Rol' tiotropiya v terapii bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh: novye dannye (po materialam 14-go kongressa Evropeyskogo respiratornogo obshchestva, Glazgo, 2004)

Abstract

Центральным звеном терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются бронхорасширяющие препараты, назначаемые по потребности или регулярно, для профилактики или уменьшения симптомов заболевания. Одним из наиболее эффективных современных бронходилататоров, предложенных для терапии ХОБЛ, является антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромида.

Full Text

Центральным звеном терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются бронхорасширяющие препараты, назначаемые по потребности или регулярно, для профилактики или уменьшения симптомов заболевания [1]. Одним из наиболее эффективных современных бронходилататоров, предложенных для терапии ХОБЛ, является антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромида [2]. Тиотропий относится к четвертичным аммониевым соединениям и практически лишен системных побочных эффектов [3]. Достоинством препарата является его селективность по отношению к М1- и М3- холинорецепторам. Тиотропий обеспечивает бронходилатацию в течение 24 ч, что позволяет его назначать 1 раз в сутки. К настоящему времени опубликованы результаты несколько крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, изучавших эффективность длительной терапии тиотропием у больных ХОБЛ и сравнивавших его с плацебо, ипратропиумом и сальметеролом в течение 6-12 мес [4-7]. Прирост функциональных легочных показателей у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропием во всех исследованиях превышал таковой у пациентов, получавших препараты сравнения, и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии [7]. Улучшение функциональных параметров сопровождалось улучшением клинической картины и качества жизни больных, снижением приема 2-агонистов короткого действия. У больных, принимавших тиотропий, было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ, значительно увеличилось время до первого обострения, уменьшилось число госпитализаций. На 14-м конгрессе Европейского респираторного общества, прошедшем в Глазго в сентябре 2004 г., были представлены новые данные о роли тиотропия в ведении больных ХОБЛ. Легочная гиперинфляция и роль тиотропия Доклады D.O'Donnell и C.Cooper были посвящены проблеме легочной гиперинфляции у больных ХОБЛ и обоснована роль тиотропия для решения данной проблемы [8, 9]. Наиболее важными и серьезными клиническими проблемами для больных ХОБЛ являются одышка и невозможность выполнения привычных физических нагрузок [1]. Данные симптомы в свою очередь приводят к снижению качества жизни больных. Так как ограничение воздушного потока является основной патофизиологической характеристикой ХОБЛ, то логично было бы предполагать, что по мере прогрессирования бронхообструктивных нарушений происходит и нарастание выраженности клинических симптомов. На самом деле, хотя взаимосвязь выраженности ограничения воздушного потока и симптомов заболевания (одышкой) существует, корреляция между ними весьма невысока. Например, классический маркер бронхиальной обструкции - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1) - имеет очень низкую корреляцию с выраженностью одышки, переносимостью физических нагрузок и качеством жизни больных ХОБЛ [10]. Более того, видимое на практике улучшение симптомов заболевания, достигаемое при помощи бронхорасширяющих препаратов, у больных ХОБЛ часто не сопровождается какими-либо изменениями показателя FEV1 [11-13]. Оказывается, у больных ХОБЛ, кроме бронхиальной обструкции, необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение - легочную гиперинфляцию (т.е. повышенную воздушность легких). В основе легочной гиперинфляции (ЛГИ) лежит “воздушная ловушка”, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких и вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока [14]. Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов - функциональной остаточной емкости (FRC), остаточного объема (RV), общей емкости легких (TLC) и снижение инспираторной емкости легких (IC=TLC-FRC). Функциональными последствиями ЛГИ являются слабость дыхательных мышц, создание внутреннего положительного давления в конце выдоха, повышенная эластическая нагрузка на аппарат дыхания [15]. Кроме того, ЛГИ во время физической нагрузки приводит к ограничению нарастания дыхательного объема (VT). Во время физической нагрузки здоровые люди в ответ на возросшие метаболические потребности организма повышают минутную вентиляцию легких за счет как учащения ритма дыхания, так и за счет углубления дыхания (повышения VT). У больных ХОБЛ повышение частоты дыхания во время физической нагрузки приводит к сокращению времени выдоха, а значит, и снижению эвакуации всей порции воздуха из альвеол, т.е. происходит дальнейшее увеличение "воздушной ловушки" [16]. В свою очередь нарастание ЛГИ препятствует углублению дыхания или повышению VT, что и является одной из основных причин одышки больных ХОБЛ во время физической нагрузки (рис. 1). Функциональные параметры, отражающие ЛГИ (например, IC), обладают очень высокой корреляционной связью с одышкой и толерантностью больных к физическим нагрузкам [16, 17]. Уменьшение ЛГИ у больных ХОБЛ может быть достигнуто при помощи краевой резекции легких (хирургическая редукция легочных объемов [18]) и при помощи бронходилататоров (фармакологическая редукция легочных объемов). В нескольких исследованиях в "острых пробах" продемонстрирована эффективная фармакологическая редукция легочных объемов при назначении 2-агонистов короткого и длительного действия, АХП и ксантинов [11-13, 19, 20]. Наконец, совсем недавно были выполнены исследования, продемонстрировавшие, что стабильное уменьшение феномена ЛГИ у больных ХОБЛ может быть достигнуто при длительной регулярной терапии тиотропием. Celli и соавт. в своем рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании изучали влияние длительной регулярной терапии тиотропием на выраженность легочной гиперинфляции [21]. Исследование продолжалось 4 нед, в него был включен 81 больной ХОБЛ (средний FEV1 43%). Определение легочных объемов проводилось при помощи бодиплетизмографии за 60 и 15 мин до приема препарата и через 30, 60, 120 и 180 мин после его приема, измерения выполняли каждые 2 нед (0, 2 и 4 нед). В конце 4-й недели было отмечено существенное улучшение скоростных и объемных показателей у больных группы тиотропия, по сравнению с больными группы плацебо. Различия между группами больных по показателю FEV1 до приема препарата, через 1 и 3 ч (точнее, площадь под кривой за 3 ч - AUC0-3) составили 0,16, 0,22 и 0,22 л соответственно (p<0,01 для всех сравнений), по показателю IC - 0,22, 0,35 и 0,30 л (p<0,01 для всех сравнений), по показателю FRC -0,54, -0,60 и -0,70 л при p<0,01 для всех сравнений (рис. 2). Таким образом, в настоящем исследовании впервые было показано, что регулярная терапия бронходилататором длительного действия тиотропием позволяет уменьшить выраженность легочной гиперинфляции и данный эффект поддерживается на протяжении 24 ч в сутки. Исследование O’Donnell и соавт. было посвящено изучению влияния длительной терапии тиотропием на легочные объемы и толерантность больных к физическим нагрузкам [22]. Данное исследование имело рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый дизайн: на протяжении 6 нед проводили сравнение эффектов тиотропия и плацебо у 197 больных ХОБЛ (средний FEV1 44±13%). Физическая работоспособность больных (основанная на эргоспирометрическом исследовании с уровнем нагрузки 75% от максимального потребления кислорода - V’O2max), легочные объемы и диспноэ оценивали за 5 дней до начала терапии, в день начала терапии и на 21 и 42-й дни терапии. Уже после приема 1-й дозы препаратов значительное улучшение легочных объемов (снижение RV и FRC, повышение IC) было отмечено у больных, принимавших тиотропий, по сравнению с больными группы плацебо. Улучшение объемов в группе тиотропия было отмечено также на 21 и 42-й дни терапии, до ингаляции тиотропия, и еще более выраженное - после ингаляции. Примечательно, что на 42-й день наблюдали небольшое, но статистически значимое уменьшение TLC (приблизительно на 200 мл). Улучшение легочных объемов сопровождалось улучшением физической работоспособности больных (рис. 3): на 21-й день время выполнения нагрузки у больных группы тиотропия превышало время больных, принимавших плацебо, на 1 мин 7 с (13,6% по сравнению с исходными данными), а на 42-й день - 1 мин 45 с (21,4% по сравнению с исходными данными). Во время эргоспирометрического теста больные продолжали нагрузку до появления непереносимого диспноэ (6-7 баллов по шкале Борга). Однако на отрезке "изовремени" (стандартизованная временная точка, определяемая как минимальное время выполнения физической нагрузки данным больным во время исследования) выраженность диспноэ была значительно меньше у больных, принимавших тиотропий (-0,9±0,3, p<0,01), что означает, что уменьшение диспноэ во время физической нагрузки позволяло больным более длительно переносить эту нагрузку. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании O’Donnell и соавт. участвовал 261 больной ХОБЛ (средний FEV1 43%) [23]. Исследование также длилось 6 нед, физическую работоспособность больных оценивали при помощи эргоспирометрии с уровнем нагрузки 75% V’O2max. В данной работе у больных, принимавших тиотропий, к концу периода исследования было отмечено увеличение времени выполнения нагрузки на 41% (803 с против 568 с в группе плацебо, p<0,001). Интересно отметить, что время восстановления диспноэ и IC после физической нагрузки в группах сравнения было приблизительно одинаковым, и через 5 мин данные параметры все еще не достигали исходного преднагрузочного уровня. Таким образом, данные исследования продемонстрировали, что регулярная длительная терапия тиотропием у больных ХОБЛ приводит к продолжительному и стабильному уменьшению феномена ЛГИ, что проявляется улучшением показателей одышки и физической работоспособности. Исследование MISTRAL На конгрессе в Глазго впервые были представлены результаты крупного многоцентрового исследования MISTRAL (Mesure de I’influence de SPIRIVA sur les Troubles Respiratoires Aigus аў Long terme), проведенного во Франции [24, 25]. Целью исследования MISTRAL явилось изучение влияния длительной терапии тиотропием на частоту, тяжесть и продолжительность обострений у больных ХОБЛ. Данное исследование имело рандомизированный двойной слепой параллельный плацебо-контролируемый дизайн и продолжалось в течение 1 года. В исследование были включены больные ХОБЛ с FEV1 30-65%, имевшие на протяжении последнего года не менее 1 обострения. Все больные были случайным образом распределены на две группы: ингаляционная терапия тиотропием 18 мкг 1 раз в сутки или плацебо через порошковый ингалятор HandiHaler. По условиям протокола исследования все больные могли принимать 2-агонисты короткого действия по потребности и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), не разрешался прием других антихолинергических препаратов (ипратропиума) и 2-агонистов длительного действия. Первичной конечной точкой исследования являлась пиковая скорость выдоха (PEFR). В дневнике самоконтроля пациенты отмечали лучшую из 3 утренних попыток PEFR, что в дальнейшем позволяло исследователям регистрировать легкие обострения ХОБЛ, не отмеченные самим больным. При изучении обострений учитывались следующие показатели: число больных с 1 обострением и более; тяжесть каждого обострения; время до 1-го обострения; число обострений в год; число дней обострений в год. В отличие от ранее проведенных исследований в MISTRAL была предложена оценка тяжести обострений, максимально приближенная к клинической практике. Критерии легких, среднетяжелых и тяжелых обострений: Легкое обострение: 1-2 клинических симптома (усиление одышки, кашля или продукции мокроты, появление гнойной мокроты, лихорадка (>380C) или появление новых изменений на рентгенограмме грудной клетки), требующие изменения обычной терапии. Среднетяжелое обострение: 3 клинических симптома и более, но нет критериев тяжелого обострения. Тяжелое обострение: 1 клинический симптом и более плюс госпитализация больного или снижение FEV1 или PEFR>30% от исходного уровня более 2 дней, или снижение PaO2>10 мм рт. ст. от исходного уровня или PaO2<60 мм рт. ст., или повышение PaCO2>5 мм рт. ст. от исходного уровня или PaCO2>45 мм рт. ст. Кроме того, изучали влияние терапии тиотропием или плацебо на использование ресурсов здравоохранения, рассматривали такие конечные точки, как: общее число госпитализаций в стационар; прием лекарственных препаратов; число незапланированных визитов к врачу; число телефонных звонков врачу. В общей сложности, в исследование были включены 1010 больных из 177 центров Франции. Средний показатель FEV1 больных, включенных в MISTRAL, составил 1,37 л (47,9%), средний возраст - 64,8 года, 88% мужчин и 12% женщин. Большинство больных ХОБЛ на протяжении периода исследования принимали ИГКС: 61,2 и 61,4% пациентов (в группах тиотропия и плацебо соответственно). Исследование показало, что число всех видов обострений значительно сократилось (на 17%, p<0,01) у больных, принимавших тиотропий, по сравнению с пациентами группы плацебо (табл. 1). Терапия тиотропием позволила увеличить время до первого обострения (p<0,001), уменьшить среднее число обострений в год на 35% (p<0,01) и сократить среднее число дней обострений в год на 37% (p<0,01). Рис. 1. Легочные объемы во время физической нагрузки у здоровых и больных ХОБЛ (O'Donnell DE et al. Am J Respir Crit Care Med 2001). IRV - резервный объем вдоха, Vт - дыхательный объем, FRC - функциональная остаточная емкость, IC - инспираторная емкость. Рис. 2. Изменение функциональных параметров на 28-й день терапии: различие между больными, принимающими тиотропий и плацебо (Celli B et al. Chest 2003). Рис. 3. Время выполнения физической нагрузки при использовании тиотропия и плацебо (O'Donnell DE et al. Eur Respir J 2004). Таблица 1. Влияние терапии тиотропием на обострения ХОБЛ Показатель Тиотропий Плацебо Различие, % p Все виды обострений Больные с 1 обострением и более, % 49,9 60,3 -17 <0,01 Среднее число обострений в год 1,57 2,41 -35 <0,01 Среднее число дней обострений в год 21,1 33,3 -37 <0,01 Средние и тяжелые обострения Больные с 1 обострением и более, % 30,6 43,7 -30 <0,01 Среднее число обострений в 1,06 1,64 -35 <0,01 год Среднее число дней обострений в год 15,1 23,0 -34 <0,01 Таблица 2. Влияние терапии тиотропием на использование ресурсов здравоохранения Тиотропий Плацебо Различие, % p Число курсов антибиотиков в год 2,64 4,02 -34 <0,001 Число курсов системных ГКС в год 1,86 2,44 -24 <0,01 Число дней приема антибиотиков в год 22,1 33,3 -34 <0,001 Число дней приема системных ГКС в год 11,9 16,4 -28 <0,01 Число телефонных звонков врачу в год 0,9 1,9 -53 0,01 Число незапланированных визитов к врачу в год 1,3 2,2 -41 0,01 При отдельном анализе среднетяжелых и тяжелых обострений были выявлены сходные данные (см. табл. 1): лечение тиотропием привело к уменьшению доли больных с обострениями на 30% (p<0,01), снижению среднего числа обострений в год на 35% (p<0,01) и снижению среднего числа дней обострений в год на 34% (p<0,01). Уменьшение числа развития обострений было отмечено как у больных с FEV1<50% (снижение на 39%, p<0,01), так и больных с FEV1>50% (снижение на 32%, p<0,05). При анализе обострений ХОБЛ в зависимости от приема ИГКС были выявлены некоторые различия: снижение числа обострений было более существенно у больных, не принимавших ИГКС (на 44% против 29% у больных, не принимавших ИГКС), однако различие не было статистически значимым. Во время развития обострений у больных обеих групп использовались сходные лекарственные препараты (антибиотики, 2-агонисты и АХП короткого действия, кислород, системные стероиды, ксантины). Однако, как отражено в табл. 2, терапия тиотропием сопровождалась уменьшением числа курсов антибиотикотерапии на 34% (p<0,001) и среднего числа дней антибактериальной терапии на 34% (p<0,001). Кроме того, на фоне терапии тиотропием отмечено уменьшение числа курсов системных ГКС на 24% (p<0,01) и числа дней приема системных стероидов на 28% (p<0,001). Число госпитализаций больных по поводу обострений ХОБЛ было недостоверно ниже на фоне приема тиотропия (p>0,05), но значительно сократилось число незапланированных визитов к врачу (на 41%, p<0,05) и число телефонных звонков врачу (на 53%, p<0,05). Таким образом, результаты исследования MISTRAL показали, что терапия тиотропием приводит к значительному уменьшению числа, тяжести и длительности обострений у больных ХОБЛ, позволяет продлить время до первого обострения, причем уменьшение числа обострений не зависит от тяжести заболевания и приема ИГКС. Терапия тиотропием приводит к снижению использования ресурсов здравоохранения: уменьшается потребность в антибиотиках и системных ГКС, снижается число незапланированных визитов и телефонных звонков к врачу. Противовоспалительные свойства тиотропия Механизм снижения числа обострений ХОБЛ на фоне приема тиотропия пока не ясен, возможно, в основе данного феномена лежит повышение функционального легочного резерва. Обсуждается противовоспалительный эффект тиотропия, in vitro продемонстрировано подавление высвобождения из эпителиальных клеток эйказоноидов и ингибиция высвобождения факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов из альвеолярных макрофагов [26]. В исследовании Caramori и соавт. изучали экспрессию М3-рецепторов в бронхах и легких здоровых людей, курящих и больных ХОБЛ [27]. При помощи иммуногистохимических методов экспрессия М3-рецепторов была обнаружена на бронхиальных эпителиальных клетках, бронхиальных гладкомышечных клетках, клетках бронхиальных подслизистых желез и инфильтрирующих клетках. Выраженность экспрессии М3-рецепторов практически не различалась между группами пациентов. Таким образом, возможно, что тиотропий обладает дополнительным небронхорасширяющим эффектом, связанным с его влиянием на М3-рецепторы структурных и воспалительных клеток. В работе Buhling и соавт. представлены новые данные о способности тиотропия угнетать ацетилхолин (АЦХ)-индуцированную хемотактическую активность воспалительных клеток [28]. В эксперименте in vitro проводилась инкубация нескольких типов клеток (альвеолярных макрофагов (АМ), легочных фибробластов (ФБ), эпителиальных клеток (ЭК) линии А549, клеток миелоидной линии (MonoMac6) с различными концентрациями АЦХ (1-100 мкМ) в присутствии и отсутствии тиотропия (20 nM). Через 4-72 ч проводили анализ хемотактической активности супернатанта с помощью изолированных нейтрофилов, экспрессию рецепторов АЦХ (М1-М5) проводили при помощи метода полимеразной цепной реакции. Преимущественная экспрессия М3-рецепторов был обнаружена на клетках MonoMac6, АМ, ЭК, а M2 - на ФБ. Оказалось, что инкубация клеток в присутствии тиотропия позволила значительно снизить АЦХ- индуцированную хемотактическую активность клеток с высокой экспрессией М3-рецепторов, причем данный эффект являлся дозо- и времязависимым. Profita и соавт. изучали влияние АЦХ и АХП на концентрации лейкотриена В4 (LTB4) в супернатанте индуцированной мокроты и моноцитах периферической крови больных ХОБЛ, курящих и здоровых добровольцев [29]. Из проведенных ранее исследований известно, что концентрация LTB4 в сыворотке крови значительно повышена у больных ХОБЛ, причем наибольшие концентрации выявляют у больных ХОБЛ во время обострений, сопровождающихся продукцией гнойной мокроты [30]. Оказалось, что экспрессия М1- и М3-рецепторов была значительно усилена, а экспрессия М2-рецепторов - снижена у больных ХОБЛ, по сравнению с курящими и здоровыми (p<0,05). АЦХ значительно усиливала хемотактическую активность нейтрофилов и высвобождение LTB4 из клеток мокроты и моноцитов крови, в то же время тиотропий полностью блокировал данные эффекты. Таким образом, данное исследование показало, что мускариновые рецепторы могут быть вовлечены в воспалительный ответ ХОБЛ, а АХП предотвращают влияние АЦХ на высвобождение LTB4 и могут уменьшить инфлюкс и активность нейтрофилов при ХОБЛ. Комбинация тиотропия с 2-агонистами длительного действия В нескольких исследованиях было продемонстрировано превосходство тиотропия над 2-агонистами длительного действия сальметеролом и формотеролом у больных ХОБЛ [6, 7, 31]. В тех случаях, когда монотерапия не обеспечивает полный контроль заболевания, многие согласительные документы рекомендуют использование комбинации бронхорасширяющих препаратов с разными механизмами действия [1, 32-34]. Наиболее перспективной представляется комбинация тиотропия и 2-агониста длительного действия. Пока проведены (но еще не опубликованы) лишь единичные исследования, которые подтверждают боўльшую эффективность в плане улучшения функциональных показателей комбинации тиотропия и формотерола над монотерапией данными препаратами [31]. Noschese и соавт. представили результаты рандомизированного контролируемого перекрестного исследования, посвященного сравнению бронхорасширяющих эффектов формотерола у больных ХОБЛ, получающих регулярную терапию тиотропием (TIO + FOR), и тиотропия у больных, получающих регулярную терапию формотеролом (FOR + TIO) [35]. Функциональные параметры больных оценивали в течение 6 ч после ингаляции испытуемого препарата. Оказалось, что улучшение показателей функции внешнего дыхания после ингаляции второго препарата было сравнимо между больными двух групп. В группе TIO + FOR максимальный прирост FEV1 составил 0,226 л (0,154-0,298), а у больных группы FOR + TIO - 0,228 л (0,165- 0,291), прирост FVC - 0,519 л (0,361-0,676) и 0,495 л (0,307-0,683) соответственно (для всех сравнений p>0,05). Площади под кривой FEV1 в течение 6 ч после ингаляции также практически не различались между группами TIO + FOR и FOR + TIO: 62,70 (45,67-79,74) и 69,20 (50,84- 87,57), p>0,05. Таким образом, данное исследование подтвердило, что добавление бронходилататора длительного действия к регулярной терапии бронходилататором длительного действия другого класса приносит дополнительный положительный эффект.