Golovnye boli i nesteroidnaya protivovospalitel'naya terapiya

Abstract

Болевые синдромы занимают ведущее положение в структуре неврологических заболеваний. Среди них головная боль (ГБ) является одной из самых распространенных: 86-90% популяции периодически испытывают головные боли. При этом далеко не каждый испытывающий ГБ обращается за помощью к специалисту, а предпочитает лечиться самостоятельно, используя безрецептурные анальгетики. Среди всех фармакологических препаратов, используемых в лечении болевых синдромов в целом и ГБ в частности, наиболее популярными являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Благодаря своим изученным анальгетическим эффектам НПВП считают препаратами выбора в лечении прежде всего острой боли при многих неврологических заболеваниях. Препаратами выбора могут быть НПВП, прежде всего производные пропионовой кислоты (ибупрофен). Относительно благоприятный спектр побочных эффектов ибупрофена и сочетаемость его с препаратами других классов ставят препарат в ряд приоритетных средств для лечения как первичных ГБ, так и трансформированных форм.

Full Text

Болевые синдромы занимают ведущее положение в структуре неврологических заболеваний. Среди них головная боль (ГБ) является одной из самых распространенных: 86-90% популяции периодически испытывают головные боли [1]. При этом далеко не каждый испытывающий ГБ обращается за помощью к специалисту, а предпочитает лечиться самостоятельно, используя безрецептурные анальгетики. В соответствии с Международной классификацией [2] ГБ может быть проявлением более чем 50 различных заболеваний. Как медицинская проблема она поделена между врачами различных специальностей. Важно деление ее на два больших класса: первичные и симптоматические (вторичные) ГБ. Первичные ГБ в наибольшей степени представлены в неврологической практике. К ним относятся: головная боль напряжения (ГБН), которая является самой частой (54%) формой, мигрень (38%) и более редкие формы - кластерная (пучковая) ГБ, хроническая пароксизмальная гемикрания и др. Симптоматические ГБ встречаются существенно реже - лишь 4-6%. Формально симптоматической ГБ считается тогда, когда она непосредственно связана с клиническим течением основного заболевания и проходит при его успешном лечении. В проблеме симптоматических ГБ есть трудные вопросы, связанные с квалификацией типа ГБ при каком-либо заболевании. Не все ГБ, возникающие у пациента с какой-либо, в частности соматической, патологией являются ее симптомом. Здесь также возможно наличие какой-либо формы первичной ГБ, с такой же вероятностью, с какой она встречается в популяции. Это относится прежде всего к ГБ при гипертонической болезни как первичной, так и симптоматической, ГБ при черепно-мозговой травме т.д. Для купирования собственно ГБ независимо от ее типа или сопутствующей патологии существуют определенные требования к лекарственному препарату: простота применения и дозировки, существование в безрецептурной форме, быстрое начало анальгетического эффекта, влияние на сопровождающие симптомы (тошнота, рвота), приемлемый профиль переносимости. Нестероидная противовоспалительная терапия в лечении нейрогенных болевых синдромов Среди всех фармакологических препаратов, используемых в лечении болевых синдромов в целом и ГБ в частности, наиболее популярными являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Примечательно, что лишь в 5% НПВП назначаются врачами, в подавляющем большинстве случаев используются безрецептурные лекарственные формы. Спектр разнообразных клинических эффектов НПВП связан с сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромботического механизмов действия. Благодаря своим изученным анальгетическим эффектам НПВП считают препаратами выбора в лечении прежде всего острой боли при многих неврологических заболеваниях. Фундаментальный механизм действия НПВП связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Различия в выраженности противовоспалительного, анальгетического эффектов и токсического действия препаратов этого класса связаны с их различной способностью влиять на две изоформы ЦОГ-ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Общепринятыми являются представления, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-2, а развитие побочных эффектов - с подавлением ЦОГ-1 изофермента. Поэтому при выборе эффективного способа лечения, в частности, болевых синдромов предпочтение отдается препаратам, обладающим способностью преимущественного или селективного подавления изофермента ЦОГ-2. НПВП представляют класс универсальных лекарственных средств, наиболее часто используемых в качестве неспецифической терапии, особенно для купирования острых или эпизодически повторяющихся болей, а также при обострении хронической боли. Для купирования болевого синдрома выбор конкретного представителя является непростой задачей и основывается на учете двух важнейших принципов: выраженности анальгетического эффекта и контроля побочных действий. В этих соотношениях "эффективность - безопасность", несомненно, приоритет отдается наиболее безопасному препарату с учетом и многих других факторов: наличие сопутствующей патологии, прогнозируемая длительность лечения, совместимость с другими лекарственными препаратами. В настоящее время известно более 50 лекарственных форм НПВП. Несмотря на широкий выбор, все представители НПВП в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым анальгетическим эффектом и существенно различаются по выраженности побочных влияний, особенно в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Переносимость любого представителя НПВП и его токсичность зависят от дозы. В неврологической клинике для купирования собственно болевых проявлений используются низкие дозы, не достигающие таковых для получения противовоспалительного эффекта, что является традиционным для ревматологической практики [3]. В связи с этим риск развития побочных, прежде всего желудочно-кишечных, осложнений существенно ниже. Тем не менее учет этих факторов крайне важен в случаях, требующих длительного применения анальгетика. В этом смысле важен анализ сопоставлений клинических эффектов отдельных представителей. Согласно результатам крупномасштабного рандомизированного сравнительного клинического исследования переносимости ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола PAIN [4] в целом переносимость ибупрофена соответствует таковой парацетамола и лучше, чем у ацетилсалициловой кислоты. Повреждение слизистой оболочки ЖКТ, наблюдаемое при эндоскопических исследованиях, было сопоставимым по частоте и встречалось реже, чем при использовании ацетилсалициловой кислоты: ибупрофен в 2,4% случаев вызывал нежелательные явления (сопоставимо с плацебо), а парацетамол несколько чаще - в 3,2% случаев. При применении больших доз для достижения противовоспалительного эффекта общая частота неблагоприятных явлений составила 22% для ибупрофена, 24,9% для парацетамола и 30,5% для ацетилсалициловой кислоты. Согласно этим исследованиям ибупрофен является одним из самых безопасных НПВП при сравнении шансов возникновения желудочно-кишечных кровотечений как самого частого осложнения этого класса препаратов. Роль НПВП в лечении мигрени Основным принципом лечения мигренозной цефалгии является два подхода - купирование приступа и профилактическое лечение. Эти подходы основываются на различных принципах, показаниях и различной терапевтической тактике. Купирование приступа мигренозной цефалгии предполагает, что первой ступенью в выборе лекарственного средства является применение анальгетиков и НПВП, которые одновременно в соответствии с принципами стратифицированного лечения являются препаратами выбора при приступах легкой и средней интенсивности. Последние, как известно, в клинической практике встречаются существенно чаще. Согласно современным представлениям основная роль в инициации собственно болевых проявлений при мигрени принадлежит тригеминоваскулярной системе. Активация периваскулярных афферентных терминалей тройничного нерва каким-либо триггерным фактором (нейрогенной или гуморальной природы) вызывает выделение в них вазодилатирующих и алгогенных веществ - субстанции Р, нейрокинина А (NKA), связанного с геном кальцитонина пептида (CGRP), вазоинтестинального пептида (VIP). Следствием этого является вазодилатация, эктравазация - увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы, форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки [1, 5]. Таким образом, в происхождении боли в мигренозном приступе основную роль играет асептическое нейрогенное воспаление. НПВП, применяемые для купирования острого болевого приступа мигрени, имеют несколько механизмов [1, 2, 5, 6]. Ингибирующее влияние этих препаратов на выработку и активность медиаторов воспаления уменьшает воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ, как простагландины, брадикинин, гистамин, серотонин, снижая, таким образом, сенсибилизацию болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей. Противовоспалительная активность НПВП реализуется за счет антиэкссудативного действия, результатом которого является уменьшение воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Параллельным механизмом является центральный антиноцицептивный эффект: НПВП, подавляя синтез простагландинов, снижают их уровень в центральной нервной системе (ЦНС), что вызывает усиление высвобождения норадреналина, активацию нисходящей серотонинергической антиноцицептивной системы и повышение уровня 5-гидрокситриптамина, что в свою очередь через спинальные серотонинергические рецепторы снижает активацию нисходящего корешка тройничного нерва. НПВП, вызывая блокаду NMDA-рецепторов и подавление афферентных болевых сигналов, обладают, таким образом, и антиглутаматергическими свойствами. Вторым подходом является профилактическое лечение. Оно считается оправданным при частых мигренозных приступах (более 2 раз в месяц) либо при тяжелых приступах или наличии других показаний. Основными показаниями для проведения профилактической терапии являются: 1) частые (2 и более в месяц) приступы на протяжении последних 6 мес, резкое ухудшение самочувствия, ограничение трудоспособности; 2) низкая эффективность или наличие противопоказаний к применению препаратов, купирующих приступ; 3) применение лекарств, используемых для купирования приступа мигрени более 2 раз в неделю; 4) особые ситуации (приступы мигрени со стойким неврологическим дефектом). Хорошо известно, что излечить пациента с мигренью практически невозможно. Основой целью профилактической терапии является уменьшение частоты приступов головной боли, которые существенно влияют на повседневную активность пациентов. Наиболее интересным аспектом клинической практики является изучение коморбидности мигрени. Коморбидными называют расстройства, которые встречаются при данной патологии чаще, чем в популяции, и, очевидно, имеют общие механизмы симптомообразования. Для мигрени доказанными высокосопряженными расстройствами считаются: депрессия, тревога, артериальная гипертензия и гипотония, сопутствующие ГБН, а также эпилепсия и инсульт. Риск развития последнего у больных мигренью в 2 раза выше, чем у больных без мигрени. В практическом отношении именно коморбидность затрудняет выбор наиболее эффективного препарата и существенно сужает рамки традиционных терапевтических подходов. Роль НПВП возрастает, если речь идет о лечении мигрени, сочетающейся с соматической патологией, которая резко ограничивает применение "специфических" антимигренозных препаратов. Противопоказания для назначения эрготаминов и триптанов близкие: заболевания, предрасполагающие к вазоспастическим реакциям, - ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, облитерирующие заболевания сосудов, неконтролируемая артериальная гипертензия [7]. Кроме того, не рекомендуется назначение этих препаратов женщинам климактерического периода и мужчинам после 40 лет с факторами риска развития ишемической болезни сердца. В этих случаях препаратами выбора могут стать НПВП. Речь идет о купировании мигренозного приступа у больных с артериальной гипертензией и другими заболеваниями сердечно- сосудистой системы. Наши наблюдения клинической эффективности ибупрофена в дозе 800 мг в день (в течение 14 дней) у больных мигренью позволили констатировать наряду с обезболивающим (снижение интенсивности болевых приступов) еще ряд эффектов. Частота приступов ГБ снижалась незначительно, наибольшим изменениям подвергся показатель длительности приступа цефалгии. Изучение влияния боли на жизнедеятельность пациентов также показало снижение на фоне лечения не только уровня интенсивности боли, но и показателей по шкале аффективного дистресса. Наиболее интересными оказались данные исследования традиционных вегетативных показателей и спектрального анализа вариативности ритма сердца. После проведенного курса лечения ибупрофеном у больных мигренью выявлено снижение общей вариативности ритма сердца за счет уменьшения мощности всех пиков спектра. При этом нивелировались исходные различия со здоровыми испытуемыми по общей вариативности, амплитудам отдельных пиков, входящих в спектр. Эти результаты позволяют обсуждать возможное тормозное влияние ибупрофена на периферическую и центральную симпатоадреналовую активацию, которая играет симптомообразующую роль в происхождении вегетативных проявлений мигрени. Особыми являются показания для назначения НПВП в лечении катамениальной мигрени. Катамениальная, или менструальная, мигрень появляется за несколько дней или во время менструаций и часто сопровождается предменструальным синдромом, проявляющимся дисфорией (изменение настроения, тревога, депрессия), астенией, отечным синдромом, чувством голода. Головная боль при этом, как правило, проявляется типичными приступами мигрени без ауры. Дебютирует катамениальная мигрень спустя несколько месяцев после менархе и регрессирует во время беременности. Появление предменструального синдрома и менструальной мигрени связывают с недостатком прогестерона в конце лютеиновой фазы менструального цикла, повышением уровня простагландинов и нарушением продукции эндорфинов. Оральные контрацептивы в лечении катамениальной мигрени принципиально уступают по целесообразности НПВП из-за наличия множества ограничений и необходимости длительного приема. НПВП назначают лишь на несколько дней в месяц. Опыт применения ибупрофена в дозе 800- 1200 мг/сут демонстрирует его высокую активность в отношении как собственно мигренозной боли, так и устранении симптомов дисменореи [6, 8]. Роль НПВП в лечении головных болей у детей Мигрень является наиболее частым типом рецидивирующих головных болей. Она встречается у 2,5-19% детей в популяции. Клиническая феноменология головных болей детского возраста до конца не определена. В связи с этим головные боли в детском возрасте рубрифицируют в соответствии с ведущими клиническими проявлениями [1]. Абдоминальная мигрень проявляется пароксизмами пульсирующих болей в области живота, сопровождающихся иногда диареей и чередующихся, как правило, с типичными мигренозными цефалгиями. Для этого типа характерна наследственная предрасположенность. У детей встречаются приступы доброкачественного пароксизмального головокружения, которые заканчиваются мигренозной атакой, а иногда протекают изолированно как эквиваленты мигрени. Кроме того, у детей встречается так называемая гемипаретическая форма мигрени, которая наблюдается в раннем детском возрасте (15-18 мес) и имеет генетическую природу. Характерно чередование стороны гемипареза, полный регресс неврологической симптоматики в межприступный период. У детей описана особая форма дисфренической мигрени, которая характеризуется возникновением приступообразных поведенческих нарушений: агрессивность, иррациональное поведение, дезориентация длительностью от нескольких часов до 1-3 сут. После приступа дети успокаиваются, иногда засыпают, а при пробуждении жалуются на головную боль. С возрастом дисфреническая мигрень может трансформироваться в типичную мигрень с аурой. Особенностью детского возраста является синдром Алисы, который получил название благодаря описанию Л. Кэррола зрительных иллюзий в книге "Алиса в стране чудес". Для мигренозной ауры при этом синдроме характерно искажение формы предметов, изменения их размеров, иногда изменение их окраски. Купирование мигренозной ГБ у детей имеет свои ограничения. Эффективность специфических антимигренозных средств (препараты эрготаминового ряда и триптаны) в детском возрасте не изучена, поэтому предпочтение отдается хорошо изученным представителям из группы НПВП. Применение ибупрофена является традиционным для купирования болевых феноменов и лихорадки в педиатрии. Ибупрофен оказывается эффективным в купировании в течение 1 ч собственно цефалгического синдрома при мигрени [9]. Роль НПВП в лечении "абузусных" головных болей и "головных болей отмены" Одним из наиболее развивающихся направлений в проблеме ГБ являются лекарственно-индуцированные "абузусные" головные боли (АГБ). Еще в начале 80-х годов было замечено, что слишком частое употребление определенных анальгетиков приводит к усугублению головных болей и снижает эффективность других обезболивающих препаратов. Типичная схема развития АГБ выглядит следующим образом [10]. Частый прием анальгетика приводит в снижению эффективности однократной дозы, что приводит к наращиванию доз или комбинированию нескольких лекарственных препаратов, что в свою очередь приводит к хронификации имеющейся цефалгии. Головная боль из приступообразной трансформируется в хроническую монотонную, из односторонней - в билатеральную, снижается ее интенсивность и выраженность сопровождающих симптомов (тошноты, фоно- и фотофобии и др.). АГБ чаще развивается из мигрени, несколько реже - из головной боли напряжения. АГБ, повидимому, является распространенным состоянием: 5-10% всех больных, жалующихся на хроническую ГБ, соответствуют критериям АГБ. Примечательна одна важная закономерность АГБ - условием для ее развития является хронический прием анальгетика именно по поводу головной боли. АГБ практически никогда не развивается у лиц, принимающих те же препараты по другому поводу, например при систематическом приеме аспирина для профилактики ишемического инсульта или инфаркта миокарда. Патофизиологические процессы формирования АГБ связывают с угнетением центральных антиноцицептивных систем в результате ингибиции анальгетиками образования и секреции эндогенных аналгезирующих субстанций, что приводит к снижению порога болевой чувствительности по принципу отрицательной обратной связи [11]. В настоящее время уточнены многие закономерности формирования такого типа цефалгий, а также определена степень риска развития "абузусной" боли для разного класса препаратов. Наиболее часто АГБ развивается при регулярном приеме анальгина, ацетилсалициловой кислоты, кодеина, эрготамина, препаратов, содержащих кофеин, барбитуратов, триптанов. До сих пор нет единого мнения, как долго и в каком количестве необходимо принимать анальгетические препараты, чтобы развилась АГБ. Согласно Международной классификации ГБ [2] "абузусной" дозой является более 50 г ацетилсалициловой кислоты в месяц, или более 15 мг кофеина в месяц, или более 1 мг эрготамина в день. Причем применение анальгетиков должно продолжаться не менее 3 мес. В последнее время все чаще стали появляться публикации о трансформации ГБ под влиянием современных высокодифференцированных обезболивающих препаратов. Опасность эрготамина была известна давно - регулярное его применение даже в терапевтических дозах или ниже может привести к возникновению лекарственной зависимости. "Приученные" к эрготамину головные боли будут купироваться только возрастающими его дозами. Семейство триптанов является новым классом специфических антимигренозных препаратов. Однако, несмотря на немноголетнюю практику их использования, сейчас является доказанной их способность вызывать АГБ. Причем было отмечено, что среди пациентов, злоупотреблявших триптансодержащими препаратами, период трансформации наступал практически в 2 раза быстрее, чем при употреблении простых анальгетиков и эрготамина. Доза принимаемых препаратов, вызывающих трансформацию, в группе триптанов существенно ниже. Представители НПВП также могут быть ответственны за формирование лекарственноиндуцированных ГБ. Это относится к некоторым их классам: производные пиразолона (фенилбутазон, реопирин), уксусной кислоты (индометацин). Относительно других представителей - производных пропионовой кислоты (ибупрофен) - таких закономерностей не отмечено. Поэтому в выборе тактики лечения первичных ГБ важной составляющей должно стать построение прогноза развития лекарственно- индуцированных ГБ. В соответствии с этим в выборе приоритетных классов лекарственных препаратов эти обстоятельства также должны учитываться. Главным условием успешной терапии АГБ является полная отмена лекарственного препарата, являющегося "абузусным" фактором. Закономерно у таких пациентов наблюдается резкое усиление имеющейся ГБ и появление “симптомов отмены”: тошноты и рвоты, нарушений сна, артериальной гипотензии, тахикардии, раздражительности и галлюцинаций. Симптоматическое лечение "синдрома отмены" включает применение противорвотных средств, транквилизаторов, регидратирующих препаратов и др. Важнейшей составляющей является купирование "головных болей отмены". Здесь должен соблюдаться главный принцип - не применять препарат, являющийся "абузусным". Поэтому препаратами выбора могут быть НПВП, прежде всего производные пропионовой кислоты (ибупрофен). Относительно благоприятный спектр побочных эффектов ибупрофена и сочетаемость его с препаратами других классов ставят препарат в ряд приоритетных средств для лечения как первичных ГБ, так и трансформированных