Trospium khlorid v lechenii nederzhaniya mochi u patsientov pozhilogo vozrasta

Abstract

Недержание мочи проявляется непроизвольным выделение мочи вне зависимости от желания больного. Успех лечения ГМП во многом определяет качество жизни больных.Здесь главная задача - восстановить утраченный контроль за накопительной способностью мочевого пузыря.Методом выбора в лечении ГМП в настоящее время является фармакотерапия с применением антихолинергических препаратов. Одним из новых препаратов данной группы является троспия хлорид. троспия хлорид, значительно хуже проникающий через гематоэнцефалический барьер в силу физико-химических свойств относительно третичных аминов, обладает несомненным преимуществом в отношении частоты и выраженности побочных эффектов и прежде всего со стороны ЦНС. Все сказанное выше позволяет считать троспияхлорид препаратом первого выбора в терапии ГМП, особенно у пожилых больных и больных, принимающих несколько лекарственных препаратов одновременно.

Full Text

Недержание мочи проявляется непроизвольным выделение мочи вне зависимости от желания больного. Выделяют три формы недержания мочи: стрессовая, ургентная и смешанная. Стрессовая форма недержания мочи проявляется подтеканием мочи во время физической нагрузки и связана с пролапсом гениталий и мышц промежности. Ургентная форма недержания мочи является частью синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). В соответствии с последними рекомендациями Международного общества по удержанию мочи (ICS) гиперактивным мочевым пузырем называют клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание (в сочетании или без ургентного недержания мочи), которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и никтурией (P.Abrams и соавт., 2002). Данное заболевание в настоящее время является одной из наиболее важных и в то же время плохо изученных проблем современной урологии (R.Voelker, 1998). Эпидемиологические исследования показали, что с возрастом увеличивается количество больных, страдающих симптомами ГМП. В исследовании, проведенном в США, из 2000 женщин в возрасте 65 лет ургентное мочеиспускание имело место у 36% опрошенных (I.Nigaard, J.Lemke, 1996). Z.Simeonova и соавт. (1999 г.) установили, что у женщин в возрасте старше 50 лет симптомы ГМП встречаются чаще по сравнению с женщинами в возрасте до 50 лет. J.O'Brein и соавт. (1991 г.) установили, что симптомы ГМП наблюдаются у 2,4% мужчин в возрасте от 35 до 44 лет и у 15,4% мужчин старше 75 лет. Подтверждением факта, что ГМП встречается чаще в пожилом возрасте, служат морфологические изменения стенки мочевого пузыря. На основании результатов исследования 155 человек J.Susset и соавт. (1978 г.) обнаружили увеличение с возрастом содержания коллагена в детрузоре, что, по их мнению, может приводить к повышению упругости стенки мочевого пузыря и далее к симптомам ГМП. Это положение было подтверждено результатами исследования H.Lepor и соавт. (1992 г.), которые также установили, что с возрастом в детрузоре отмечается достоверно большее накопление коллагена, причем это больше выражено у женщин, даже одной возрастной группы с мужчинами. В дальнейшем E.Bercovich и соавт. (1999 г.) подтвердили, что у пожилых людей содержание коллагена в стенке мочевого пузыря на 20-30% больше, чем у людей молодого и среднего возраста. Всеми авторами было отмечено увеличение содержание коллагена 1-го и 2-го типа. Эти формы коллагена имеют прочные поперечные связи, что может способствовать повышению упругости стенки и в результате приводить к снижению адаптационной способности мочевого пузыря. Susset J. (1983 г.) отметил, что с возрастом в детрузоре наряду с повышением содержания коллагена происходит также снижение плотности нервных волокон. Эти изменения были идентичны у мужчин и женщин в одинаковых возрастных группах. S.Gilpin и соавт. (1986 г.) на основании данных световой и электронной микроскопии оценивали возрастные изменения в детрузоре у 54 больных ГМП (10 мужчин и 44 женщины) в возрасте от 20 до 79 лет. Результаты световой микроскопии и гистохимических исследований биоптатов боковых стенок и верхушки мочевого пузыря показали значительное снижение с возрастом количества ацетилхолиновых нервных волокон. По данным электронной микроскопии в возрастной группе от 60 до 72 лет плотность нервных волокон оказалась на 30% ниже по сравнению с возрастной группой от 25 до 35 лет. Авторы предположили, что вследствие снижения количества парасимпатических нервов оставшиеся нервные волокна той же группы проявляют повышенную чувствительность к медиатору ацетилхолину. Иными словами, возрастные изменения в детрузоре приводят к его денервации. Приведенные данные световой и электронной микроскопии демонстрируют связь между возрастом и морфологическими изменениями детрузора, которые могут проявляться функциональными нарушениями в виде симптомов ГМП. В настоящее время существует две теории развития ГМП: нейрогенная и миогенная (T.Boon и соавт., 2000). Согласно нейрогенной теории симптомы ГМП являются следствием повышенной афферентной активности или снижения контроля за накопительной функцией мочевого пузыря со стороны центральной и периферической нервных систем. Подтверждением этой теории служат данные, указывающие на то, что вследствие анатомической (доброкачественная гиперплазия простаты) и функциональной (детрузорно-сфинктерная диссинергия) инфравезикальной обструкции, а также при некоторых неврологических заболеваниях происходит активация так называемых рецепторов С мочевого пузыря. Их раздражения приводят к непроизвольным сокращениям детрузора мочевого пузыря. Миогенная концепция развития ГМП предполагает, что причиной гиперактивности детрузора являются изменения в миоцитах детрузора с нарушением межклеточных соединений, выступающих в качестве проводящих путей. Спонтанные или вызванные сокращения отдельных миоцитов могут обусловить синхронное сокращение значительного количества мышечных клеток, что приводит к непроизвольным сокращениям детрузора (T.Boon и соавт., 2000). Клинические проявления ГМП включают триаду симптомов: учащенное, ургентное мочеиспускание в сочетании с ургентным недержанием мочи или без него. Наиболее частым проявлением ГМП является учащенное мочеиспускание (более 8 раз в сутки). Ургентное мочеиспускание представляет собой такое состояние, когда позыв к акту мочеиспускания выражен так сильно, что больные не могут его задерживать на необходимое для них время. Сипмтом ургентного недержания мочи - это такое состояние, когда больной не в состоянии волевым усилием отменить позыв к акту мочеиспускания и вынужден осуществлять последний в первые секунды после его возникновения. В литературе приводят сходные данные о частоте симптомов ГМП: учащенное мочеиспускание преобладает примерно у 85% опрошенных, ургентное мочеиспускание - у 54% и ургентное недержание мочи - у 36% больных ГМП (I.Milson, 1999). Ургентное мочеиспускание и ургентное недержание мочи, со слов больных, наиболее "неприятные" симптомы ГМП. Они оказывают отрицательное влияние на больных, нередко вызывая нервно- психические расстройства. В тяжелых случаях такие больные имеют социальные проблемы на уровне общения с родственниками и коллегами по работе. Эти симптомы заставляют больных изменять их привычный образ жизни. Многие больные вынуждены оставить любимую работу и проводят большую часть своего времени дома, вблизи туалета. B.Zorn и соавт. (1999 г.) показали, что 60% таких больных страдают депрессией. Нередко у больных ГМП возникают проблемы в семейных отношениях, которые связаны с отказом от половых сношений из-за боязни усиления симптомов ГМП или возникновения непроизвольного мочеиспускания в период коитуса. В одном из исследований, включавшем 103 больных с ургентным недержанием мочи, было показано, что у 48 (46%) женщин ургентное недержание мочи влияло на их сексуальную жизнь. При этом 36 из них сообщили о снижении частоты половых актов, а 12 женщин были вынуждены полностью отказаться от них (J.Sutherst и соавт., 1979). H.Thiede и соавт. (1990 г.) сообщают, что 31% женщин с детрузорной гиперактивностью отмечают непроизвольную утечку мочи во время коитуса. Анализ симптомов ГМП в зависимости от пола позволил выявить важную закономерность. Оказалось, что ургентное недержание мочи наиболее часто встречается у женщин, тогда как учащенное дневное и ночное мочеиспускание встречается примерно одинаково часто как у женщин, так и у мужчин. У подавляющего большинства больных первым симптомом ГМП являлось учащенное мочеиспускание, с последующим развитием ургентного мочеиспускания и ургентного недержания мочи. Периодическое подтекание мочи вызывает раздражение и мацерацию кожи промежности и внутренней поверхности бедер. Использование подгузников и прокладок (как вынужденной меры) не улучшает состояние кожных покровов. Боль в нижних отделах живота не является характерным симптомом ГМП, и ее наличие должно заставить врача подумать о других причинах болезни. Диагностика ГМП включает два этапа. На первом - необходимо исключить заболевания, сопровождающиеся учащенным и ургентным мочеиспусканием. Поэтому вначале у всех больных помимо сбора анамнеза, оценки жалоб и физикального обследования проводят оценку частоты мочеиспусканий и суточного диуреза, исследование осадка мочи и посев мочи на стерильность, ультразвуковое сканирование почек, мочевого пузыря, простаты с определением количества остаточной мочи. На втором этапе при помощи специальных методов исследования определяют форму ГМП. Этот этап осуществляет врач-уролог. Успех лечения ГМП во многом определяет качество жизни больных. Здесь главная задача - восстановить утраченный контроль за накопительной способностью мочевого пузыря. Методом выбора в лечении ГМП в настоящее время является фармакотерапия с применением антихолинергических препаратов. Эти препараты блокируют М-холинорецепторы с разной степенью органной специфичности и избирательности в отношении разных подтипов этих рецепторов. Как известно, сократительную активность детрузора мочевого пузыря связывают в основном с М-холинорецепторами. К настоящему моменту идентифицированы 5 подтипов М- холинорецепторов (М1-М5), различающихся с фармакологической и физиологической точек зрения. В детрузоре мочевого пузыря преимущественно локализованы М2- и М3-холинорецепторы. По современным данным, М3-рецепторы играют основную роль в сокращении гладкомышечной ткани детрузора, в тот время как М2- рецепторы тормозят его симпатически-опосредованное расслабление. Таким образом, М2- и М3-рецепторы действуют содружественно, способствуя опорожнению мочевого пузыря (R.Dmochowski и соавт., 2000; Y.Igawa, 2000). Наиболее широко применяемыми антихолинергическими препаратами являются оксибутинин, толтеродин и троспия хлорид (T.Friebe и соавт., 1993; Y.Igawa, 2000). Одним из новых препаратов данной группы является троспия хлорид. Троспия хлорид имеет наибольшее сродство ко всем подтипам холинорецепторов и наименее специфичен в отношение связывания с М2- и М3- рецепторами, что позволяет предполагать его более высокую эффективность в ослаблении сокращения детрузора. Основным механизмом их действия является прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов. Все антихолинергические препараты, применяемые для лечения ГМП, являются аминами, производными аммиака, в котором один или несколько атомов водорода замещены алкильными или арильными группами. Троспия хлорид является четвертичным амином. Основным химическим отличием четвертичных аминов является наличие у них положительного заряда и как следствие этого гидрофильных свойств. Третичные амины не имеют заряда и характеризуются липофильностью, что способствует более легкому проникновению через клеточные мембраны. Эти характеристики определяют худшее всасывание троспия хлорида из желудочно-кишечного тракта и его более низкую по сравнению с третичными аминами биодоступность (I.Milsom и соавт., 2001). Этим же объясняется его менее выраженное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что объясняет низкую вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Биодоступность троспия хлорида составляет около 10%, что связано с упоминавшимися выше особенностями его химической структуры (P.Ekelund и соавт., 1993; W.Stewart и соавт., 2001). Хотя биодоступность троспия хлорида существенно уступает таковой у третичных аминов, это не влияет на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках, от 10 до 30 мг 2-3 раза в сутки, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется применять до еды, так как совместный прием пищи значительно снижает его биодоступность. Период полувыведения троспия хлорида в среднем составляет от 12 до 18 ч. Препарат не кумулируется, что позволяет принимать его 2 или 3 раза в день (W.Stewart и соавт., 2001). Клинический эффект от применения препарата отмечается на 3-и сутки от начала лечения и достигает своего максимума в период с 3-х по 7-е сутки. Таким образом, троспия хлорид является удобным в применении препаратом, клинический эффект которого может быть оценен уже к концу первой недели лечения. Основными ферментами, участвующими в метаболизме большинства лекарственных препаратов, являются ферменты из группы цитохрома Р-450. Препараты, метаболизирующиеся одним ферментом, конкурируют друг с другом за связь с его активным центром, что обусловливает возможность изменения различных параметров действия подобных препаратов при совместном приеме. Оксибутинин и толтеродин метаболизируются ферментами из группы Р-450, в то время как троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается метаболизму, что определяет его низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами (W.Stewart и соавт., 2001). Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов, что особенно актуально в группе пожилых больных. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения (P.Ekelund и соавт., 1993). Плотность мускариновых рецепторов в уротелии значительно выше по сравнению с тканью детрузора, и уротелий способен воздействовать на подлежащие гладкомышечные клетки. Все это является одним из объяснений меньшего числа системных побочных эффектов и лучшей переносимости троспия хлорида по сравнению с другими антихолинергическими препаратами. Эффективность и безопасность троспия хлорида показаны более чем в 20 исследованиях в Европе, в которых приняли участие в общей сложности более 10 тыс. больных (I.Milsom и соавт., 2001). Cardozo и соавт. исследовали эффективность троспия хлорида (20 мг 2 раза в день) в плацебо-контролируемом, рандомизированном, дважды слепом, многоцентровом исследовании, включавшем 208 больных с ГМП и уродинамически подтвержденной идиопатической гиперактивностью детрузора (L.Cardozo и соавт., 2000). В группе больных, получавших троспия хлорид, отмечено статистически достоверное по сравнению с группой получавших плацебо, увеличение цистометрической емкости мочевого пузыря и объема мочевого пузыря при первом сокращении детрузора, а количество больных, сообщавших о значительном улучшении своего состояния среди получавших троспия хлорид, было в 3 раза больше. Частота побочных эффектов была сравнимой в обеих группах. В другом крупном дважды слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 309 больных, о полном избавлении от симптомов заболевания или значительном облегчении своего состояния сообщили 59% принимавших троспиум хлорид и 23% принимавших плацебо (L.Cardozo и соавт., 2000). Процент отказавшихся от продолжения лечения в связи с наличием побочных эффектов среди получавших троспия хлорид оказался в два раза ниже по сравнению с получавшими плацебо (4 и 8% соответственно). Схожие результаты получены при применении троспия у пациентов с повреждениями спинного мозга и гиперактивностью детрузора (W.Stewart и соавт., 2001). При оценке эффективности и безопасности троспия хлорида у пациенток с ургентным недержанием мочи, а также влияние приема препарата на качество жизни больных выявлено существенное снижение числа эпизодов недержания, что сопровождалось значительным повышением качества жизни, при этом хорошую и отличную переносимость препарата отметили 89,5% пациенток (W.Stewart и соавт., 2001). Число побочных эффектов и переносимость являются важными характеристиками антихолинергических препаратов, так как обычно их применяют длительно. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме антихолинергических препаратов являются сухость во рту, нарушение аккомодации и запоры, в то время как у пожилых больных на первый план нередко выходят побочные эффекты со стороны ЦНС. Учитывая описанные особенности структуры троспиума хлорида, было выдвинуто предположение об отсутствии у данного препарата центральных эффектов, в отличие от толтеродина и оксибутинина, что было подтверждено в нескольких исследованиях. В исследованиях A.Pietzko и соавт. (1994 г.) 12 здоровых добровольцев получали перорально оксибутинин, троспия хлорид перорально и внутривенно. Действие на ЦНС оценивалось с помощью топографической электроэнцефалографии. При сравнении с исходными показателями применение оксибутинина приводило к изменениям электрической активности головного мозга, после перорального и внутривенного применения троспиума хлорида подобные эффекты отсутствовали. Авторы считают, что это связано с химической структурой троспия хлорида, который, являясь четвертичным амином, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому развитие побочных эффектов со стороны ЦНС при его приеме является маловероятным. В рандомизированных открытых исследованиях, так же как и в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, было продемонстрировано, что троспия хлорид не снижает электрическую активность головного мозга и не влияет на фазу “быстрых движений глазных яблок” здоровых добровольцев, тогда как оксибутинин вызывает подобные эффекты (S.Аlloussi и соавт., 1998; L.Cardozo и соавт., 2000). Таким образом, троспия хлорид, значительно хуже проникающий через гематоэнцефалический барьер в силу физико-химических свойств относительно третичных аминов, обладает несомненным преимуществом в отношении частоты и выраженности побочных эффектов и прежде всего со стороны ЦНС. Все сказанное выше позволяет считать троспия хлорид препаратом первого выбора в терапии ГМП, особенно у пожилых больных и больных, принимающих несколько лекарственных препаратов одновременно.