Padenie rofekoksiba. Posleduet li za nim padenie vsego klassa ingibitorov tsiklooksigenazy-2?

Abstract

“История с рофекоксибом” стала основанием и для серьезной критики использования фармацевтическими компаниями рекламы лекарств, направленной непосредственно на потребителя, т.е. не только на врачей, назначающих (прописывающих) лекарственные средства, но и непосредственно на больных и их окружение. Такая реклама средств лечения распространенных заболеваний и состояний (как, например, боли в суставах, мышцах) существенно ускоряет их широкое внедрение. Условием успешности прямого обращения к потребителю являются утверждения о безопасности пропагандируемого средства. Считается, что именно такого типа реклама обеспечила достижение высокого потребления ингибиторов ЦОГ-2 населением США и Западной Европы. А, как теперь уже известно, она была основана на неправильно оцененных данных о связанном с применением, по крайней мере одного из них, риском сердечно-сосудистых осложнений. “История с рофекоксибом” - доказательство необходимости внимательного и активного отношения к указаниям на даже небольшое увеличение риска, когда речь идет о лекарствах, применяемых при очень распространенных, требующих длительного лечения хронических заболеваниях.

Full Text

В конце сентября 2004 г. противовоспалительное средство рофекоксиб (Vioxx - Виокс), относящееся к классу ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), было отозвано фирмой “Мерк” в связи со связанным с его применением повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта [1]. Поводом для такого поступка явились данные о безопасности рофекоксиба в испытании его эффективности в отношении предупреждения рецидивирования полипов толстого кишечника APPROVe [2]. Противовоспалительные средства, вообще, и ингибиторы ЦОГ-2, в частности, принадлежат к наиболее широко применяемым лекарствам. Согласно оценке E.Topol к моменту изъятия из клинической практики рофекоксиб приняли (принимали или принимают) 80 млн человек [3]. Таким образом, его потенциально опасному действию подвергалось огромное число людей. Существуют реальные свидетельства того, что и другие, не менее распространенные ингибиторы ЦОГ-2 также способны увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений [4-7]. Поэтому неудивительно, что факт изъятия из практики рофекоксиба привлек внимание общественности, причем не только медицинской, и широко обсуждается [8, 9]. Препараты группы ингибиторов ЦОГ-2 появились сравнительно недавно. Внедрение в практику двух из них - рофекоксиба и целекоксиба - было оправдано соответственно данными рандомизированных контролированных испытаний VIGOR и CLASS, продемонстрировавших меньшую, по сравнению с неселективными нестероидными противовоспалительными средствами, токсичность для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Для целекоксиба и испытании CLASS - в группе больных, не принимавших одновременно аспирин. [10, 11]. Эти данные оказались достаточными для одобрения клинического применения ингибиторов ЦОГ-2 при поражениях суставов, так как их противовоспалительная и аналгезирующая активность не уступала активности неселективных ингибиторов ЦОГ. Изучение роли ЦОГ-2 и эффектов ее избирательных ингибиторов выявило новые потенциальные области применения этих средств (профилактика рецидивов некоторых опухолей, предупреждение болезни Альцгеймера), что обусловило начало соответствующих крупных рандомизированных испытаний. К настоящему времени длительность лечения больных ингибиторами ЦОГ-2 в этих испытаниях существенно превысила его длительность в VIGOR и CLASS. Анализ данных именно одного из таких испытаний стал непосредственной причиной отзыва рофекоксиба и стимулом для оценки частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений в других, еще не законченных исследованиях. ЦиклооксигеназыИзложено преимущественно по Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433-442 [12] и DeMaria A.N. NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation. www.medscape.com, February 22, 2002. Accessed 05 Jan 2005 [13]. Циклооксигеназы являются ферментами, участвующими в образовании различных простаноидов из арахидоновой кислоты (рис. 1). Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы А2, которая может быть активирована самыми различными стимулами. Затем она преобразуется в нестабильный промежуточный простагландин H2 под действием цитозольной простагландин G/H-синтетазы, обладающей как циклооксигеназной, так и гидропероксидазной активностью. Эту синтетазу и принято называть циклооксигеназой [12]. Под действием специфических для разных тканей изомераз простагландин H2 превращается в многочисленные простаноиды. Простаноиды активируют специфические рецепторы на мембранах клеток (см. рис. 1). Существуют две изоформы циклооксигеназы - циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Изоформы ЦОГ кодируются разными генами с различными характеристиками экспрессии в тканях. Ген ЦОГ-1 экспрессируется постоянно. В тканях ЦОГ-1 присутствует практически повсеместно. В тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидовой кислоты в тромбоксан, в стенках желудка и кишечника - является источником, защищающим слизистую оболочку от цитопротективных простагландинов. ЦОГ-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 вызывается (индуцируется) определенными стимулами, например она увеличивается при воспалении. ЦОГ-2 регулируется цитокинами, факторами роста и факторами, вызывающими рост опухолей. Высокая экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в синовиальной жидкости суставов больных ревматоидным артритом, несколько меньшая больных остеоартритом. Причем выраженность и распространенность экспрессии ЦОГ-2 в суставах пропорциональна интенсивности воспаления и инфильтрации мононуклеарными клетками [13]. Считается, что экспрессия ЦОГ-2 происходит и в нормальной слизистой оболочке кишечника, но она настолько незначительна, что выявить активность фермента не удается. Однако в аденомах и карциномах толстой и прямой кишок его экспрессия существенно увеличена, и в таких опухолях обнаруживаются повышенные уровни ЦОГ-2. Этот факт наряду с данными эпидемиологических исследований о меньшем числе рака прямой и толстой кишок у людей, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [14, 15], стал толчком к экспериментальному и клиническому изучению противоопухолевых эффектов ингибиторов ЦОГ-2. Ингибиторы циклооксигеназ Необратимо ингибирует ЦОГ аспирин. Он вызывает ее ацетилирование, причем инактивированный фермент не может быть восполнен в не имеющих ядра тромбоцитах. Это свойство признается основой кардиопротективного клинического действия низких доз аспирина. Неспецифические НПВС конкурентно взаимодействуют с активным участком фермента и ингибируют обе его изоформы (как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1). Считается, что основное терапевтическое действие этих средств обеспечивается ингибированием ЦОГ-2, тогда как подавление ЦОГ-1 способствует возникновению повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. НПВС чрезвычайно распространены, поэтому абсолютное число вызываемых ими пептических язв очень велико. Например, в США согласно оценкам это осложнение является причиной примерно 100 000 госпитализаций и 16 500 случаев смерти в год [16]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) создавались для замены неселективных НПВС с целью достижения той же эффективности с меньшей частотой побочных желудочно-кишечных явлений. В настоящее время в разных странах разрешены к применению целекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб. Стадию рассмотрения различными регуляторными инстанциями проходит люмиракоксиб. Потенциальная опасность избирательного ингибирования ЦОГ-2 “С самого начала класс коксибов казался предназначенным для потенциального коллапса” E.Topol. JAMA 2005; 293: 366-8. Воздействия на ЦОГ влияют на образование двух важных регуляторов гемостаза - простаноидов тромбоксана (TxA2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан вызывает активацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Он образуется преимущественно в тромбоцитах, причем в активированных тромбоцитах его образование увеличивается. Считается, что значимость тромбоксана для внутриартериального тромбообразования доказывается высокой эффективностью его антагониста аспирина при острых коронарных синдромах и во вторичной профилактике инфаркта миокарда и инсультов. Простациклин - вазодилататор и мощный ингибитор активации тромбоцитов. Он вырабатывается клетками эндотелия сосудов и давно рассматривается “как часть гомеостатического защитного механизма, ограничивающего последствия активации тромбоцитов in vivo” (G.A.Fitzgerald [17]). Из двух изоформ ЦОГ в тромбоцитах образуется только ЦОГ-1. Соответственно, только средства, ингибирующие ЦОГ-1, способны повлиять на синтез в них тромбоксана. Клетки эндотелия сосудов могут экспрессировать обе изоформы ЦОГ. Активирование этих клеток воспалительными стимулами и напряжением сдвига движущейся крови приводит к экспрессии ЦОГ-2. Исследования на здоровых добровольцах показали, что ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) уменьшают общее (системное) образование простациклина (оцененное по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответственно был сделан вывод, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2 и что эта изоформа ЦОГ определяет уровень синтеза простациклина в организме [18]. Наиболее вероятным стимулом для активации экспрессии ЦОГ-2 эндотелием признано воздействие ламинарного тока крови. Установив, что изучавшийся ими ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб не влияет на вызываемую TxA2 агрегацию тромбоцитов, одновременно подавляя выделение простациклина с мочой, т.е. его образование, G.A. Fitzgerald и соавт. предположили, что ингибирование ЦОГ-2 может способствовать тромбозам (рис. 2) [18]. У здоровых возрастание риска тромбообразования невелико, так как эндотелий выделяет другие защитные вещества, в частности оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих заболеваний, которые часты у кандидатов на терапию ингибиторами ЦОГ-2 и при которых вероятность возникновения тромбозов и так повышена [18]. Еще в 1999 г. G.A. Fitzgerald и соавт. отметили: “… чтобы определить, не устранят ли сердечно-сосудистые последствия торможения биосинтеза PGI2 (простациклина) пользу от противовоспалительного действия хронического применения ингибиторов ЦОГ-2 у человека, потребуется провести испытания, гораздо более крупные, чем те, которые необходимы для оценки эффективности и безопасности при артрите” [18]. Однако такие испытания проведены не были. Клинические испытания рофекоксиба, выявившие повышение риска сердечно-сосудистых событий Первые указания на увеличение вероятности возникновения тромботических осложнений у больных, принимающих рофекоксиб, появились уже довольно давно. Еще в сравнительном исследовании частоты возникновения желудочно-кишечных осложнений при использовании рофекоксиба и неселективного НПВС напроксена VIGOR в группе рофекоксиба была отмечена большая частота инфарктов миокарда [10]. Авторами публикации это было отнесено за счет кардиопротективного действия напроксена (т.е. расценено как следствие не увеличения числа инфарктов миокарда при приеме рофекоксиба, а его уменьшения при применении напроксена). В целом же испытание VIGOR явилось основанием для заключения о преимуществах селективного блокатора ЦОГ-2 рофекоксиба перед другими НПВС, являющимися неселективными антагонистами этого фермента, и для очень быстрого широкого внедрения этого препарата в медицинскую практику. По данным публикации результатов VIGOR, инфаркты миокарда развились у 0,1% больных в группе напроксена и у 0,4% - в группе рофекоксиба (относительный риск 0,2, 95% ДИ 0,1-0,7) [10]. Однако согласно E.Topol эта публикация характеризуется “упущениями, наличием ошибочной информации и неполнотой” [19], а полная информация о сердечно-сосудистых событиях в этом испытании содержится в документе FDA о безопасности рофекоксиба, выпущенном в феврале 2001 г. [20]. Результаты VIGOR из этого документа представлены в табл. 1. По D.Mukherjee и соавт., использовавшим данные FDA, анализ выживания без событий показал, что относительный риск сердечно- сосудистых осложнений, связанный с применением рофекоксиба по отношению к применению напроксена, составил 2,38 (95% ДИ 1,39-4,0, р<0,001) (рис. 3) [21]. Для подтверждения того что ингибиторы ЦОГ-2 способны увеличивать риск атеротромботических осложнений, D.Mukherjee и соавт. сравнили данные об инфарктах миокарда в испытаниях ингибиторов ЦОГ-2 и в группах плацебо исследований возможности первичной профилактики коронарной болезни сердца с помощью аспирина. Годичная частота возникновения инфарктов миокарда в группах ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиба в VIGOR и другого препарата этой группы - целекоксиба - в испытании CLASS) оказалась достоверно более высокой, чем в группах плацебо (n=23 407) исследований, включенных в метаанализ данных об эффективности аспирина в первичной профилактике коронарной болезни сердца (рис. 4) [20]. Безусловным подтверждением связи между применением рофекоксиба и увеличением риска атеротромботических осложений стали данные, полученные в испытании APPROVe (“Предупреждение аденоматозных полипов Виоксом”). В APPROVe было включено 2586 больных, у которых ранее обнаруживались аденомы толстой или прямой кишок. Целью исследования был ответ на вопрос: способен ли рофекоксиб (25 мг/сут) предупредить рецидивирование этих неопластических полипов. Исследование остановлено 27 сентября 2004 г. по рекомендации Комитета по безопасности в связи с явным преобладанием сердечно- сосудистых событий в группе больных, рандомизированных к приему рофекоксиба (рис. 5) [1, 2, 22]. Наиболее частыми событиями были инфаркты миокарда (20 и 8) и инсульты (11 и 6, соответственно в группах рофекоксиба и плацебо) [2]. Метаанализ P.Juni и соавт. “Наши результаты показали, что Рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет раньше”. Juni P. et al. Lancet 2004; 364: 2021. Как уже отмечено выше, именно результаты APPROVe заявлены как официальная причина отзыва рофекоксиба фирмой-производителем. Однако существуют убедительные указания на то, что все основания для такого действия появились гораздо раньше. Об этом, в частности, свидетельствуют данные, содержащиеся в статье P.Juni и соавт. “Риск сердечно-сосудистых событий и рофекоксиб: кумулятивный [накопительный] метаанализ” [23]. Авторы использовали стандартный и накопительный (кумулятивный) метаанализ рандомизированных контролированных испытаний и обсервационных исследований для того чтобы установить, были ли данные о побочных эффектах рофекоксиба устойчивыми (robust) еще до сентября 2004 г. В метаанализ были включены 18 рандомизированных контролированных испытаний на больных с мышечно-скелетными расстройствами, в которых рофекоксиб сравнивался с другими НПВС или плацебо. Накопительный метаанализ показал, что уже к концу 2000 г. относительный риск в рандомизированных контролированных испытаниях составил 2,30 (95% ДИ 1,22-4,33, p=0,010), а годом позже он был равен 2,24 (1,24-4,02, p=0,007) (рис. 6, 7). Относительный риск не зависел от вмешательства в контрольной группе (плацебо, НВПС кроме напроксена, напроксен, p=0,41) или от продолжительности испытания (p=0,82). Авторы утверждают, что согласно имевшимся данным рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет раньше. Следствия широкого применения рофекоксиба Существуют оценки, согласно которым за отрезок времени между разрешением и прекращением медицинского применения рофекоксиба его использование привело к возникновению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 27 000 и даже 160 000 человек (табл. 2, рис. 8) [3, 24]. Является ли увеличение сердечно-сосудистого риска эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2? Эпидемиологические исследования В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, является ли способность увеличивать риск развития инфаркта миокарда эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований не позволяют дать положительный ответ на этот вопрос (табл. 3, 4) [25-29]. В этих исследованиях группы больных, лечившихся рофекоксибом и целекоксибом, сравнивались с группами принимавших неселективное НПВС напроксен и группами сравнения, состоявшими из людей, не использовавших НПВС в период исследования (табл. 3). Результаты наиболее известных эпидемиологических исследований представлены в табл. 4 и на рис. 9, 10. Три из 5 выявили явное превышение частот учитывавшихся сердечно-сосудистых событий в группах больных, использовавших высокую дозу (>25 мг) рофекоксиба. Причем это превышение относилось как к больным, не использовавшим НПВС или принимавшим напроксен, так и к лечившимся целекоксибом. Результаты последнего из ставших известными крупных эпидемиологических исследований, выполненного по заказу FDA, оказались особенно неблагоприятными для рофекоксиба и благоприятными - для целекоксиба. Риск сердечных событий (инфаркт миокарда или внезапная смерть) в группе больных, принимавших рофекоксиб, в 3,15 раза превышал риск этих событий у больных, принимавших НПВС в прошлом (см. рис. 10) [24]. Напротив, применение целекосиба не увеличило риск сердечных событий. Рандомизированные клинические исследования Контролированные рандомизированные испытания дают другой результат, во всяком случае в отношении целекоксиба и вальдекоксиба [4-7]. Так как данные таких испытаний более доказательны, чем данные эпидемиологических исследований, чаша весов явно склоняется в пользу представления об увеличении сердечно-сосудистого риска как об эффекте класса ингибиторов ЦОГ. Целекоксиб. Неблагоприятные для целекоксиба (доступного и в России) результаты только что получены в испытании APC (“Предупреждение аденомы целекоксибом”). В нем производилось сравнение эффективности двух доз целекоксиба (400 или 200 мг 2 раза в сутки) и плацебо в отношении возникновения новых аденоматозных полипов в толстой и прямой кишках примерно у 2000 больных. Средняя продолжительность лечения составила 33 мес. У получавших более высокую дозу риск сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, острый инфаркт миокарда и инсульт) оказался в 3,4 раза, у получавших меньшую дозу - в 2,5 раза выше, чем у принимавших плацебо [4-6, 30] (рис. 11). Абсолютные цифры были соответственно следующими: 20, 15 и 6 событий. В связи с этим применение лекарств в испытании прекращено [12]. Справедливости ради следует отметить, что дозы целекоксиба в APC (800 и 400 мг/сут) существенно превышали рекомендуемые при заболеваниях суставов (100-200 мг/сут при остеоартрите и 200-400 мг/сут при ревматоидном артрите). Вальдекоксиб. Настораживающие в отношении вальдекоксиба результаты дали два контролированных рандомизированных испытания анальгетического действия этого средства после операций шунтирования коронарных артерий (КШ) [31-33] (табл. 5). Для ускорения наступления эффекта больным, перенесшим операции КШ, сначала (не менее 3 сут) внутривенно вводили предшественник (пролекарство) вальдекоксиба парекоксиб, а затем использовали прием самого вальдекоксиба внутрь до окончания 14 или 10-х суток (соответственно в 1-м и 2-м испытаниях). В одном из испытаний была подгруппа больных, которым сначала внутривенно вводили плацебо, а затем давали внутрь вальдекоксиб [32]. Частота возникновения нежелательных сердечнососудистых и тромбоэмболических явлений в группах вальдекоксиба оказалась более высокой. В первом испытании таких явлений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярное событие, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) было 4,8 и 1,3% (р<0,05), во втором - 2 и 0,5% (р<0,05) соответственно у получавших парекоксиб/вальдекоксиб и плацебо [31-33]. Наряду с некоторыми другими результатами, приведенные выше данные стали основанием для включения в инструкцию по применению вальдекоксиба (Бекстра) следующего положения: “У больных, получавших препарат "Бекстра" для лечения боли после операций шунтирования коронарных артерий, был более высоким риск сердечно- сосудистых/тромбоэмболических событий, глубокой хирургической инфекции или осложненного течения раны грудины. Поэтому бекстра противопоказана при послеоперационной боли после КШ” [32]. Те же данные побудили известных клинических эпидемиологов- ревматологов W.A.Ray, M.R.Griffin и C.M.Stein заявить: “Мы рекомендуем клиницистам прекратить прописывать вальдекоксиб, кроме как в экстраординарных обстоятельствах” [34]. Следует учитывать, что более чем трехкратное увеличение частоты сердечно-сосудистых и тромбоэмболических событий при применении вальдекоксиба после операций КШ относится к больным КБС с достаточно тяжелым течением, оправдывающим оперативное лечение. Риск осложнений у этих больных высок и не ясно, могут ли полученные у них данные быть экстраполированы на всех кандидатов для терапии вальдекоксибом (т.е. больных с заболеваниями суставов и мышц с меньшим сердечно-сосудистым риском). Новости о неселективных НПВС Как уже было отмечено, большую частоту сердечно-сосудистых событий в группе рофекоксиба по сравнению с группой напроксена в испытании VIGOR первоначально объясняли защитным действием последнего. Однако специальный анализ исследований, которые позволяли сопоставить риск возникновения таких событий в группах принимавших и не принимавших напроксен, не подтвердил гипотезы о кардиопротективном действии этого препарата. Исследования эти были так называемыми обсервационными эпидемиологическими, материалом для них служили большие массивы хорошо документированных данных о группах людей, по разным причинам использовавших или не использовавших те или иные НПВС, в которых осуществлялась регистрация происходивших событий. Как видно из рис. 10, на котором представлены данные D.Graham (огромный материал медицинской организации Kaiser Permanente), использование напроксена связано даже с некоторым достоверным увеличением риска инфаркта миокарда [24]. Согласно уже упоминавшемуся метаанализу P.Juni и соавт. [23], в котором суммированы результаты нескольких обсервационных исследований (включая и выполненное D.Graham), применение напроксена все же ассоциируется с очень небольшим, находящимся на грани статистической достоверности, уменьшением риска инфаркта миокарда (рис. 12). Но такое уменьшение, по мнению авторов метаанализа, никак не может объяснить существенного различия между группами рофекоксиба и напроксена в VIGOR. Совсем свежие данные заставили усомниться не только в кардиопротективном действии напроксена, но и вообще в его безопасности [35]. Национальный Институт Здоровья (NIH) США объявил 20 декабря 2004 г. о прекращении использования двух лекарств - напроксена (220 мг 2 раза/сут) и целекоксиба (200 мг 2 раза/сут), в крупном национальном испытании по предупреждению болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial - ADAPT - противовоспалительное предупреждение болезни Альцгеймера). В испытании предполагалось “оценить потенциальную пользу длительного применения НПВС - напроксена и ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба для уменьшения риска развития болезни Альцгеймера у людей в возрасте 70 лет и старше с повышенным риском заболевания из-за наличия его случаев в семье”. Примерно 2400 участников были рандомизированы к приему напроксена, целекоксиба или плацебо на срок до 3 лет. Исследование, начатое в 2001 г., прекращено, так как данные выявили явное увеличение сердечно-сосудистого и церебрососудистого риска у принимавших напроксен по сравнению с принимавшими плацебо. Значимого увеличения риска в группе целекоксиба не отмечено. В заявлении NIH подчеркивается, что ранее длительных испытаний НПВС не проводилось. Как уже было отмечено в начале этой статьи, накопившийся к настоящему времени и анализируемый в связи с “историей с рофекоксибом” материал исследований долговременного применения НПВС по “новым” показаниям, возможно, заставит пересмотреть отношение к массовому бесконтрольному использованию этих лекарств. Таблица 1. Сердечно-сосудистые события в испытании VIGOR по данным FDA [20] Событие Рофекоксиб (n=4047) абс. (%) Напроксен (n=4029) абс (%) Любое 47 (1,2) 20 (0,5) Артериальное 42 (1,0) 19 (0,5) Венозное (периферические тромбозы) 5 (0,1) 1 (0,0) Сердечно-сосудистая смерть 6 (0,1) 6 (0,1) Сердечные события (фатальные и 28 (0,7) 10 (0,2) нефатальные) Острый инфаркт миокарда 20 (0,5) 4 (0,1) Внезапная сердечная смерть 3 (0,1) 4 (0,1) Нестабильная стенокардия 5 (0,1) 3 (0,1) Церебрососудистые события (фатальные/нефатальные) 13 (0,3) 9 (0,2) Периферические сосудистые события (фатальные/нефатальные) 6 (0,1) 1 (0,0) Примечание. К артериальным событиям и случаям сердечно-сосудистой смерти отнесен геморрагический инсульт. Больные могли быть учтены более чем в одном ряду. Таблица 2. Использование рофекоксиба в США и число избыточных случаев инфаркта миокарда и внезапной смерти, обусловленных применением рофекоксиба, а не целекоксиба (т.е. случаев, которых можно было бы избежать, используя целекоксиб вместо рофекоксиба) [24] Препарат Число рецептов Человеко- лет Необходимо лечить, чтобы получить одно событие (NNH) (n) Избыточные инфаркты миокарда и внезапные сердечные смерти Рофекоксиб25 мг/сут 76,406,000 5,893,650 397 14,845 Рофекоксиб >25 мг/сут 16,385,000 970,453 75 12,940 Всего… 92,791,000 7,005,626 27,785 Таблица 3. Эпидемиологические исследования ингибиторов ЦОГ- 2 [25] 1 Исследование (первый автор) Структура Тип исследования Конечная точка Группа сравнения Ray Когортное ОИМ + ВСС Не использующие НПВС Mamdani Когортное ОИМ Не использующие НПВС Solomon Случай-контроль ОИМ Не использующие НПВС в настоящее время Graham Случай-контроль ОИМ + ВСС Ранее использовавшие НПВС Kimmel Случай-контроль ОИМ, нефатальный Не использующие НПВС Примечание. ОИМ - острый инфаркт миокарда. ВСС - внезапная коронарная смерть. 1 Ray WA. Epidemiological studies and hypothetical mechanisms. In: The pulse of current cardiovascular concern: Anti-inflammatory medications. Available at www.medscape.com. Accessed on 30 Dec 2004 Таблица 4 . Эпидемиологические исследования. Результаты [25]. Исследование (первый автор) Напроксен Целекоксиб Рофекоксиб25 мг Рофекоксиб >25 мг Относительный риск (к группе сравнения) Ray 0,92 0,88 1,02 1,93* Mamdani 1,0 0,9 1,0 Solomon 0,97 0,93 1,21* 1,70* Graham 1,18 0,86 1,29 3,15* Kimmel 0,48 0,4 1,2 * p<0,05. Таблица 5. Метаанализ испытаний вальдекоксиба после операций коронарного шунтирования. Число сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда и инсульт) [33] Испытание Число больных Число событий (инфаркт миокарда и инсульт) Относительный риск 95% ДИ вальде- коксиб плацебо вальде- коксиб плацебо Ott (первое испытание при КШ) [31] 311 151 14 2 3,40 0,82- 13,98 Второе испытание при КШ [32, 33] 1088 548 17 3 2,85 0,81- 10,02 Метаанализ 2 испытаний [33] 3,08 1,20- 7,87 Практические выводы Возникает вопрос, как практические врачи должны учитывать накапливающиеся данные рандомизированных испытаний и исследований другого типа об опасностях, связанных с применением ингибиторов ЦОГ-2? Ниже приводятся некоторые рекомендации специалистов и организаций. Согласно информации Британского медицинского журнала председатель Британского Комитета по безопасности лекарств G.Duff разослал по электронной почте письма врачам Соединенного Королевства со следующей рекомендацией: “Больных с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2, следует при первой возможности перевести на альтернативное (не ЦОГ-2 селективное) [средство] (лечение)” [36]. Рекомендательное письмо, касающееся использования нестероидных противовоспалительных средств, включая и те, что известны как ЦОГ-2 селективные агенты, выпустило FDA [37]. В документе отмечается, что согласно недавно появившимся данным контролированных клинических испытаний применение селективных ЦОГ-2 средств [ингибиторов] может быть связано с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий, особенно при использовании этих средств в течение длительного времени или при состояниях с высоким риском (в частности, сразу после операций на сердце). “Хотя результаты … испытаний являются предварительными и противоречат данным других исследований тех же лекарств, FDA предлагает [следующие ниже] рекомендации в качестве временной меры до того, как будут проанализированы продолжающие накапливаться данные” [37]. - Врачи, прописывающие целебрекс (целекоксиб) или бекстра (вальдекоксиб), при оценке пользы и риска их применения у конкретного больного должны учитывать появляющуюся информацию. Больные с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, у которых есть указания на непереносимость к неселективным нестероидным противовоспалительным средствам, которым не помогают неселективные НПВС (who… are not doing well on non-selective NSAIDs), могут быть подходящими кандидатами для [лечения] селективными ЦОГ- 2 агентами средствами. Назначая НПВС конкретному больному, следует учитывать индивидуальный риск возникновения сердечно-сосудистых событий и других явлений, связанных с применением этих лекарств. Потребителям следует разъяснять, что все безрецептурные обезболивающие средства, включая НПВС, должны использоваться строго в соответствии с указаниями прилагаемой инструкции (“вкладыша”) и что, если требуется применение безрецептурного НПВС более 10 дней, нужно посоветоваться с врачом. Заключение Непосредственное значение “истории с рофекоксибом” для Российского здравоохранения невелико, если иметь в виду реальный вред, нанесенный этим средством. Оно не было зарегистрировано и использовалось только спорадически. Ингибиторы ЦОГ-2 относятся к дорогостоящим препаратам, поэтому и разрешенный в России целекоксиб существенного распространения не получил. В странах, где представители класса ингибиторов ЦОГ-2 применялись и применяются широко, эта история вызвала серьезную озабоченность не только медицинской общественности, но и общества в целом. В связи с этим обсуждаются опасности, связанные с лекарственными средствами, эффективность контроля, осуществляемого соответствующими регулирующими органами, достаточность полномочий этих органов и ответственность фармацевтических компаний перед обществом. Это обсуждение косвенно затрагивает и отечественное здравоохранение, которое в конечном счете сможет воспользоваться его результатами. В частности, российским врачам уже сейчас следует учесть советы, относящиеся к практическому применению ингибиторов ЦОГ-2 (см. выше). “История с рофекоксибом” - доказательство необходимости внимательного и активного отношения к указаниям на даже небольшое увеличение риска, когда речь идет о лекарствах, применяемых при очень распространенных, требующих длительного лечения хронических заболеваниях. Экспозиция населения к таким лекарствам чрезвычайно велика и соответственно значительным может оказаться абсолютное число людей, здоровью которых наносится существенный вред. Специалисты подчеркивают, что после разрешения лекарстваВ “благополучных” странах для этого требуются результаты крупных рандомизированных контролированных испытаний, в случае лекарств для лечения хронических заболеваний - довольно длительных. необходимо более тщательное активное наблюдение (слежение, осуществление надзора) за его использованием. Только после разрешения применения лекарственного средства в широкой практике с ним сталкивается большое число реальных больных, имеющих различные сопутствующие заболевания. Ожидание спонтанных сообщений о неблагоприятных явлениях оказывается явно недостаточнымВ России полностью бесполезным и безнадежным. . Однако каким образом можно добиться своевременной и полной регистрации нежелательных (побочных, сопутствующих) эффектов лекарств вне контролированных испытаний, не ясно даже в странах, где существует удовлетворительный учет потребляемых медикаментов и врачи осознают важность выявления связанных с ними осложнений. Кроме того, помимо регистрации необходим и постоянный анализ накапливающихся сведений. “История с рофекоксибом” стала основанием и для серьезной критики использования фармацевтическими компаниями рекламы лекарств, направленной непосредственно на потребителя, т.е. не только на врачей, назначающих (прописывающих) лекарственные средства, но и непосредственно на больных и их окружение. Такая реклама средств лечения распространенных заболеваний и состояний (как, например, боли в суставах, мышцах) существенно ускоряет их широкое внедрение. Условием успешности прямого обращения к потребителю являются утверждения о безопасности пропагандируемого средства. Считается, что именно такого типа реклама обеспечила достижение высокого потребления ингибиторов ЦОГ-2 населением США и Западной Европы. А, как теперь уже известно, она была основана на неправильно оцененных данных о связанном с применением, по крайней мере одного из них, риском сердечно-сосудистых осложнений.