исследований показано, что у большинства пациентов терапевтический эффект ингибиторов ФДЭ5 проявляется уже к 30-й минуте после приема препаратов. После однократного перорального приема 100 мг силденафила максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 450 нг/мл; 20 мг варденафила около 20,9 нг/мл, 20 мг тадалафила - 378 нг/мл. Этот параметр имеет значение при сравнении различных форм одного и того же препарата: например, максимальная концентрация может оказаться ниже, чем минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. У разных препаратов разные терапевтические концентрации, поэтому в данном случае сравнение этого показателя не информативно. Таблица 1. Тканевая локализация и возможная функция различных изоэнзимов ФДЭ (S.Francis и соавт., 2001; I.Osterloh, 2001) Изоэнзим Тканевая локализация Возможная функция ФДЭ1 Головной мозг, сердце, скелетные мышцы, печень, мышцы сосудов, висцеральные мышцы Расслабление сосудистой мускулатуры, вкус, обоняние ФДЭ2 Кора надпочечников, кавернозные тела, сердце, висцеральные мышцы, головной мозг, скелетные мышцы Обоняние, продуцирование гормонов коры надпочечников ФДЭ3 Кавернозные тела, сердце, сосудистая и висцеральная мускулатура, тромбоциты, печень, жировая ткань, почка Миокардиальная сократимость, секреция инсулина, липолиз, продуцирование глюкозы, агрегация тромбоцитов ФДЭ4 Головной мозг, яички, щитовидная железа, почка, легкие, тучные клетки, скелетные мышцы, сосудистые и висцеральные мышцы Воспаление, сосудистый и висцеральный мышечный тонус, депрессия, секреция гормонов щитовидной железы, воспроизводство ФДЭ5 Кавернозные тела, сосудистые и висцеральные мышцы, тромбоциты Эрекция, тонус гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов ФДЭ6 Сетчатка Зрение ФДЭ7 Скелетные мышцы, сердце, лимфоциты Активация Т- лимфоцитов, функция скелетных мышц, метаболизм ФДЭ8 Широко распространены, в том числе в яичках, яичниках, кишечнике Активация Т- лимфоцитов ФДЭ9 Широко распространены, ? особенно в селезенке, тонкой кишке, головном мозге ФДЭ10 cAMP Головной мозг, яички, тиреоидная ткань Передача сигнала допамина ФДЭ1 Скелетные мышцы, сердце, сосудистые и висцеральные мышцы, кавернозные тела, гипофиз, яички, печень и почки ? Таблица 2. Основные параметры фармакокинетики ингибиторов ФДЭ5 (на основании US Product Information) Параметр Силденафил1 Тадалафил2 Варденафил4 Биодоступность, % 40 853 15 Максимальная концентрация (Cmax, нг/мл) 450 378 20,9 Изменение Cmax при приеме жирной пищи, % Ш29 Без изменений ↓18-50 Время достижения максимальной концентрации (Tmax, ч) 1 2 1 Период полувыведения (T1/2, ч) 4 17,5 4-5 1 Viagra US PI, 2000. 2 Cialis US PI, 2003. 3 Data on file, Lilly ICOS LLC. 4 Levitra US PI, 2003. Таблица 3. Клиническая эффективность ингибиторов ФДЭ5 (данные регистрации препаратов в Европе - EU Summary of Product Characteristics) Показатель Силденафил Варденафил Тадалафил Начало действия, мин 25 25 30 Продолжительность действия, ч 5 5 36 Успешные попытки, % 66 (50-100 мг) 65 (20 мг) 75 (20 мг) Таблица 4. Режим дозирования (согласно инструкциям по медицинскому применению в России) Параметр Силденафил Варденафил Тадалафил Начальная доза, мг 50 10 20 Для пациентов старше 65 лет, мг 25 Не изменяется Не изменяется Диапазон доз, мг 25-100 5-20 20 Время приема до полового акта, мин 1 25-60 16 Таблица 5. Нежелательные эффекты (в %) ингибиторов ФДЭ 5 (данные регистрации препаратов в Европе - EU Summary of Product Characteristics) Нежелательные явления Силденафил Варденафил Тадалафил Головная боль >10 >10 >10 Приливы >10 >10 >1 Диспепсия >1 >1 >10 Головокружение >1 >1 >1 Заложенность носа >1 >1 >1 Миалгия <0,01 <0,01 >1 Нарушения зрения >1 >0,1 <0,01 Период полувыведения (Т1/2) - время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается наполовину от ее начальной (максимальной) величины, - составляет для силденафила и варденафила 4-5 ч, для тадалафила - 17,5 ч. Практически это означает, что по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает первоначальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции. Предположение о возможности кумуляции тадалафила при достаточно частом и регулярном его приеме также не подтверждается и клиническими данными, свидетельствующими о хорошей переносимости препарата мужчинами, принимавшими тадалафил в течение 2 лет (F.Montorsi и соавт., 2004). Ингибиторы ФДЭ 5 метаболизируются с участием системы цитохрома P-450, выделение метаболитов происходит главным образом с калом и мочой. Клиническая эффективность Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ5 не проводилось. Существующие исследования достаточно трудно сравнивать между собой ввиду различий в популяции пациентов, критериев включения, методов статистического анализа. Активность препаратов in vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался оригинальный препарат или он был синтезирован/выделен в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияет целый ряд параметров, таких как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т.д., поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям от высокой активности in vivo. В этой связи наиболее оптимальная с точки зрения эффективности и безопасности дозировка подбирается опытным путем в клинических исследованиях. Некоторые данные о клинической эффективности ингибиторов ФДЭ5 на основе регистрации препаратов в Европе представлены в табл. 3. Очевидно, что различия в эффективности препаратов минимальны. В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую тропность к ФДЭ5 по сравнению с силденафилом и тадалафилом, т.е. его концентрация, необходимая для эффективной блокады ФДЭ5, была минимальной. Однако с учетом его низкой биодоступности и разницы в дозировках, применяемых в клинической практике, терапевтический эффект варденафила in vivo сопоставим c другими ингибиторами ФДЭ5. Согласно данным регистрации препаратов в Европе (см. табл. 3), доля успешных попыток проведения полового акта составила 66% на фоне терапии силденафилом в дозе 50-100 мг, 65% на фоне терапии варденафилом в дозе 20 мг и 75% на фоне терапии тадалафилом в дозе 20 мг. В сравнимых исследованиях улучшение способности достижения эрекции на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных (I.Goldstein и соавт., 1998), на фоне терапии варденафилом - 80% (H.Porst и соавт., 2001), на фоне терапии тадалафилом - 81% (H.Padma-Nathan и соавт., 2001). Принципиально ингибиторы ФДЭ5 отличаются по продолжительности клинического эффекта: она составляет около 5 ч для силденафила, варденафила и 36 ч для тадалафила. Отдельные исследования показали, что при определенных условиях клинический эффект силденафила и варденафила может превышать 4-5 ч, в то время как у тадалафила он стабильно продолжительный в широкой популяции. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта; возникающая при этом зависимость интимной близости от времени действия препарата может приводить к возникновению психологического дискомфорта. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение полутора суток. Режим дозирования (см. табл. 4) Нежелательные явления Профиль безопасности трех ингибиторов ФДЭ 5 также довольно схожий (табл. 5). Силденафил и варденафил по сравнению с тадалафилом несколько чаще вызывают приливы и нарушения зрения, но реже - диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгии. Как уже было отмечено, большинство нежелательных эффектов этих препаратов, за исключением нарушения зрения, обусловлены блокадой ФДЭ5. Длительный период полувыведения тадалафила приводит к более высокой частоте миалгий, которые обычно возникают в покое, вечерние или ночные часы и обусловлены депонированием крови в мышцах. Подобные эффекты отмечались в клинических исследованиях и других ингибиторов ФДЭ5 при использовании их в более высоких дозах или более частом дозировании. Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии, их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Однако в крайне редких случаях у некоторых пациентов продолжительность побочных эффектов может совпадать с продолжительностью терапевтического эффекта. Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ5 Основным противопоказанием для применения ингибиторов ФДЭ 5 является одновременный прием органических нитратов: согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, их можно использовать не ранее чем через 24 ч после приема короткодействующих ингибиторов ФДЭ5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила. Если у пациента существует необходимость в периодическом приеме нитратов, то выбирать какой-либо препарат из трех ингибиторов ФДЭ5 не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после приема этих лекарств или непосредственно во время полового акта. При использовании ингибиторов ФДЭ5 следует учитывать потенциальный риск осложнений сексуальной активности в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II дисфункционального класса и выше по NYHA, неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (артериального давления ниже 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии, а также в течение 6 мес после перенесенного инсульта. Кроме того, препараты этой группы с осторожностью применяют у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони). Выбор препарата Безусловно, все три препарата являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения ЭД, с одинаковыми показаниями и противопоказаниями к их применению. Вместе с тем они обладают определенными отличиями в эффективности и переносимости, которые могут варьировать достаточно индивидуально у различных пациентов. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата оценить влияние того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента представляется достаточно сложным. Интересны первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ5 с оценкой предпочтений пациентов. В исследовании H.Claes и соавт. (2003 г.) принял участие 91 пациент с ЭД, ранее регулярно принимавший силденафила цитрат - каждый из них по меньшей мере 4 раза принимал тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой; 19 пациентов предпочли перейти на прием новых лекарственных средств (тадалафила или варденафила) в основном по причине лучшей переносимости. В независимом исследовании, проведенном H.Porst и соавт. (2003 г.), приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%) ранее не получавших лечение и 126 (85%) постоянно принимавших силденафил (виагру). Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ5 (силденафила, тадалафила или варденафила). В конце исследования для продолжения терапии силденафил предпочли 13% пациентов, варденафил - 30%, тадалафил - 45% (в подавляющем большинстве случаев ввиду его продолжительного действия). В двойном слепом исследовании P.Govier и соавт. (2003 г.) исследовали предпочтения первичных пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФДЭ5. Силденафил и тадалафил назначались последовательно в течение 4 нед. В конце исследования 66% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 34% - силденафил. Результаты этих исследований, безусловно, нельзя считать окончательными, особенно с учетом так называемого эффекта ожидания от терапии - эффект плацебо стабильно составляет около 30% в клинических исследованиях ингибиторов ФДЭ5. Во всяком случае, врач должен доносить до пациента взвешенную, достоверную и объективную информацию об особенностях всех трех препаратов и предоставлять возможность выбора лечения самому пациенту.