Lechenie erektil'noy disfunktsii u kardiologicheskikh bol'nykh

Full Text

Интерес, возникший к вопросам лечения эректильной дисфункции (ЭД), в последние пять-шесть лет связан в первую очередь с появлением новых эффективных лекарственных средств. Многие годы, являясь непременным атрибутом возраста, расстройства способности мужчины к совокуплению воспринимались как нечто, с одной стороны, постыдное, а с другой - неотвратимое. Однако значительный рост продолжительности жизни, отмеченный с послевоенных лет, вызвал закономерное желание человечества продлить молодость. Это привело к массовым увлечениям здоровым образом жизни, многочисленными диетами, косметическими процедурами и пластическими оперативными вмешательствами. При этом мужская половина населения все чаще стала сталкиваться с тем, что выглядеть молодо еще не достаточно, требуется соответствовать имитируемому возрасту во всех прочих проявлениях. Бум диагностики ЭД пришелся на первые годы после появления на фармацевтическом рынке силденафила - вероятно, первого реально эффективного средства. Психологически человеку намного легче признаться себе в потенциально курабельной болезни, чем соглашаться с наличием неизлечимого расстройства. Только в США с 1998 г. частота диагностики ЭД увеличилась на 250% [1]. Колоссальную роль сыграли и производители лекарственных средств - исследования препаратов новой генерации (в первую очередь это касается ингибиторов фосфодиэстеразы 5 - иФДЭ5) привели к лавинообразному росту информации о различных аспектах течения ЭД, а популяционные исследования позволили выявить ее распространенность и сделать прогноз в отношении динамики этого недуга, который оказался не слишком оптимистичным. Если в настоящее время во всем мире насчитывается около 150 млн больных ЭД, то к 2025 г. это число может достичь 322 млн [2]. Иначе говоря, в эти цифры уже сейчас попадает почти что половина всего мужского населения планеты старше 40 лет. Например, в Массачусетском исследовании (Massachusetts Male Aging Study) нарушения эрекции были выявлены у 52% мужчин (из 1700 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет) [3]. При этом, несмотря на интерес к проблеме, большая часть пациентов, вероятно, все равно остается без лечения, что связано с распространенным клеймом "постыдной болезни" [4]. ЭД связана с развитием и других болезней, являющихся атрибутом зрелого возраста: артериальной гипертензии, гиперлипидемии, атеросклеротического поражения сосудов, сахарного диабета; их сочетание наблюдается в 39-64% случаев [5]. Исследование MSAM-7, проведенное в семи странах (США, Англия, Франция, Германия, Италия, Испания и Нидерланды), включившее в себя 14 тыс. пациентов от 50 до 80 лет, показало, что уровень артериального давления тесно коррелирует с частотой выявления и степенью тяжести ЭД [6]. В дальнейшем было выявлено, что депрессия также существенно повышает риск развития эректильных нарушений [7]. Патогенез ЭД и нарушенная функция эндотелия В основе патогенеза ЭД лежат следующие механизмы: 1) сосудистый - патология артериального русла, нарушение притока артериальной крови к кавернозным телам и расстройство веноокклюзионного механизма, в результате которого отмечается патологический дренаж кавернозных тел; 2) гормональный - снижение синтеза тестостерона; 3) неврологические нарушения - заболевания и повреждения спинного мозга; периферические нейропатии и т.д.; 4) психические нарушения - избыточный уровень тревожности, приводящий к повышенному симпатотонусу и нарушающий процесс вазодилатации, необходимый для развития нормальной эрекции; 5) структурная патология полового члена - болезнь Пейрони и т.д. Несмотря на продолжающиеся дебаты о преобладании психогенного или органического происхождения ЭД, в последние годы было показано, что порядка 85% случаев все же имеют под собой органическую природу патологии [8], хотя нельзя отрицать тот факт, что присоединение психогенного компонента может усугублять расстройства органической природы. Так, у пациентов с распространенным атеросклерозом после перенесенного инфаркта добавляется страх перед физической нагрузкой, которая сопутствует половой активности. Повышенный симпатотонус содействует дальнейшему сужению измененных склерозом сосудов и нарушает процесс эрекции. Появляющийся затем страх неудачи замыкает цепь патогенеза [9]. При этом усматриваются некие сходные моменты в развитии заболеваний сердца и ЭД. В первую очередь к ним относятся атеросклеротическое поражение сосудов артериального русла, вызывающее сужение их просвета, и недостаточная выработка оксида азота клетками эндотелия. Молекула оксида азота играет ключевую роль в запуске процесса эрекции - она активирует гуанилатциклазу и стимулирует образование из гуанозинтрифосфата циклического гуанозинмонофофата (цГМФ), который в свою очередь запускает механизм расслабления гладкомышечной клетки. Диагностика При обследовании пациента с ЭД следует обратить внимание на следующие моменты: 1) наличие факторов риска, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, кардиоваскулярная патология, патология спинного мозга, заболевание периферических сосудов, эндокринные расстройства, оперативные вмешательства на тазовых органах, артрит, почечная недостаточность, депрессивные проявления; 2) особенности образа жизни: курение, злоупотребление алкоголем и наркотиками, переедание и ожирение, сидячая работа; 3) прием препаратов следующих групп: b-адреноблокаторы, тиазидовые диуретики, антидепрессанты; 4) характер расстройств в сексуальной сфере: характеристика либидо, эрекции, эякуляции и оргазма; 5) психологический и социальный статус пациента, включая наличие у него постоянного сексуального партнера. Наличие ЭД само по себе может являться предиктором развития у пациента клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), а также признаком прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов [10]. Таким образом, выявление этой проблемы у пациента с факторами риска является не только сигналом к назначению лечения самой ЭД, но и аргументом в пользу усиления мер по профилактике серьезных ишемических событий. Отдельно следует выделить необходимость рассмотрения вопросов медикаментозной терапии у мужчин сквозь призму влияния лекарств на копулятивные возможности. При всей доказанной полезности b-адреноблокаторов и тиазидовых диуретиков, считать их средствами первого ряда у мужчин-гипертоников не позволяет негативное влияние этих лекарств на способность к эрекции [11]. Более того, развитие ЭД на фоне приема b-блокаторов и диуретиков заставляет врача отказаться от назначения этих препаратов (риск развития ЭД на фоне приема ингибиторов АПФ, антагонистов АТ II [12] или антагонистов кальция [13] не подтвердился). Риск, ассоциированный с сексом, у кардиологических пациентов Нагрузка, сопровождающая половое сношение в рамках устоявшихся партнерских отношений, не является более стрессогенной для сердца, чем обычная физическая активность в течение дня. Более того, развитие инфаркта миокарда, согласно данным, полученным в исследовании ILISS, связано с физическими нагрузками менее чем в половине случаев [14]. Сама физическая нагрузка во время сексуальной активности не так уж велика - она сопоставима с прогулкой на 1 милю за 20 мин или подъемом на 2 пролета лестницы (20 ступеней) за 10 с [15]. При этом максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) во время коитуса значимо не отличается от ЧСС при повседневной активности и значительно меньше, чем ЧСС во время проведения нагрузочных тестов [16]. Результаты эпидемиологических исследований показывают, что при отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе абсолютный риск его развития во время сексуальной активности составляет только 2 случая на 1 млн мужчин; ежегодный риск развития инфаркта миокарда во время коитуса у 50-летнего американца составляет 1%, во время сексуальной активности - 1,01%. Что касается мужчин с постинфарктным кардиосклерозом, то согласно результатам анкетирования 1774 пациентов, перенесших инфаркт миокарда (в том числе 858 сексуально активных), абсолютное увеличение риска развития инфаркта миокарда после или во время секса выявлено всего у 0,9% пациентов. Относительный риск инфаркта миокарда в течение 2 ч после сексуального контакта был равен 2,5% и не увеличивался после этого временного периода. Этот риск был ниже у больных с регулярными физическими тренировками в анамнезе и не зависел от наличия или отсутствия предыдущего анамнеза ИБС [17]. Риск внезапной смерти во время коитуса повышается в случае внебрачной связи и обычно ассоциируется с наличием партнерши значительно более молодого возраста, а также с предшествующей обильной трапезой и употреблением алкоголя. В рамках же устоявшихся или семейных отношений сексуальная активность значимо не увеличивает риск развития инфаркта миокарда. Наоборот, снижение или отсуствие сексуальной функции может влиять не только на качество жизни мужчины, но и, по-видимому, на ее продолжительность. Так, в 25-летнем исследовании, включавшем 270 мужчин и женщин в возрасте 60-94 лет, показано, что частота половых актов положительно коррелирует с продолжительностью жизни мужчин [18]. В шведском исследовании в течение 5 лет наблюдались 128 женатых мужчин; согласно полученным результатам более высокая летальность ассоциировалась с ранним прекращением сексуальной жизни. В проводившемся в Уэльсе исследовании, включавшем 918 мужчин в возрасте 45-59 лет, летальность за 10 лет наблюдения была статистически выше среди мужчин с низкой сексуальной активностью (менее 1 раза в месяц) по сравнению с мужчинами, имевшими оргазм 2 раза в неделю и чаще [19]. Таким образом, сексуальная активность кардиологических пациентов не несет в себе повышенного риска. Исключениями являются две ситуации: 1) пациенты, принимающие варфарин и использующие интракавернозное или внутриуретральное введение вазодилатирующих препаратов (повышается риск кровотечений и гематом); 2) пациенты, принимающие иФДЭ5 и препараты группы доноров оксида азота (повышается риск развития ортостатической гипотензии) [20]. Оценка риска сексуальных отношений - “Принстонский консенсус” Для стандартизации врачебного подхода к проблеме сексуальной активности и сердечного риска на международной конференции, проводившейся в университете Принстона (1999 г.), были разработаны рекомендации по лечению сексуальной дисфункции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21]. Согласно "Принстонскому консенсусу" больных разделяют на группы низкого, среднего и высокого риска (табл. 1). В случае низкого риска возобновление сексуальной активности или лечение сексуальной дисфункции считают безопасным, при среднем риске перед возобновлением сексуальной активности необходимо дополнительное обследование, при высоком требуется коррекция состояния, связанного с сердечно-сосудистым заболеванием. Лечение ЭД Препаратами первой линии при лечении ЭД являются ингибиторы ФДЭ5. Механизм действия этих лекарств состоит в блокаде фосфодиэстеразы и соответственно увеличении количества цГМФ в гладкомышечных клетках, необходимого для обеспечения нормальной эрекции. Эффект этих препаратов проявляется только при сексуальном возбуждении, возможность проведения повторного полового акта во время действия этих препаратов зависит прежде всего от половой конституции пациента. Таким образом, эти препараты являются модуляторами, а не стимуляторами эрекции. В настоящее время в клинической практике используются три препарата группы иФДЭ5: силденафил, тадалафил и варденафил Реализуя один и тот же фармакодинамический эффект, эти средства отличаются прежде всего по своим фармакокинетическим параметрам. Силденафил и варденафил имеют сходную химическую формулу и сходные свойства - начало действия составляет 30-60 мин после приема для силденафила и 25-30 мин для варденафила. Продолжительность действия обоих препаратов равна примерно 4-5 ч. Всасываемость варденафила и силденафила уменьшается при одновременном приеме жирной пищи (<57% калорий из жира). От этих препаратов и по химическому строению, и по фармакокинетическим свойствам несколько отличается тадалафил, действие которого начинается в течение первого часа после приема, а продолжается на протяжении 36 ч [23]. Отдельное исследование, посвященное изучению длительного эффекта тадалафила, показало, что 61% пациентов через 24 ч и 64% пациентов провели успешные половые акты [24]. Эффект тадалафила не зависит от приема пищи, а одновременный прием алкоголя (в умеренных количествах) не создает дополнительного риска. Концентрация алкоголя 0,08% не влияла на концентрацию тадалафила в крови через 3 ч после приема 20 мг препарата, а прием тадалафила в свою очередь не потенцировал действия алкоголя на ЦНС [25]. Такие свойства этого препарата, с одной стороны, повышают интерес к нему как к средству с пролонгированным действием, но с другой - инициировали ряд исследований, оценивающих безопасность сочетания кардио- и васкулоактивных препаратов с тадалафилом. Возможность тадалафила потенцировать гипотензивный эффект изучалась в ряде исследований. Были изучены взаимодействия тадалафила с основными классами гипотензивных средств: антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл), b-блокаторы (метопролол), тиазидовые диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан). Ни в одном сочетании не было показано повышения риска артериальной гипотензии на фоне одновременного приема тадалафила и гипотензивного препарата (или даже сочетаний гипотензивных препаратов). Несмотря на наличие отдельных сообщений о безопасности одновременного приема иФДЭ5 и нитратных препаратов, риск развития ортостатических реакций при этом сочетании все же остается значимо выше, чем в контрольной группе. Поэтому, как и в случае других иФДЭ5, одновременный прием тадалафила и нитратных препаратов противопоказан [26] Было также показано, что тадалафил не влияет на ишемию в течение выполнения электрокардиографического стресс-теста у пациентов с ИБС [28]. Частота развития инфаркта миокарда во всех плацебо-контролируемых исследованиях тадалафила составила 0,39/100 пациентов в год на фоне приема тадалафила и 1,1/100 пациентов в год на фоне приема плацебо (всего риск развития инфаркта был оценен у более чем 4000 больных) [29]. Исследования ЭКГ на фоне приема тадалафила показали отсутствие влияния препарата на продолжительность QT у здоровых добровольцев. Также не было зарегистрировано достоверных случаев развития желудочковой тахикардии (фибрилляции желудочков) и блокад высоких градаций на фоне приема препарата [26]. Таблица 1. Алгоритм определения риска сексуальной активности при сердечно-сосудистых заболеваниях ("Принстонский консенсус") Степень риска Сердечно-сосудистые заболевания Рекомендации по ведению больных Низкий Бессимптомное течение ИБС, менее 3 факторов риска ИБС, контролируемая артериальная гипертензия, стабильная стенокардия напряжения невысокого функционального класса (ФК), состояние после успешной реваскуляризации коронарных артерий, неосложненный инфаркт миокарда (давность более 8 нед), легкое клапанное поражение, сердечная недостаточность I ФК по NYHA Сексуальные отношения или лечение сексуальных нарушений возможны; переоценку проводят регулярно, раз в 6-12 мес Средний Более 3 факторов риска ИБС (исключая фактор пола), стабильная стенокардия напряжения, инфаркт миокарда давностью от 2 до 6 нед, сердечная недостаточность II ФК по NYHA, внесердечные проявления атеросклероза (цереброваскулярная патология, поражение сосудов конечностей и т.д.) Требуется проведение ЭКГ-пробы с нагрузкой и ЭхоКГ, на основании которых пациента относят к группе высокого или низкого риска Высокий Нестабильная или рефрактерная к терапии стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA, инфаркт миокарда или инсульт давностью менее 2 нед, жизнеугрожающие аритмии, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелое клапанное поражение Сексуальные отношения или лечение сексуальной дисфункции откладывают до стабилизации состояния Назначение тадалафила лицам в возрасте старше 65 лет показало увеличение площади под кривой концентрации препарата (AUC) на 25% в сравнении с лицами 19-45 лет. Однако это возрастное уменьшение клиренса не соотносится ни с какими неблагоприятными клиническими проявлениями. У пациентов с почечной недостаточностью (в том числе и находящихся на плановом гемодиализе) была показана возможность применения препарата в дозе 10 мг. Также безопасность применения 10 мг тадалафила была подтверждена и у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А и B по Child-Pugh). В ряде исследований на животных не было выявлено ни эмбриотоксичности, ни тератогенного потенциала тадалафила. В двух 6-месячных клинических плацебо-контролируемых испытаниях не было обнаружено негативного влияния тадалафила на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов, а также на уровень половых гормонов [25]. Кроме группы иФДЭ5 для лечения ЭД используются агонисты допаминовых рецепторов (сублингвальная форма апоморфина); препараты для внурикавернозного или внуриуретрального введения (алпростадил, папаверин, фентоламин); механические (вакуумные) устройства и импланты в половой член. В настоящее время на различных стадиях клинических испытаний находятся новые препараты, влияющие на рецепторы меланокортина, окситоцина, соматолиберина и 5-гидрокситирамина в ЦНС, а также селективные активаторы гуанилатциклазы [22]. Безопасность Неблагоприятные явления иФДЭ5 обусловлены прежде всего блокадой самой фосфодиэстеразы 5 типа, которая расположена не только в кавернозной ткани полового члена, а также и в других сосудах, гладкой мускулатуре кардиального отдела желудка и других органах. Эти явления представлены головной болью, приливами крови к лицу, диспепсией, артериальной гипотонией, насморком, обморочными состояниями, сердцебиением и головокружением. Блокада ФДЭ6 вызывает непродолжительные преходящие изменения цветового зрения. Этот эффект в ряде случаев отмечается при приеме силденафила, несколько реже при приеме варденафила, и отсутствует у тадалафила. Как правило, нежелательные явления носят транзиторный характер, уменьшаются при приеме нестероидных противовоспалительных средств или, чаще, проходят самостоятельно. Противопоказания Противопоказанием к применению иФДЭ5 служит одновременный прием нитратов (их можно применять не ранее чем через 24 ч после использования силденафила и варденафила и через 48 ч после приема тадалафила). При развитии приступа стенокардии на фоне терапии иФДЭ5 прием нитроглицерина категорически противопоказан. С осторожностью препараты этой группы используют при нестабильных сердечно-сосудистых состояниях, при которых сама по себе сексуальная активность является фактором риска развития осложнений. В частности, иФДЭ5 не показаны больным, у которых приступ стенокардии стереотипно развивается в моменты сексуальной активности, пациентам, перенесшим инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 мес, больным с гипотензией (уровень артериального давления ниже 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией, пациентам, перенесшим инсульт в течение предшествующего полугода. С осторожностью препарат должен приниматься при наличии анатомических деформаций полового члена, заболеваний, способствующих возникновению приапизма (например, серповидно-клеточной анемии, лейкоза). Лечение ЭД: вопрос выбора препарата В настоящее время на рынке одновременно присутствуют три препарата иФДЭ5, каждый из которых претендует на звание "препарата первой линии" в лечении ЭД. К достоинствам силденафила относится в первую очередь продолжительный опыт его применения - более 20 млн пациентов из 110 стран (данные компании "Pfizer") [25]. Исследования in vitro показали, что варденафил активнее силденафила и тадалафила ингибирует ФДЭ5. В то же время в клинических исследованиях схожего дизайна все ингибиторы ФДЭ продемонстрировали сравнимую эффективность, что нашло свое отражение в данных регистрации этих препаратов в Европе и США. Очевидно, что более высокая активность некоторых лекарственных агентов invitro не всегда подкрепляется их клиническим эффектом, что обусловлено такими особенностями фармакокинетики, как биодоступность, метаболизм и др. Действительно, если бы варденафил обладал бы более высокой активностью in vivo в блокаде ФДЭ5, то следовало бы ожидать более высокой частоты нежелательных эффектов таких, например, как головная боль, приливы, гипотензия и др., обусловленных блокадой этого фермента. Необходимо отметить, что, несмотря на то что силденафил и варденафил действуют короче, чем тадалафил, утверждение о том, что их применение более оправдано в случае эпизодически возникающей потребности больного в нитратах, не вполне корректно. Дело в том, что прием нитратов противопоказан в течение отнюдь не считанных часов после приема силденафила или варденафила, а в первые сутки, что точно так же охватывает довольно большую группу больных, как и в случае с тадалафилом (прием нитратов противопоказан 2 сут). Как показали последние исследования, пациенты, принимающие тадалафил, демонстрируют лучшую комплаентность ввиду его продолжительного эффекта (это наряду с вопросами цены, возможно, является единственным радикальным отличием в предпочтениях того или иного иФДЭ5) [30]. Подобный сдвиг предпочтений пациентов в пользу тадалафила объясним как с точки зрения его более выгодного экономического профиля (стоимость одной таблетки/количество половых актов), так и с позиций более естественного паттерна сексуального поведения (отсутствие давления временного окна, возможность утреннего секса после приема препарата вечером, возможность "закрыть" одной таблеткой весь уик-энд). Перспективы лечения ЭД В настоящий момент ведется разработка препаратов иФДЭ5 с более высокой селективностью [31] (хотя трудно представить себе реальный клинический смысл этой высокой селективности). Возможно, что новый препарат, носящий пока что кодовое название DA-8159, будучи азиатской разработкой (Япония и Южная Корея), окажется более дешевым и приведет к снижению стоимости лечения иФДЭ5. Кроме того, проводятся испытания новой "рапид-формы" иФДЭ5, эффект которой достигается в течение считанных минут после применения и так же быстро исчезает, таким образом, разработчики пытаются свести к минимуму системное воздействие лекарства. Альтернативными подходами являются увеличение концентрации эндогенного цГМФ и генная терапия (усиление продукции NO путем влияния на соответствующие гены) [32].

About the authors

A. L Vertkin

O. B Talibov

References

Supplementary files