Sovremennye predstavleniya ob etiologii, patogeneze i lechenii bolezni dvigatel'nogo neyrona

Full Text

Болезнь двигательного нейрона (БДН) - это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Распространенность БДН в мире в среднем составляет 2-5/100 тыс. человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости БДН во всех возрастных группах. Следует отметить, что БДН поражает лиц преимущественного зрелого и трудоспособного возраста (20-80 лет), с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, неизбежно приводит к тяжелой инвалидности и смерти больных [1]. Последнее эпидемиологическое исследование показало, что средняя продолжительность жизни при БДН составляет 32 мес, при этом 7% пациентов живут дольше 60 мес [2]. В то же время этиология и патогенез заболевания изучены недостаточно и эффективные методы лечения болезни отсутствуют, что говорит о медико-социальной актуальности проблемы БДН. Диагностика БДН Согласно Эль-Эскориальским критериям (1998 г.) достоверный диагноз БДН ставится в случае, если у пациента имеется сочетание признаков поражения центральных и периферических мотонейронов на трех уровнях из четырех возможных (ствол мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга), а также прогрессирующее течение заболевания, констатированное при динамическом наблюдении в течение 6 мес. В 90% случая БДН является спорадической, а в 10% - семейной (при наличии более одного случаев БДН в рамках одной семьи) или наследственной (единственный установленный случай в семье и наличие у пациента каузативной генетической мутации) [1]. К клиническим проявлениям БДН относят признаки поражения периферических мотонейронов (ПМН), такие как парезы и атрофии скелетных мышц с фасцикуляциями в них, а также признаки поражения центральных мотонейронов (ЦМН), такие как спастичность, гиперрефлексия, патологические пирамидные знаки при длительной сохранности брюшных рефлексов (за исключением определенных фенотипов болезни). Также при БДН в дебюте заболевания или по мере ее прогрессирования развиваются бульбарный и псевдобульбарный синдромы, признаками которых являются вялая или спастическая дизартрия, дисфагия, атрофия языка и фасцикуляции в нем, возможное повышение нижнечелюстного и глоточного рефлексов, ларингоспазм и насильственный смех и плач. Распределение и представленность симптоматики поражения ПМН и ЦМН в значительной степени зависят от формы, дебюта и варианта болезни (см. "Классификация БДН"). На завершающей стадии болезни у пациентов развиваются стволовые или спинальные дыхательные нарушения, которые наряду с дисфагией и алиментарной недостаточностью являются причиной летального исхода [1]. В клинической картине БДН, как правило, отсутствуют глазодвигательные расстройства, деменция, чувствительные, мозжечковые, вегетативные, тазовые нарушения, пролежни. Рис. 1. Глобальная ЭМГ мышцы кисти у больного прогрессирующим бульбарным параличом. В покое и тонических пробах выявлены ритмичные потенциалы фасцикуляций частотой 1-2 Гц, при максимальном усилии - нормальная интерференционная кривая. Рис. 2. МРТ головного мозга у больной с пирамидным вариантом шейного дебюта БАС. На Т2-взвешенном снимке отмечается гиперинтенсивный сигнал в проекции внутренней капсулы, отражающий наличие валлеровской дегенерации пирамидных трактов. Диагноз БДН должен быть подтвержден инструментально с помощью электромиографии (ЭМГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Задачей этих методов является исключение других заболеваний центральной и периферической нервной системы, которые потенциально излечимы и имеют доброкачественный прогноз. С помощью ЭМГ врач может верифицировать генерализованный характер денервационного процесса, а с помощью МРТ - исключить наличие других заболеваний, сопровождающихся сходной симптоматикой на первых стадиях патологического процесса[3]. При игольчатой миографии на трех уровнях (голова или шея, рука, нога) в наиболее пораженных мышцах выявляется спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденция к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенциалов двигательных единиц (признаки нейрональной денервации). В начальных стадиях болезни спонтанная активность с преобладанием фасцикуляций сочетается со снижением длительности потенциалов двигательных единиц. На начальных стадиях при глобальной миографии в покое, тонических пробах и расслаблении в мышцах больных регистрируются потенциалы фасцикуляций с частотой 1-2 Гц при нормальном интерференционном паттерне кривой максимального усилия (рис. 1). В развернутой стадии болезни в покое, тонических пробах и расслаблении отмечаются ритмичные высокоамплитудные потенциалы фасцикуляций, а при максимальном усилии - ритм "частокола". Выбирая мышцы для исследования методом игольчатой ЭМГ, следует помнить, что раньше всего при БДН страдают мышцы разгибательной группы (группа локтевого и лучевого нервов на руке и малоберцового нерва на ноге). При стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) на трех уровнях отмечается снижение амплитуд М-ответов, уменьшение скоростей проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30%, сохранность потенциалов действия нервов и скоростей проведения по чувствительным волокнам (критерии ЭНМГ-диагностики БДН Ламберта) и увеличение соотношения амплитуд Н- рефлекса и М-ответа в икроножных мышцах, что отражает наличие пирамидной недостаточности [3]. Больным необходимо проводить МРТ хотя бы двух отделов центральной нервной системы - ЦНС (на уровне, пораженном в дебюте заболевания, и уровне, наиболее близком к дебютному). МРТ позволяет исключить очаговые поражения головного и спинного мозга, которые могут проявляться сходными с симптомами БДН в проекции дебюта болезни (рис. 2). К таким заболеваниям можно отнести опухоли ствола головного мозга и спинного мозга, сирингобульбию и сирингомиелию, стволовой инсульт или хроническую недостаточность мозгового кровообращения в вертебрально-базилярной системе, стволовой энцефалит, хроническую вертеброгенную шейную или поясничную миелоишемию, а также нейроинфекции (нейросифилис, нейроборрелиоз и др.). В последнем случае правильный диагноз помогают поставить клинический анализ спинномозговой жидкости и серологические тесты. При игольчатой ЭМГ у больных с очаговыми поражениями головного и спинного мозга нейрональные изменения будут отмечаться только в мышцах одного уровня (пораженного в дебюте заболевания) [3]. В настоящее время значительно сузилось понятие "паранеопластический синдром" с поражением мотонейронов. Описаны сочетания БДН с раком легкого, щитовидной железы, толстой кишки, инсулиномой. Доказано, что в данных случаях БДН являлась самостоятельным заболеванием [4]. К специфическим лабораторным тестам, которые бы могли помочь отличить БДН от других заболеваний, относятся генетическое тестирование (мутации гена медь-цинк- зависимой супероксиддисмутазы при БДН, мутации генов при других нейродегенеративных заболеваниях) и серологические тесты на нейроинфекции. При биопсии мышц у больных БДН отмечаются признаки денервационной атрофии в виде чередования сохранных и атрофированных группировок мышечных волокон. Биопсию важно проводить потому, что она может выявить специфические изменения еще до того, как они будут выявлены при ЭНМГ. В 5-10% случаев при БДН можно выявить доброкачественную парапротеинемию [4]. Классификация БДН Согласно классификации F.Norris [5] в 80% случаев БДН представлена боковым амиотрофическим склерозом, в 10% - прогрессирующим бульбарным параличом, а также двумя редкими формами: в 8% - прогрессирующей мышечной атрофией (изолированное медленно прогрессирующее поражение ПМН) и в 2% - первичным боковым склерозом (изолированное медленно прогрессирующее поражение ЦМН). В отличие от этой международной классификации в нашей стране долгое время была распространена классификация О.А. Хондкариана, согласно которой выделялась нозологическая единица - боковой амиотрофический склероз и его формы: бульбарная, шейно-грудная и пояснично-крестцовая. В международной классификации прогрессирующий бульбарный паралич и боковой амиотрофический склероз разделены в силу различия возрастно- половой заболеваемости этими формами БДН. В то же время за рубежом не принято разделять БДН по степени представленности поражения центрального и периферического мотонейронов, тогда как согласно классификации О.А.Хондкариана выделяются варианты заболевания: 1) классический или смешанный (равномерное поражение ЦМН и ПМН); 2) сегментарно-ядерный (преобладание поражения ПМН) и 3) пирамидный (преобладание поражения ЦМН) [1]. В свою очередь F.Norris и другие авторы выделяют дебюты бокового амиотрофического склероза (БАС): шейный, грудной, поясничный и диффузный. Грудной дебют БАС характеризуется первичной слабостью мышц спины и живота с фасцикуляциями в них с последующим развитием слабости и атрофии мышцы кисти с одной, а затем с другой стороны и быстрым присоединением пареза и атрофии перонеальной группы мышц стопы с одной, а затем другой стороны в сочетании с минимальной или выраженной пирамидной симптоматикой в зависимости от варианта заболевания. Характерно раннее присоединение спинальных дыхательных нарушений. Вариант БДН может меняться с течением болезни: например, при сегментарно-ядерном варианте прогрессирующего бульбарного паралича или шейного дебюта БАС может присоединиться пирамидная симптоматика, и вариант изменится на классический [1]. По темпам прогрессирования БДН подразделяют на быстро-, средне- и медленно прогрессирующие типы. При быстром типе пациент теряет более 10 баллов за 6 мес по шкале F.Norris [6], при среднем - от 5 до 10 баллов и при медленном - менее 5 баллов. При оценке по шкале ALSFRS (функциональная шкала БДН) выделяются быстрый и медленный типы, в данном случае быстрый тип соответствует потере более 10 баллов за год, а медленный - потере менее 10 баллов за год [1, 4]. В нашей клинической практике мы пользуемся классификацией F.Norris по формам БДН и дебютам БАС, а также классификацией О.А.Хондкариана по вариантам БАС и прогрессирующего бульбарного паралича. Сочетания дебютов и вариантов БДН представляют собой определенные ее клинические фенотипы (всего 14), знания патоморфоза которых позволяет опытному неврологу ставить диагноз заболевания на ранней стадии [1]. Вопросы этики и деонтологии при диагностике БДН Диагноз БДН пациенту можно сообщить лишь после тщательного обследования, которое не всегда бывает однократным. Иногда требуется повторное проведение ЭНМГ. Согласно Хельсинкской конвенции по биоэтике (1997 г.) больные с неизлечимыми заболеваниями должны быть извещены врачом о диагнозе, который требует принятия решений, связанных с приближающейся смертью. О диагнозе БДН следует сообщать в деликатной форме, подчеркивая при этом вариабельность прогрессирования болезни. Известны случаи крайне медленного прогрессирования (при гомозиготном носительстве мутации D90A) и в единичных спорадических случаях. Следует помнить о том, что 7% больных выживают дольше 60 мес. Неврологу необходимо установить тесный контакт с больным и его семьей и сообщить диагноз в присутствии родных и близких, в спокойной комфортной для больного обстановке, без спешки. На вопросы пациенту следует отвечать, предугадывая его эмоциональную реакцию. Нельзя говорить пациенту, что ему ничем нельзя помочь. Напротив, следует убедить пациента наблюдаться у невролога или же в специализированном центре каждые 3-6 мес. Необходимо акцентировать внимание на том, что отдельные симптомы хорошо поддаются лечению. Показано, что развитие у больного БДН ситуационной депрессии зачастую зависит от характера первого опыта общения с неврологом или другим врачом в момент постановки диагноза [3, 4]. Этиология и патогенез БДН В настоящее время считается, что БДН - это мультифакторное и мультисистемное нейродегенеративное заболевание, которое связано с генетической предрасположенностью и провоцируется факторами внешней среды [3]. Единственным каузативным геном, мутации в котором приводят к развитию БДН, является ген медь-цинк-зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1) - антиоксидантного фермента, утилизирующего свободные радикалы. Доказано, что БДН развивается не в силу снижения антиоксидантных свойств фермента и развития оксидантного стресса, а в результате новых цитотоксических свойств мутантного белка. Точный механизм селективного патологического воздействия мутантной СОД-1 на мотонейроны пока неизвестен [7]. Мутации в гене СОД-1 встречаются у 25% больных семейной и у 5-7% больных спорадической БДН. К настоящему времени открыто 108 мутаций, из которых все, кроме D90A и D96N, наследуются по аутосомно-доминантному типу [8]. Показано, что многие мутации имеют низкую пенетрантность и, несмотря на аутосомно- доминантный тип наследования, проявляются болезнью не во всех поколениях, что затрудняет диагностику наследственного характера заболевания. Впервые предположение об аутосомно-доминантном типе наследования БДН и низкой пенетрантности признака было высказано выдающимся советским нейрогенетиком С.Н.Давиденковым в 1933 г., задолго до аналогичных выводов, сделанных американскими учеными. При одной и той же мутации могут наблюдаться различные формы, дебюты и варианты БДН как в рамках одной семьи, так и в разных семьях. Только мутации D90A и A4V характеризуются однородным фенотипом, доброкачественным медленно прогрессирующим поясничным дебютом БАС в первом случае (при аутосомно-рецессивном типе наследования) и злокачественным быстропрогрессирующим БАС с сегментарно-ядерным вариантом течения во втором случае [7, 9, 10]. Клинически семейные и спорадические случаи БДН идентичны, что предполагает общность патогенеза этих двух больших групп БДН. Более того, предполагается, что 80% семейных случаев и все спорадические случаи болезни связаны с наличием различных неизвестных генетических дефектов, приводящих к развитию одного и того же заболевания, и, таким образом, так называемых спорадических случаев болезни просто не существует. За последнее десятилетие выявлено несколько генов помимо гена СОД-1, мутации которых могут приводить к развитию БДН. Кроме того, изучены полиморфные варианты ряда генов, существенно нарушающие их функцию. Некоторыми авторами показано, что неблагоприятные полиморфные варианты генов преобладают у больных БДН по сравнению с контрольной выборкой. Такая связь гена с заболеванием называется модифицирующим влиянием [2]. В ходе наших собственных молекулярно-генетических и биохимических исследований у пациентов с БДН в российской популяции были обнаружены случаи БДН, ассоциированной с мутациями D90A и G12R в гене СОД-1. В целом по группе наличие оксидантного стресса в ЦНС не влияло на течение спорадического заболевания. У больных с мутациями в гене СОД-1 признаки оксидантного стресса отсутствовали, что подтверждало мнение о ведущей роли цитотоксических свойств мутантного белка, а не снижения функции СОД-1 в патогенезе БДН. Кроме того, было показано, что развитие БДН в российской популяции ассоциировано с гомозиготностью по "короткому" полиморфизму гена тяжелых нейрофиламентов (генотип SS). Данный генотип связан и с развитием выраженного оксидантного стресса. Эти данные позволяли предположить, что пациентам с БДН, являющимся носителями генотипа SS, показано селективное назначение антиоксидантов в комплексе паллиативной терапии заболевания [7, 9-11]. К достоверным факторам риска развития БДН в настоящее время относят мужской пол, возраст старше 50 лет, наследственную предрасположенность, курение, проживание в сельской местности, многолетний контакт со свинцом и механическую травму, полученную в течение 5 лет, предшествующих началу болезни (по последним двум факторам имеются противоречивые данные) [8, 12]. Долгое время в нашей стране доминировала инфекционная гипотеза происхождения БДН, однако она не получила подтверждения в большинстве современных исследований. Попытки лечить заболевание противоинфекционными средствами во всех случаях были безуспешными. Также была предложена и аутоиммунная теория происхождения БДН, однако позже было установлено, что аутоиммунные нарушения при БДН носят вторичный характер. Кроме того, попытки лечить пациентов иммуносупрессивной терапией и плазмаферезом не привели к положительным результатам. На поздних стадиях болезни у пациентов может развиться вторичный иммунодефицит на фоне дисфагии и алиментарной недостаточности [1]. В 2000 г. японский ученый S.Ono объяснил отсутствие пролежней у пациентов с БДН гиперэкспрессией ламинина-1, белка базальной мембраны кожи. Наличие системной аномалии кожи позволяет относить БДН к мультисистемным дегенерациям, поскольку кожа и ЦНС, происходят из единой нейроэктодермальной закладки. Предполагалось, что данные S.Ono откроют возможности доклинической диагностики заболевания путем скринингового анализа гистохимических биоптатов кожи, но, к сожалению, было показано, что эти изменения, вероятно, начинаются на клинической стадии болезни [13]. Патогенетическое лечение БДН Проблема лечения БДН состоит в том, что 80% мотонейронов погибает до клинических проявлений болезни. Возможно, подавляющее большинство испытанных препаратов различных групп оказались неэффективными потому, что 20% оставшихся "больных" мотонейронов уже не способны осуществить компенсацию функции погибших [4]. Единственным препаратом, который достоверно продлевает жизнь больным в среднем на 3 мес, является рилузол - пресинаптический ингибитор высвобождения глутамата, исходно предложенный как противосудорожный препарат. Исследования рилузола показали, что его протективное действие при БДН, по-видимому, связано не только с противосудорожными свойствами. Аналог рилузола - ламотриджин - не оказывал никакого влияния на выживание больных БДН. БДН можно подразделить на четыре условные стадии - первичного ухудшения, первичной стабилизации, вторичного ухудшения и терминальную. Рилузол наиболее эффективен во второй стадии заболевания (первичная стабилизация). При этом пациенту продлевается тот период болезни, когда он еще способен обслуживать себя, а качество жизни снизилось незначительно. Препарат назначают в дозе 50 мг 2 раза в день вне зависимости от приема еды [14]. Клинические испытания антиоксидантов, противосудорожных препаратов, факторов роста, тиреотропного гормона, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, противовирусных и противомикробных препаратов, кортикостероидов и некоторых других средств не дали положительного результата [3]. В настоящее время продолжаются клинические испытания миноциклина - антибиотика тетрациклинового ряда, а также ксалипродена - низкомолекулярного лиганда к рецепторам нейротрофических факторов. В рамках проводимых в настоящее время клинических испытаниях контрольной группе назначается рилузол и плацебо, а исследуемой - испытуемый препарат и рилузол. В настоящее время проводятся не только испытания новых лекарственных средств, но и новых способов доставки к мотонейронам уже испытанных препаратов. Перспективными методами патогенетической терапии БДН считают: 1) доставку лекарственных средств (например, трофических факторов) с помощью вирусных носителей; 2) применение РНК-вмешательства, направленного на вытеснение мутантного гена из молекулы ДНК в клетках; 3) применение стволовых нейрональных и глиальных клеток. В настоящее время эти методы тестируются на мышах, трансгенных по мутациям гена СОД-1. Получены предварительные обнадеживающие результаты [2]. Паллиативная терапия БДН Целью паллиативной терапии БДН является уменьшение отдельных симптомов болезни, а также продление жизни пациента и поддержание стабильности ее качества [1]. Одними из симптомов БДН, требующими паллиативного лечения, являются фасцикуляции и крампи. По мере течения заболевания пациенты замечают, что в тех мышцах, в которых отмечались фасцикуляции, впоследствии развиваются парезы и атрофии. Для уменьшения фасцикуляций и крампи назначают сульфат хинидина или, что предпочтительнее, карбамазепин [3, 4, 12, 15]. Комплекс двигательных нарушений у пациентов с БДН требует применения ортопедических методов коррекции (например, ортопедическая обувь при развитии парезов в перонеальной группе мышц стоп или же мягкий головодержатель при развитии парезов разгибателей шеи). Для облегчения ходьбы применяют ходунки, трости, а при утрате приемлемой функции ходьбы - инвалидные коляски. Больным следует объяснять, что применение данных вспомогательных средств не "приклеивает" к ним ярлык "инвалида", а, напротив, способствует уменьшению трудностей, связанных с заболеванием, удержанию больных в кругу общественной жизни, а также улучшению качества жизни их родных и близких. Кроме того, в специализированных центрах за рубежом имеются наборы удобной для пациентов посуды и других бытовых приспособлений [3, 4, 12, 15]. При классическом и пирамидном вариантах БДН необходимо применять препараты, снижающие мышечный тонус. К ним относятся баклофен, мидокалм и тизанидин. Разработаны насосные системы постоянной подачи раствора баклофена в интралюмбальное пространство. Применение этих дорогостоящих систем позволяет снизить мышечный тонус, однако сопряжено с развитием тяжелых побочных эффектов препарата. Используют и миорелаксанты центрального действия (диазепам) в небольших дозах. Последствием спастичности является развитие суставных контрактур. Для уменьшения контрактур кисти применяют расслабляющие лонгеты, для профилактики эквиноварусной деформации стоп - ортопедическую обувь, а для лечения плечелопаточного периатроза - компрессы с обезболивающими, рассасывающими, противоотечными и нестероидными противовоспалительными препаратами (например, новокаин + диметилсульфоксид + гидрокортизон/лидаза/диклофенак) [3, 4, 12, 15]. К метаболическим миотропным препаратам, которые следует назначать больным БДН, относят карнитин (милдронат) в дозе до 15 г/сут и креатин в дозе от 3 до 9 г/сут в зависимости от варианта заболевания (наибольшие дозы при сегментарно-ядерном варианте, наименьшие - при пирамидном). Однако недавнее клиническое испытание креатина не подтвердило его позитивного влияния на декремент мышечной силы, выявленного в оригинальном исследовании. При сегментарно-ядерном варианте БАС с поясничным дебютом происходит выраженный миолиз и повышение сывороточного уровня КФК, поэтому креатин заменяют карнитином, дабы предотвратить развитие острой почечной недостаточности. При значительном уменьшении двигательной активности миотропные препараты отменяют, так как в противном случае они будут способствовать усилению катаболизма мышц. По этой же причине не рекомендуется назначать нандролон, который наряду с указанным негативным действием приводит к развитию импотенции [3, 4, 12, 15]. Одной из наиболее важных сфер паллиативной терапии БДН является лечение бульбарных и псевдобульбарных нарушений. Они возникают в дебюте заболевания при прогрессирующем бульбарном параличе и присоединяются в 67% случаев при боковом амиотрофическом склерозе [1]. Наиболее ранним симптомом этой группы является дизартрия. Она может быть спастической и сопровождаться назофонией при классическом и пирамидном вариантах БДН или вялой и сопровождаться осиплостью голоса при сегментарно-ядерном варианте БДН. Дизартрия в отличие от дисфагии не является угрожающим жизни симптомом, однако при этом значительно снижает качество жизни пациента и возможность его участия в общественной жизни. Дизартрия при боковом амиотрофическом склерозе с наличием глубокого тетрапареза значительно ухудшает качество жизни лиц, осуществляющих уход за больным, в силу наступающих в этом случае трудностей с взаимопониманием между больным и родственниками. Вместе с тем дизартрия труднее всего поддается терапии. На начальных стадиях спастической дизартрии применяют препараты, снижающие мышечный тонус, аппликации льда на язык, а также обучают пациента речевым рекомендациям Британской ассоциации болезни двигательного нейрона. Это простой комплекс советов, помогающих пациенту строить свою речь так, чтобы окружающие понимали его лучше. В дальнейшем используют электронные пишущие машинки, таблицы со словами или буквами, модуляторы голоса или же обучают пациента пользоваться системой общения с помощью компьютера с возможностью набирать слова специальными сенсорными датчиками, устанавливаемыми на глазные яблоки [3, 4, 12, 15]. Известный датский режиссер Биргер Бергман Йеппесен, страдавший БДН, написал с помощью этого устройства книгу о своем заболевании [16]. Как уже говорилось, продукция слюны при БДН снижена по сравнению со здоровыми лицами. В то же время по мере развития дисфагии у пациентов развивается слюнотечение из-за невозможности сглатывать и выплевывать избыток слюны. Паллиативная терапия слюнотечения важна потому, что этот симптом способствует развитию оппортунистических инфекций в ротовой полости, в свою очередь усиливающих проявления дисфагии и дизартрии, повышает риск развития аспирационной пневмонии и, наконец, создает эмоциональный дискомфорт и усиливает депрессию, поскольку образ человека с вытекающей изо рта слюной ассоциируется у обывателей со слабоумием, которым пациенты с БДН не страдают. Больным необходимо рекомендовать механическую или медикаментозную санацию полости рта (частые полоскания антисептическими растворами, чистка зубов), ограничение кисломолочных продуктов, сгущающих слюну и затрудняющих ее эвакуацию, а также прием амитриптилина в дозе до 100 мг/сут на ночь. Возможно применение капель атропина в рот перед приемом пищи и на ночь. Системное применение атропина чревато побочными эффектами (тахикардия, запоры). К другим способам борьбы со слюнотечением относят применение портативных отсосов, подкожные инъекции ботулотоксина в дозе до 120 ед на одну околоушную железу и до 20 ед на одну поднижнечелюстную железу, облучение околоушных слюнных желез, аппликацию фторурацила на слюнные железы, тимпанотомию. Считается, что все эти методы лечения уступают в эффективности терапии амитриптилином, хотя сравнительных клинических испытаний не проводилось [3, 4, 12, 17]. Следует помнить о том, что слюнотечение является лишь составной частью такого симптома, как оральная гиперсекреция, которая обусловлена нарушением санации трахеобронхиального дерева. Для коррекции этого симптома применяют портативные отсосы, бронхолитики, муколитики. Эффективность лечения во многом зависит от степени выраженности обезвоживания пациента и адекватности его коррекции [3, 4, 12, 17]. Дисфагия является фатальным симптомом БДН, так как приводит к развитию алиментарной недостаточности (кахексии, а впоследствии кахексии и квашиоркора), вторичного иммунодефицита, повышает риск развития аспирационной пневмонии и оппортунистических инфекций. На начальных этапах проводят частую санацию полости рта, в дальнейшем изменяют консистенцию пищи. Пациенту рекомендуют полутвердые продукты (протертые и промолотые блюда, пюре, суфле, студни, каши), исключают из рациона первые блюда, в которых имеются контрастные по плотности жидкий и твердые компоненты. Пациенту необходимо объяснить, что пищу всегда следует принимать сидя при вертикальном положении головы, чтобы обеспечить наиболее физиологичный акт глотания и предотвратить развитие аспирационной пневмонии. С самых ранних стадий дисфагии с пациентом проводят беседу о необходимости выполнения гастростомии. Эта операция может быть проведена эндоскопически, под рентгеновским контролем или поверхностно. Противопоказанием к эндоскопической гастростомии является снижение форсированной жизненной емкости легких ниже 50%. Перед операцией необходимо провести исследование трофологического статуса пациента и назначить пероральную искусственную питательную смесь (например, "Нутридринк") для профилактики нарушений заживления послеоперационной раны на фоне иммунодефицита, а также антибиотики. К сожалению, пациенты с БДН редко соглашаются на проведение гастростомии в силу эмоциональных проблем, связанных с отказом принимать пищу через рот. По данным R.Miller и соавт. (2002 г.), на операцию своевременно дают согласие лишь 7% больных БДН. При отказе от гастростомии проводят периодическое зондовое кормление искусственными питательными смесями с повышенным содержанием углеводов, парентеральное и ректальное питание. Назначаются эубиотики и пробиотики. В ряде случаев БДН, например при диффузном дебюте БАС, отмечается снижение массы тела, которое не коррелирует со степенью выраженности мышечных атрофий. Причиной этому случит неизвестный эндогенный катаболический процесс, связанный с заболеванием. Попытки лечить данный феномен гипералиментацией были не эффективны. При запорах больным БДН назначают растительные слабительные и большое количество жидкости [3, 4, 12, 15]. Ларингоспазм, тризм и клонус нижней челюсти являются относительно редкими симптомами БДН. Лечение этих феноменов сводится к назначению центральных миорелаксантов [3]. Лечение депрессии и эмоциональной лабильности проводится амитриптилином, флюоксетином, миансерином и тиапридом [3, 4, 12, 15]. Основным фатальным симптомом БДН является дыхательная недостаточность. Дыхательные нарушения возникают в результате пареза и атрофии диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры либо дегенерации дыхательного центра продолговатого мозга. Раньше всего они присоединяются при прогрессирующем бульбарном параличе, диффузном и грудном дебюте БАС. В последнем случае они наступают быстрее, чем при шейном дебюте, в силу первоначального поражения вспомогательной, а затем основной дыхательной мускулатуры. При шейном дебюте БАС слабость основной дыхательной мускулатуры, как правило, длительно компенсируется функцией вспомогательной. У больных БАС развивается связанная с уменьшением вентилируемой поверхности легких рестриктивная дыхательная недостаточность, которая впоследствии переходит в рестриктивно-обструктивную в силу нарушения пассажа трахеобронхиального секрета. При прогрессирующем бульбарном параличе имеет место обратная ситуация, когда обструктивная дыхательная недостаточность переходит в смешанную за счет присоединения рестриктивного компонента. Ранними признаками дыхательных нарушений являются такие симптомы, как яркие сны, утренняя разбитость, неудовлетворенность сном и дневная сонливость. С целью детекции ранних нарушений дыхания проводят спирографию и полисомнографию. При наличии апноэ во время сна назначают флюоксетин по 20 мг на ночь в течение 3 мес. В дальнейшем рекомендуют применение аппаратов периодической неинвазивной вентиляции (ciPAP, BiPAP). К сожалению, данные приборы являются дорогостоящими и поэтому малодоступными. Длительность сеансов составляет от 2 ч при легких нарушениях до 20 ч, включая ночное время, при тяжелых. Проводят пикфлуометрию, определение газов крови, кислородотерапию. Гипербарическая оксигенация не эффективна. При потребности во вспомогательном дыхании свыше 20 ч ставят вопрос о переходе на инвазивную вентиляцию легких (ИВЛ) [3, 4, 12, 15]. Потребность в ИВЛ и трахеостомии является сигналом к приближению летального исхода. Необходимость и условия перевода больных БДН на ИВЛ широко обсуждаются в научных и практических неврологических кругах. Аргументами против проведения ИВЛ при БДН является отсутствие перспективы снятия пациента с аппарата, техническая сложность и высокая стоимость ухода за пациентом, зависимым от аппарата ИВЛ, развитие экстрамоторных нарушений у больных БДН, находящихся на ИВЛ (деменции, мозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных, тазовых расстройств и пролежней). В США уход за больным, находящимся на ИВЛ в домашних условиях, составляет 200 000 долларов в год. Аргументами за проведение ИВЛ является желание отдельных пациентов продлить себе жизнь, а также отдельные случаи сохранения когнитивных функций, и даже частичной работоспособности у ряда больных БДН после перевода на ИВЛ. В Японии на ИВЛ переводятся 80% больных БДН, в США - 10%, в Великобритании - 1%. Ни в одной стране мира ИВЛ не входит в медицинскую страховку. Такое дыхательное пособие осуществляется только за счет семьи больного на дому. При этом экстренный перевод на ИВЛ при БДН осуществляется лишь в том случае, если пациент в присутствии юриста и законного представителя оговорил условия отключения от аппарата [3, 4, 12, 15]. В терминальной стадии БДН пациентам назначаются седативные средства, включая наркотические анальгетики [3, 4, 12, 15]. Система оказания медико-социальной помощи при БДН за рубежом В систему оказания медико-социальной помощи при БДН за рубежом входят врачи общей практики, неврологи, мультидисциплинарные бригады специализированных центров (невролог, электромиографист, психолог, врач лечебной физкультуры, логопед, нутрициолог, хирург-эндоскопист, пульмонолог, эпидемиолог, при необходимости радиолог) и сотрудники хосписов. Координацию медико-социальных мероприятий на всех этапах оказания помощи больному БДН осуществляется социальными работниками при участии Общества больных БДН и Национальной ассоциации БДН [15]. Перспективы изучения проблемы БДН в будущем Изучение этиологии и патогенеза БДН в будущем предполагает три потенциально возможных стратегии. Для семейных случаев БДН это проведение анализа сцепления и установление новых генов, ответственных за развитие семейных случаев заболевания. Для подавляющего большинства спорадических случаев БДН это проведение сложных методик геномного и протеомного анализа, которые позволяли ли бы идентифицировать состояние множества генов и их продуктов у человека и устанавливать их отношение к заболеванию. Анализ взаимодействия множества генов требует внедрения новых сложных статистических методов. Результативность таких исследований во многом зависит от числа больных и возможностей создания единых баз данных, в которых была бы собрана информация о пациентах, наблюдающихся во множестве центров разных стран. Кроме того, ученым разных стран необходимо прийти к единому мнению в отношении классификации и выделения различных клинических фенотипов БДН (24). Как уже говорилось, БДН начинается задолго до своих клинических проявлений, так как гибель менее 80% мотонейронов не проявляется за счет огромных компенсаторных реиннервационных возможностей этих клеток. Поскольку прижизненная диагностика такого субклинического процесса в головном и спинном мозге затруднительна, перспективно было бы выявить некие экстраневральные маркеры заболевания (такие как, например, патология кожи) и внедрить их скрининговую диагностику на уровне диспансеризации. Это позволило бы ставить диагноз заболевания до начала клинических проявлений и проводить лечение пациентов уже известными нам препаратами, замедляющими развитие патологического процесса (например, рилутек). Возможно, при применении на доклинической стадии эти препараты смогут отсрочить начало болезни и замедлить ее прогрессирование [3].

About the authors

V. I Skvortsova

G. N Levitskiy

References

Supplementary files