Lechenie bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh beta2-agonistami dlitel'nogo deystviya

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - это болезненное состояние, характеризующееся не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Это ограничение обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным процессом, индуцируемым различными поллютантами и газами. Табачный дым оказывает непосредственное повреждающее действие на легочную ткань и способен вызывать воспалительные изменения. Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей, которое проходит с участием нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, металлопротеиназ. Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаг воспаления при повышенной активности интерлейкинов (ИЛ)-6 и 8 и туморнекротического фактора (TNF). Процесс воспаления имеет многофакторную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления, продуцируемых ими цитокинов и факторов роста, а также активации рецепторного ответа каждой группы клеток, затронутых в воспалительном процессе. Повышение симпатической активности у больных ХОБЛ способствует активации РААС и других нейрогормонов и медиаторов (цитокинов, эндотелинов, вазопрессина и др.). На сегодняшний день известно, что единицей воспаления при ХОБЛ являются мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистой оболочки и подслизистого окружения развивается гипертрофия гладких мышц этих структур, утолщение стенок бронхиол и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушение межальвеолярных мембран, способствует персистированию воспаления и привлечению к месту первичного повреждения фагоцитарноактивных клеток - нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, являющихся основными источниками медиаторов воспаления [1]. Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую, и, следовательно, тяжесть течения ХОБЛ. Наряду с воспалением существенное значение в патогенезе ХОБЛ имеют два других процесса - дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеиназ и оксидативный стресс. Совершенствование наших представлений о сущности заболевания - патогенеза ХОБЛ - является важнейшим инструментом, влияющим на основные подходы к классификации ХОБЛ, контролю за течением болезни, лечению и профилактике. Важным является оценка состояния ХОБЛ по клиническим показателям состояния пациента в сравнении с биомаркерами воспаления, как неспецифическими, так и специфическими цитокинами воспаления, так как прогрессирование заболевания обусловлено особенностями процесса ремоделирования стенок бронхов. Медикаментозная терапия ХОБЛ используется для профилактики и контроля симптомов, сокращения частоты и тяжести осложнений, улучшения общего состояния и повышения толерантности к физической нагрузке. Ни одно из имеющихся средств для лечения ХОБЛ не влияет на долгосрочное снижение легочной функции, являющееся отличительным признаком этого заболевания (уровень доказательности А), однако это не исключает попытки медикаментозного контроля симптомов. Бронхолитические средства являются основой симптоматического лечения ХОБЛ и могут назначаться как по потребности, для уменьшения выраженности симптоматики в стабильном состоянии и при ухудшении, так и регулярно, в превентивных целях и для уменьшения выраженности симптомов. При лечении ХОБЛ применяют бронходилататоры М- холинолитики, 2-агонисты короткого действия и 2-агонисты пролонгированного действия, причем последние (формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат) и М-холинолитики применяются в качестве базисной (регулярной) терапии, однако формотерол может быть рекомендован и как препарат при дополнительной необходимости. 2- Агонисты короткого действия используются только “по необходимости”, для облегчения симптомов заболевания. Преимуществом обладают ингаляционные формы, что обусловлено быстротой развития максимального эффекта, местным (топическим) характером действия, отсутствием выраженного влияния на другие органы при использовании в терапевтических дозах. В использовании 2-агонистов у больных ХОБЛ с точки зрения доказательной медицины установлены следующие положения: 2-агонисты эффективны как для лечения обострений ХОБЛ, так и для контроля над симптомами при стабильном течении ХОБЛ в виде монотерапии или в комбинации с ипратропий бромидом или теофиллином (уровень доказательности А); назначение 2-агонистов в виде дозированных аэрозолей со спейсором и через небулайзер демонстрирует одинаковую эффективность при лечении ХОБЛ (уровень доказательности А); для улучшения качества жизни больных при стабильном течении ХОБЛ могут применяться 2-агонисты длительного действия (уровень доказательности В); комбинация 2-агонистов и М-холинолитиков более эффективна, чем применение этих препаратов по отдельности, при терапии ХОБЛ стабильного течения, но не дает дополнительного преимущества при лечении обострений заболевания (уровень доказательности С). 2-Агонисты занимают одно из ведущих мест в лечении бронхиальной астмы и ХОБЛ. Исследования последних лет показали, что 2-агонисты обладают широким спектром действия: бронходилатирующий эффект (воздействие на 2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов); антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена); влияние на функцию эпителия бронхов (регулируют движение ресничек, улучшая мукоцилиарный транспорт). Длительно действующий 2-агонист формотерол проявляет положительные качества при лечении больных ХОБЛ: снижает гиперинфляцию легких; защищает клетки слизистой оболочки дыхательных путей; проявляет антинейтрофильную активность. В исследовании, проведенном в клинике госпитальной терапии ММА им.И.М.Сеченова, изучали активность ИЛ-6, TNFa, клетки сосудисто- клеточной адгезии и СРБ у 27 больных с ХОБЛ. В ходе исследования выявлено повышение уровня ФНОa до 19,97±22,52 пг/мл, VCAM до 1091,615±201,81 пг/мл и ИЛ-6 до 41,27±79,15 пг/мл у больных ХОБЛ, уровень СРБ был нормальным - 0,34±0,14 мг/дл (см. таблицу). Динамическое исследование уровня провоспалительных цитокинов, молекул сосудисто-клеточной адгезии и СРБ проводили через 8 нед медикаментозной терапии формотеролом, параллельно оценивая динамику ОФВ1 и индекса Тиффно. При исследовании функции внешнего дыхания до и после 8 нед терапии формотеролом можно отметить незначительную динамику показателей ОФВ1 и индекса Тиффно (см. таблицу). Изучение динамики уровня ФНОa показывает, что под влиянием терапии формотеролом имеется тенденция к его снижению с 19,97±22,52 пг/мл до 11,19±4,19 пг/мл, динамика уровня ИЛ-6 в плазме крови больных ХОБЛ также имеет четкую тенденцию к снижению с 41,27±79,15 пг/мл до 4,79±2,75 пг/мл. В ходе лечения у больных ХОБЛ концентрация СРБ уменьшилась с 0,34±0,14 мг/дл до 0,164±0,0093 мг/дл. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных ХОБЛ цитокиноопосредованного механизма воспаления, в котором VCAM модулируют реакции иммунного воспаления как на клеточном, так и на гуморальном уровне, а также о том, что провоспалительные цитокины и сосудисто-клеточная молекула адгезии, а также СРБ являются признаками иммунной дисфункции, во многом определяющими прогрессирование заболевания и позволяющими говорить о противовоспалительном действии формотерола. В 1960-х годах были выделены 1- и 2-адренорецепторы, при этом установлено, что 2-адренорецепторы находятся преимущественно в бронхах, а 1-рецепторы - в сердце и сосудах, следовательно, возникла проблема создания высокоселективных препаратов. В настоящее время в пульмонологии используются селективные 2-агонисты короткого действия - сальбутамол и тербуталин. В 1980-х годах созданы длительно действующие адреномиметики - формотерол и сальметерол. Впервые формотерол стал применяться в таблетированной форме, а формотерол- сироп - в Японии (1986 г.). В 1990 г. фирма "Сиба" (Швейцария) предложила аэрозольную форму формотерола, и в 1994 г. появился порошковый ингалятор [1]. Преимущество ингаляционнных форм обусловлено быстротой развития максимального эффекта, местным характером действия, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах [2]. Значительное место в терапии ХОБЛ занимает формотерола фумарат. Это высокоселективный 2-агонист пролонгированного действия (хотя по селективности в отношении 2-адренорецепторов он несколько уступает сальметеролу). Для формотерола характерно выгодное сочетание фармакологических свойств: быстрое начало действия (1-3 мин), что дает возможность применять препарат для купирования острых симптомов бронхообструкции; продолжительность эффекта 12 ч; отсутствие существенного влияния (в том числе антагонистического) на эффекты короткодействующих 2-агонистов, что позволяет при необходимости дополнительно использовать 2-агонисты короткого действия на фоне базисной терапии формотеролом [3]; отсутствие кумуляции в терапевтических дозах; дозозависимый эффект, обусловливающий возможность использовать его в различных дозах как регулярно (в качестве базисной терапии), так и дополнительно (терапия "по требованию"). Формотерол, как показывают исследования, высокобезопасен [3], редко приводит к развитию побочных эффектов. Безопасность препарата изучалась в ряде двойных слепых плацебо- контролируемых исследований с использованием различных доз препарата. Была доказана высокая безопасность препарата для сердечно-сосудистой системы, в том числе при применении больших доз при лечении ХОБЛ [3]. Быстрое начало действия формотерола (за 1-3 мин), обеспечивающее применение препарата для купирования острых симптомов бронхообструкции, и в то же время наличие продолжительного эффекта после одного приема препарата (около 12 ч) обусловлено уникальным свойством вещества - промежуточной липофильностью. Другой пролонгированный2-агонист - сальметерол - обладает высокой липофильностью, т.е. первоначально проникает в клеточную мембрану, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, в результате чего эффект развивается гораздо медленнее. В отличие от сальметерола и формотерола 2-агонист короткого действия сальбутамол действует через водную фазу, за счет чего осуществляет быстрый, но непродолжительный эффект. Таким образом, умеренная липофильность формотерола заключается в том, что вещество использует оба механизма рецепторного взаимодействия: осуществляет быстрое начало эффекта, а затем, проникая во внутреннюю липофильную область клеточной мембраны, постепенно выделяется обратно для повторного связывания с активным участком рецептора [1]. Применение формотерола у больных ХОБЛ обеспечивает быстрое улучшение симптомов и длительную бронходилатацию, при чем контролирует бронхиальную проходимость как при обратимой, так и при частично обратимой бронхиальной обструкции [2]. Благодаря улучшению мукоцилиарного транспорта и противоотечному действию препарат рекомендуется использовать у больных с необратимой обструкцией. Факт быстрого начала действия формотерола не только у больных бронхиальной астмой, но и больных ХОБЛ подтвержден в исследовании D.Benhamou, A.Cuvelier и соавт., в котором сравнивали бронходилатирующий эффект формотерола с таковым сальбутамола после однократной ингаляции через 5, 30 мин, 1, 2, 3, 4 ч, а также оценивали показатели ОФВ1 и функциональной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Исследование проводили на 24 пациентах 40-75 лет (83,3% мужчин и 16,7% женщин) с анамнезом курения более 20 пачек- лет, диагнозом ХОБЛ (критерии Американского торакального общества), ОФВ1 30-60% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ менее 88% у мужчин и менее 89% у женщин и вариабельностью прироста ОФВ1 после ингаляции 400 мкг cальбутамола на 5-15% от исходного. При этом проводили оценку безопасности приема препаратов на основе показателей артериального давления (АД) и пульса после 5 мин отдыха. В результате исследования было подтверждено, что при однократной дозе формотерола 24 мкг отмечается сходное с сальбутамолом (400 мкг) начало действия, наблюдаемое в течение 5 мин после назначения препарата. Прирост ОФВ1 с 5 мин до 3 ч после использования как формотерола, так и сальбутамола практически не изменяется. К тому же средние максимальные изменения, наблюдавшиеся под действием формотерола и сальбутамола, были очень сходными. Эти данные подтверждают результаты исследования R.Dahl и соавт., также подтвердивших, что действие формотерола развивается менее чем за 5 мин у больных ХОБЛ и быстрее, чем при использовании ипратропия бромида. Очень важную закономерность удалось доказать в своем исследовании Maesen и соавт., заключающуюся в том, что субъективное ощущение пациентов с началом бронходилатации после ингаляции формотерола совпадает и с объективными данными обследования. Таким образом, выбор формотерола для лечения бронхообструкции поддерживает комплаенс - пациент ощущает сразу, что лечение эффективно, и будет продолжать его. При ХОБЛ, учитывая, что это - прогрессирующее заболевание, необходимо проведение постоянного поддерживающего лечения или усиления его при необходимости без периодов сокращения терапии. Динамика функциональных параметров и состояния системы цитокинов, СРБ и молекулы сосудисто-клеточной адгезии у больных ХОБЛ на фоне терапии формотеролом Показатель ХОБЛ (n=27) до лечения после лечения ОФВ1 1,76±0,41 1,95±0,46* Индекс Тиффно, % 60,81±8,07 61,09±7,89 СРБ, мг/дл 0,34±0,14 0,164±0,0093* ФНО, пг/мл 19,97±22,52 11,19±4,19* ИЛ-6, пг/мл 41,27±79,15 4,79±2,75* VCAM-1, пг/мл 1091,615±201,81 1272,7±206,8* ИМТ 24,8±1,7 Клинические испытания при ХОБЛ продемонстрировали, что формотерол - более эффективный бронходилататор у больных с разной степенью обратимости обструкции (прирост ОФВ1 более 15% и 15% от исходного). В исследованиях R.Dahl, A.Greefhorst, D.Nowark и соавт. значимо больший бронходилатирующий эффект получен после ингаляции формотерола по сравнению с лечением ипратропиумом бромидом; более эффективным было улучшение функции внешнего дыхания по сравнению с использованием теофиллина в исследованиях P.Kristufec, B.Levine и соавт. Интересны исследования, в которых сравнивается терапия больных ХОБЛ пролонгированными 2-агонистами (сальмотерол), короткого действия 2-агонистами (сальбутамол, альбутерол) и М-холинолитиками (ипратропий бромид). В исследованиях S.Braun и соавт. и M.Matera, M.Cazzola и соавт. выявлена закономерность, подтверждающая, что для части больных ХОБЛ оказывается более эффективной терапия М- холинолитиками по сравнению с 2-агонистами. Однако в исследованиях P.Easton и соавт. и J.Karpel такой закономерности не обнаружили. В связи с большей продолжительностью действия и лучшей переносимостью по сравнению с 2-агонистами короткого действия ипратропий бромид считается более подходящим препаратом для регулярного применения. Разработка ингаляционных 2-агонистов пролонгированного действия, возможно, имеет перспективы эффективной альтернативы ипратропий бромиду при регулярном применении для лечения ХОБЛ, и особенно обнадеживает их применение (формотерол и сальметерол) у больных с ночными и ранними утренними симптомами. В большом многоцентровом двойном слепом исследовании, проведенном R.Dahl, A.Greefhorst, D.Nowark и соавт., сравнивали эффективность формотерола и ипратропий бромида у пациентов с ХОБЛ. После 2-недельного вводного периода 780 человек с ХОБЛ рандомизировали для получения в течение 12 нед формотерола 12 мкг и 24 мкг 2 раза в день, ипратропий бромида 40 мкг 4 раза в день или плацебо. Исследовали показатели ОФВ1, ПСВ, проводили оценку качества жизни и симптомов, по данным дневников. В результате оказалось, что обе дозировки формотерола (12 и 24 мкг) и ипратропия бромида значимо увеличивали значения ОФВ1 по сравнению с плацебо. Обе дозировки формотерола также значимо превосходили по эффективности ипратропия бромид. В сравнении с плацебо обе дозировки формотерола значительно улучшали симптомы и качество жизни, тогда как ипратропий бромид значимых эффектов не оказывал. Все исследуемые виды терапии показали сходные профили безопасности. Авторы делают выводы, что формотерол более эффективен, чем ипратропий бромид при лечении ХОБЛ, в то время как эффективность ипратропий бромида в отношении обструкции дыхательных путей не приводит к ощутимым для пациентов клиническим преимуществам. Учитывая, что пациенты с ХОБЛ часто являются лицами среднего и пожилого возраста, становится особенно актуальным высокая кардиоваскулярная безопасность 2-агонистов длительного действия [2]. Однако необходимо соблюдать осторожность при назначении 2- агонистов больным с сочетанной патологией ХОБЛ и нарушениями ритма или в сочетании с гипоксемией. По данным M.Cazzola и соавт. [1], при ингаляции формотерола в дозе 24 мкг у больных с аритмией и гипоксией по результатам холтеровского мониторирования тахикардия развивалась в большей степени, чем при использовании 12 мкг или же при использовании сальметерола 50 мкг, а также чаще регистрировались наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы и обнаруживалось более выраженное снижение уровня калия в крови. Также обнаружено появление дозозависимых побочных эффектов формотерола в исследовании C.Burgess и соавт. у больных бронхиальной астмой, однако клинически значимый уровень побочных эффектов развивался при ингаляции препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические. Контроль за безопасностью лечения 2-агонистами длительного действия должен включать исследования ЭКГ (продолжительность интервала Q-T не должна увеличиваться более 15%) и уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с факторами риска сердечно- сосудистых заболеваний и лиц, которым 2-агонисты назначены впервые. Выбор препарата зависит от его доступности и ответа пациента на препарат. Показано, что все категории бронхолитиков повышают толерантность к физической нагрузке даже при отсутствии изменений ОФВ1. 2-Агонисты длительного действия позволяют осуществлять контроль над прогрессированием ХОБЛ, замедляя его, улучшая качество жизни, уменьшая количество "неблагоприятных" дней, повышая толерантность к физической нагрузке, снижая частоту обострений.

About the authors

O. A Tsvetkova

O. O Voronkova

References

Supplementary files