Antigipertenzivnaya terapiya: novye preparaty – novye vozmozhnosti

Abstract

Основная задача антигипертензивной терапии состоит в достижении целевых уровней артериального давления (АД) и их поддержании. Добиться должного снижения АД в настоящее время, когда создано много высокоэффективных антигипертензивных препаратов, возможно у подавляющего большинства пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Это показано не только в зарубежных исследованиях, например HOT [1], но и в крупной российской программе РОСА [2]. В ней участвовали около 2000 пациентов с АГ, которые получали либо “рутинную” терапию, либо лечились по схеме, предусматривающей постепенное ступенчатое увеличение числа используемых препаратов под контролем АД. В группе “активного” лечения число пациентов, достигших целевых уровней АД (менее 140/90 мм рт. ст.), составило 97%.

Full Text

Основная задача антигипертензивной терапии состоит в достижении целевых уровней артериального давления (АД) и их поддержании. Добиться должного снижения АД в настоящее время, когда создано много высокоэффективных антигипертензивных препаратов, возможно у подавляющего большинства пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Это показано не только в зарубежных исследованиях, например HOT [1], но и в крупной российской программе РОСА [2]. В ней участвовали около 2000 пациентов с АГ, которые получали либо “рутинную” терапию, либо лечились по схеме, предусматривающей постепенное ступенчатое увеличение числа используемых препаратов под контролем АД. В группе “активного” лечения число пациентов, достигших целевых уровней АД (менее 140/90 мм рт. ст.), составило 97%. Значительно сложнее удержать пациента на подобранной терапии. Считается, что основными причинами, по которым пациент прекращает прием лекарственных средств, являются неадекватный контроль АД на фоне проводимой терапии, побочные эффекты, возникающие в ходе лечения, “неудовлетворенность” пациента проводимой терапией, отсутствие приверженности больного лечению [3]. При сравнении различных лекарственных режимов наибольший процент пациентов (64%) к концу года наблюдения отмечен в группе принимавших антагонисты рецепторов к ангиотензину II первого типа (АРА), в то время как при назначении ингибиторов АПФ таких больных было только 58%, антагонистов кальция – 50%, b-блокаторов – 43%, мочегонных – только 39% [4]. АРА относятся к одному из самых современных классов антигипертензивных препаратов. Их гипотензивное действие опосредовано селективной блокадой рецепторов ангиотензина II первого типа. Считается, что именно такое воздействие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады в отличие от ингибиторов АПФ. В настоящее время известен целый ряд АРА. Это лозартан – первый представитель данной группы препаратов, валсартан, ирбесартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан. Последний является одним из наиболее современных представителей класса АРА. Отличительная особенность телмисартана – длительный период полувыведения – 24 ч, что значительно продолжительнее, чем у других представителей этой группы антигипертензивных средств. Это позволяет хорошо контролировать уровень АД и предотвращать его утренние подъемы при однократном приеме. Рекомендуемые дозы телмисартана – от 40 до 80 мг в сутки. Большие дозы не приводят к значительному возрастанию антигипертензивного эффекта. У пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять под тщательным врачебным контролем, а дозы его не должны превышать 40 мг в сутки. При применении телмисартана не отмечено резкого снижения АД при назначении первой дозы и резкого его повышения после прекращения приема. Максимум действия телмисартана отмечается после 4–8 нед постоянной терапии. В ряде исследований препарат сравнивали с другими антигипертензивными средствами. Установлено, что телмисартан в суточной дозе от 40 до 120 мг имеет тот же гипотензивный эффект, что и амлодипин в дозе от 5 до 10 мг у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Оба лекарства снижали диастолическое АД (ДАД) в среднем на 11,6 мм рт. ст. при назначении в течение 12 нед. Частота “ответа” на терапию была также одинаковой (72,6 и 75,6% соответственно), но телмисартан способствовал более выраженному, чем амлодипин, снижению ДАД в ночное время (в среднем по группе 10,7 мм рт. ст. против 7,6 мм рт. ст.) и в последние 4 ч перед приемом следующей дозы препарата (12,2 мм рт. ст. против 8,8 мм рт. ст.) [5]. Телмисартан (суточная доза 40–120 мг) сравнивали также с b-блокатором атенололом, назначенным в суточной дозе 50–100 мг. Препараты оказывали сходное действие в плане снижения ДАД, но лечение телмисартаном приводило к более выраженному снижению систолического АД (САД) – на 16,2 мм рт. ст. против 12,7 мм рт. ст., частота “ответа” по этому показателю на телмисартан также была достоверно выше [6]. Гипотензивное действие телмисартана сравнивали с действием ингибиторов АПФ. Телмисартан в дозе 80 мг в сутки снижал САД и ДАД более эффективно, чем эналаприл в дозе 20 мг в сутки (на 11,8/9,7 мм рт. ст. против 8,2/7,2 мм рт. ст.) при назначении в течение 12 нед [7]. Антигипертензивную эффективность телмисартана сравнивали с таковой других представителей класса АРА. Телмисартан в дозе 40–80 мг в сутки был более эффективен, чем лозартан в дозе 50 мг в сутки (снижение АД на 12,2/7,1 и 6,0/3,7 мм рт. ст. соответственно) [8] и валсартан в дозе 80 мг в сутки (снижение АД на 10,5/7,5 и 8,7/5,2 мм рт. ст. соответственно) [9]. Высокая антигипертензивная эффективность препарата сочетается с его отличной переносимостью. При анализе данных о 5363 пациентах с АГ, принимавших телмисартан (1554 из них получали его более года), показано, что нежелательные явления при приеме телмисартана редки и быстро проходят. Препарат был отменен из-за побочных реакций лишь у 2,8% больных по сравнению с 6,1% при назначении плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами при назначении телмисартана были боли в спине и диарея, в то время как головная боль достоверно чаще встречалась при применении плацебо [10]. В настоящее время осуществляется программа PROTECTION (Programme of Research to show Telmisartan End-organ protection), целью которой является изучение влияния телмисартана на поражение органов-мишеней у различных категорий пациентов. Программа включает 9 клинических исследований, в которых участвует более 5,5 тыс. пациентов из 12 стран (TELMAR, PRISMA I, II, SMOOTH, ATHOS, ARBs FDC, AMADEO, VIVALDI, TRENDY). В исследовании AMADEO сравнивают телмисартан (40–80 мг) с лозартаном (50–100 мг) у пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 (СД2) с наличием нефропатии. Предполагается продемонстрировать, что телмисартан так же эффективен, как лозартан, в плане предупреждения прогрессирования поражения почек. В исследовании VIVALDI изучается эффективность телмисартана в сравнении с валсартаном у пациентов с СД2, АГ и сопутствующей нефропатией. Планируется показать, что телмисартан не менее эффективен, чем валсартан, по влиянию на уровень протеинурии у этой категории пациентов. В исследовании TRENDY (телмисартан против рамиприла при почечной эндотелиальной дисфункции) будет изучено влияние телмисартана в сравнении с рамиприлом на динамику скорости почечного кровотока при введении L-аргинина. Исследование TELMAR (влияние телмисартана на уменьшение массы миокарда левого желудочка) преследует цель определить влияние телмисартана в сравнении с метопрололa сукцинатом на массу миокарда левого желудочка, определяемую при проведении магнитно-резонансной компьютерной томографии сердца. В исследованиях PRISMA I и II будет сравниваться влияние телмисартана 80 мг и рамиприла 40 мг на уровень АД в ранние утренние часы у пациентов с мягкой и умеренной АГ, по данным суточного мониторирования АД (СМАД). В исследовании SMOOTH (изучение телмисартана у больных СД2, ожирением и АГ) сравнивается влияние комбинации телмисартана с гидрохлортиазидом и валсартана с гидрохлортиазидом на уровень АД в ранние утренние часы, по данным СМАД, у пациентов с ожирением и СД2. ATHOS (сравнение телмисартана в сочетании с гидрохлортиазидом и амлодипина с гидрохлортиазидом у пожилых пациентов с преимущественно систолической АГ) ставит целью определение влияния на уровень АД в ранние утренние часы комбинации "телмисартан 40–80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг" и "амлодипин 5–10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг" у лиц старше 60 лет с преимущественным повышением САД. В исследовании ARBs FDC (эффективность АРА в фиксированных комбинациях) планируется определить влияние на уровень АД в ранние утренние часы фиксированных комбинаций телмисартана в дозах 40 и 80 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг и лозартана в дозе 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. Кроме того, сейчас продолжается крупный международный проект ONTARGET – рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению влияния телмисартана, рамиприла и их комбинации на прогноз пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Параллельно исследованию ONTARGET проводится исследование TRANSCEND, цель которого – сравнение влияния телмисартана и плацебо на прогноз больных с высоким риском ССО и непереносимостью ингибиторов АПФ. Исследования ONTARGET и TRANSCEND призваны показать, что комбинация рамиприла и телмисартана более эффективно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пациентов с высоким риском ССО, чем только рамиприл, а лечение телмисартаном не менее эффективно у пациентов этой категории, чем лечение рамиприлом, и более эффективно по сравнению с плацебо у больных, не переносящих ингибиторы АПФ. Безусловно, проведение крупных клинических исследований имеет неоценимое значение для определения эффективности и безопасности лекарственного средства. Очень важно также иметь опыт применения препарата в обычной клинической практике, в условиях, максимально приближенных к реальным. Телмисартан исследовали в нескольких поликлиниках Москвы. Исследование было открытым проспективным несравнительным. Его целью являлось определение эффективности и безопасности телмисартана у пациентов с АГ, применяемого в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами. В исследовании принял участие 541 пациент, средний возраст составил 55,8±0,49 года, индекс массы тела – 29,5±0,22 кг/м2; мужчин было 51,9%, женщин – 48,1%. У 93 (17,2%) больных, включенных в исследование, определялась мягкая АГ, у 388 (71,7%) – умеренная АГ и у 60 (11,1%) – тяжелая АГ (по классификации ВОЗ/МОАГ от 1999 г.). Курили 114 (20,1%) и злоупотребляли алкоголем 34 (6,2%) пациента; 298 (55,1%) больных имели ожирение различной степени выраженности. Из сопутствующих заболеваний наиболее частыми были ИБС – у 178 (32,9%) включенных в исследование, гастроинтестинальные заболевания – у 150 (27,7%), гепатобилиарные заболевания – у 100 (18,5%), СД – у 74 (13,7%), заболевания почек – у 73 (13,5%), хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма – у 39 (7,2%). До включения в исследование не получали антигипертензивных препаратов 89 (16,5%) больных, на монотерапии находились 104 (19,2%) пациента, на приеме 2 лекарств – 137 (25,3%), 3 – 123 (22,7%) 4 и более – 88 (16,3%). Из гипотензивных лекарств до начала приема телмисартана наиболее часто применялись ингибиторы АПФ – у 336 (62,1%),b-блокаторы – у 255 (47,1%), диуретики – у 246 (45,5%) и антагонисты кальция – у 185 (34,2%), АРА использовались лишь в 31 (5,7%) случае. После включения в исследование пациентам назначали телмисартан либо в качестве монопрепарата, либо в сочетании с другими антигипертензивными средствами, по усмотрению лечащих врачей. После этого пациенты приходили на повторные визиты через 2, 4, 8 и 12 нед от начала исследования, на которых контролировали уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и решали вопрос о необходимости коррекции проводимой терапии. Лечение, основанное на телмисартане, приводило к достоверному снижению САД со 159,0±0,68 до 144,3±0,69 мм рт. ст. и ДАД с 96,2±0,38 до 87,7±0,42 мм рт. ст. уже через 2 нед от начала лечения; через 4, 8, и 12 нед отмечено дальнейшее снижение САД и ДАД до 137,8±0,64 и 83,9±0,37 мм рт. ст., 132,5±0,6/81,4±0,33 мм рт. ст. и 130,5±0,55/80,1±0,29 мм рт. ст. соответственно. ЧСС снизилась с 73,1±0,4 до 69,5±0,32 уд/мин к концу исследования (p<0,001), но не достигла степени брадикардии. Закончили исследование 505 пациентов. К концу периода наблюдения, 12-й неделе лечения, достигли целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) большинство больных, участвовавших в исследовании – 419 (83%). При этом на монотерапии телмисартаном оставили 57,4%, 2–3 препарата получали только 42,6%, в том числе комбинацию микардиса и гидрохлортиазида – 28,7% из участвующих в исследовании. В целом эффективность терапии, основанной на применении микардиса, оценена как отличная в 69,3% случаев, как хорошая в 22,2%. Высокая оценка была дана врачами также переносимости данного лекарства – в 86% случаев как отличная, в 9,4% как хорошая. Таким образом, телмисартан является одним из наиболее перспективных представителей нового класса антигипертензивных препаратов – АРА, которые, по праву, становятся все более востребованными не только в специализированных лечебных учреждениях, но и в поликлиниках и стационарах широкого профиля.