Indapamid retard 1,5 mg – optimal'nyy diuretik dlya dlitel'nogo lecheniya arterial'noy gipertonii

Abstract

Диуретики являются наиболее старым классом антигипертензивных препаратов, начало их использования относится к 50-м годам XX века. Несмотря на активное внедрение новых классов антигипертензивных препаратов, прежде всего антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), интерес к классу диуретиков отнюдь не убавился. В 90-е годы были сформулированы требования для идеального антигипертензивного препарата, которые заключаются в обеспечении длительного эффекта в течение 24 ч при однократном дозировании в сутки и стабильного антигипертензивного действия с наименьшими колебаниями концентрации в крови.Для решения этой задачи при создании индапамида ретард были использованы новейшие технологии производства лекарственных форм пролонгированного действия.

Full Text

Диуретики являются наиболее старым классом антигипертензивных препаратов, начало их использования относится к 50-м годам XX века (табл. 1). Несмотря на активное внедрение новых классов антигипертензивных препаратов, прежде всего антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), интерес к классу диуретиков отнюдь не убавился. Во-первых, в современных крупных клинических исследованиях в области гипертензиологии в качестве стандартного препарата сравнения с доказанной эффективностью обычно используется диуретик тиазидного ряда. Во-вторых, в современных международных рекомендациях по артериальной гипертонии (АГ) диуретик является обязательным компонентом комбинированной антигипертензивной терапии, которая рассматривается уже на начальном этапе лечения больных с АГ. В-третьих, существенно пересмотрена тактика применения диуретиков для длительного лечения АГ с целью повышения отдаленной безопасности. Известно, что гидрохлортиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, в дозах 50–100 мг/сут – не предупреждает развитие ишемической болезни сердца (ИБС), а в дозах менее 25 мг/сут – обеспечивает наибольшую защиту от ИБС (табл. 2) [1]. Основываясь на этих данных, в международные и отечественные рекомендации по лечению АГ были внесены изменения относительно доз тиазидных диуретиков: рекомендуется использование низких доз, эквивалентных гидрохлортиазиду не более 25 мг/сут, с целью обеспечения наибольшего органопротективного эффекта. В соответствии с последними требованиями в 1997 г. была создана новая лекарственная форма индапамида, содержащая дозу 1,5 мг – индапамид ретард. Индапамид ретард 1,5 мг представляет собой пролонгированную лекарственную форму с замедленным высвобождением основного лекарственного вещества – индапамида. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам и обладает натрийуретическим действием, характерным для всех тиазидных диуретиков, и дополнительными вазодилатирующими свойствами. Натрийуретическое действие индапамида осуществляется в кортикальном отделе нефрона – в проксимальном отделе дистального канальца. Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой – прямым вазодилатирующим действием благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 (ПГЕ2) в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [2]. Таблица 1. История создания диуретиков Тиазидные Петлевые Калийсберегающие 1956 г. Хлортиазид 1959 г. Фуросемид 1957 г. Спиронолактон 1958 г. Гидрохлортиазид 1964 г. Этакриновая кислота 1961 г. Триамтерен 1959 г. Хлорталидон 1971 г. Буметанид 1966 г. Амилорид 1974 г. Индапамид 1976 г. Пиретанид 1997 г. Индапамид ретард 1,5 мг 1988 г. Торасемид Таблица 2. Относительный риск развития неблагоприятных исходов при использовании диуретиков у больных с АГ (метаанализ) Заболевание Диуретики b-Блокаторы высокие дозы низкие дозы Инсульт 0,49 0,66 0,71 ИБС 0,99 0,72 0,93 Сердечная недостаточность 0,17 0,58 0,58 Сердечно-сосудистая смертность 0,78 0,76 0,89 Таблица 3. Сравнение фармакокинетики индапамида 2,5 мг и индапамида ретард 1,5 мг Показатели Индапамид ретард 1,5 мг Индапамид 2,5 мг разовая доза повторные дозы разовая доза повторные дозы Время достижения максимальной концентрации (Тmax) 0,8 0,8 12,3 11 Cmax, мкг/мл 98,3 153,8 26,4 58,1 Сmin, мкг/мл 41,4 38,5 Cmax/Cmin, % 161 39,6 Т1/2, ч 18,4 24,2 14,8 19,2 Рис. 1 . Сравнение степени снижения САД и ДАД на фоне лечения индапамидом в разных дозах. Рис. 2. Сравнение степени снижения САД и ДАД на фоне лечения арифоном ретард 1,5 мг, амлодипином и гидрохлортиазидом. Таблица 4. Спектр побочных эффектов тиазидных диуретиков Гипокалиемия Гиперхолестеринемия Гипомагниемия Гипертриглицеридемия Гиперурикемия Гипонатриемия Нарушение толерантности к глюкозе Гипохлоремический алкалоз Импотенция Гиперинсулинемия Инсулинорезистентность Таблица 5. Динамика калиемии при использовании индапамида ретард 1,5 мг и индапамида 2,5 мг Показатели Индапамид ретард 1,5 мг(n=200) Индапамид 2,5 мг(n=205) Уровень калия, ммоль/л 4,18 4,20 Степень снижения уровня калия, ммоль/л -0,25 -0,40 Число больных с К+<3,4 ммоль/л 18 (9%) 50 (24%) Число больных с К+<3,0 ммоль/л 3 (1,5%) 7 (3%) Таблица 6. Сравнение затратной эффективности индапамида ретард 1,5 мг с другими гипотензивными препаратами Препарат Коэффициент затратной эффективности при снижении САД ДАД ГЛЖ МАУ Индапамид ретард 1,5 мг 0,25 0,55 0,47 0,2 Эналаприл 0,33 0,47 1,38 0,18 Амлодипин 1,04 1,28 0,63 Нифедипин ГИТС 1,17 1,91 0,79 Доксазозин 1,49 1,74 0,95 Валсартан 1,91 2,95 0,85 Примечания. 1. Учитывались цены на оригинальные препараты (эналаприл, амлодипин, нифедипин ГИТС, доксазозин, валсартан). 2. Стоимость включала цены на среднюю дозу препаратов. В 90-е годы были сформулированы требования для идеального антигипертензивного препарата, которые заключаются в обеспечении длительного эффекта в течение 24 ч при однократном дозировании в сутки и стабильного антигипертензивного действия с наименьшими колебаниями концентрации в крови. Для решения этой задачи при создании индапамида ретард были использованы новейшие технологии производства лекарственных форм пролонгированного действия. Наибольшее значение для поддержания стабильного антигипертензивного эффекта имеет процесс всасывания лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте. Антигипертензивный препарат не должен всасываться одномоментно, что повлечет резкие перепады его концентрации в крови и неустойчивость клинического эффекта в течение всего периода лечения. Чтобы добиться медленного высвобождения и всасывания препарата, при создании индапамида ретард 1,5 мг были использованы сложные транспортные системы. Технология создания ретардной формы индапамида объединила влажную грануляцию, позволяющую равномерно распределять малые количества лекарственного вещества, и добавление гельобразующего полимера (целлюлоза), образующего эффект замедленного высвобождения. Соотношение этих компонентов в данной лекарственной форме обеспечивает высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч, при этом период полувыведения индапамида существенно не изменяется (табл. 3) [3]. Таким образом, лекарственная форма индапамида ретард 1,5 мг обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение молекул индапамида и благодаря особой технологии ретардирования малого количества лекарственного вещества достигается длительное гипотензивное действие. Показатель Т/P (trough-peak ratio) для индапамида ретард 1,5 мг составляет 89% для систолического артериального давления (САД) и 85% для диастолического АД (ДАД) [4], что свидетельствует о стабильности гипотензивного эффекта в течение 24-часового интервала дозирования. Кроме того, проведены исследования с применением 32-часового периода суточного мониторирования АД (СМАД) [5], показавшие, что индекс Т/P через 32 ч после приема последней дозы индапамида ретард 1,5 мг составляет 52% для САД и 54% для ДАД (согласно критерию FDA индекс Т/P антигипертензивного препарата с однократным приемом должен составлять не менее 50%). Данный результат имеет важное практическое значение для больных с АГ в случае несоблюдения 24-часового интервала дозирования или пропуска доз. Эффективность и безопасность индапамида ретард в дозе 1,5 мг изучались в нескольких крупных клинических исследованиях – КИ (рис. 1), показавших весь терапевтический спектр действия препарата, в том числе влияние на органы-мишени АГ в подгруппе пожилых пациентов. Гипотензивный эффект индапамида ретард 1,5 мг сравнивался в многоцентровом двойном слепом КИ с эталонным антагонистом кальция амлодипином в дозе 5 мг и эталонным тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 25 мг. В исследование было включено 605 больных с АГ пожилого возраста (средний возраст 72,4 года), лечение продолжалось 3 мес. Через 3 мес все 3 препарата показали клинически значимое снижение АД и сопоставимую степень снижения САД и ДАД (рис. 2), число респондеров было относительно большим в группе индапамида ретард 1,5 мг – 75,3, 66,9 и 67,3% соответственно. В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ – ИСАГ (128 больных) преимущества в гипотензивном эффекте наблюдались в группе индапамида ретард 1,5 мг по степени снижения САД, число респондеров составило 84,2, 80 и 71,4% соответственно. При этом переносимость индапамида ретард 1,5 мг была лучшей в сравнении с амлодипином и гидрохлортиазидом: общая частота побочных реакций наблюдалась в 20, 38 и 26% соответственно [6]. Таким образом, индапамид ретард 1,5 мг оказался равноэффективен стандартному антагонисту кальция III поколения амлодипину у пожилых пациентов с АГ, а у больных с ИСАГ – более эффективен, чем гидрохлортиазид. Органопротективные свойства антигипертензивных препаратов являются важными характеристиками, обусловливающими их отдаленную эффективность и влияние на прогноз больных с АГ. К наиболее клинически значимым органопротективным эффектам относятся кардиопротективный и нефропротективный. Кардиопротективный эффект обеспечивается влиянием антигипертензивных препаратов на гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ): предупреждением развития ГЛЖ или возможным регрессом ГЛЖ. В 90-е годы были опубликованы результаты нескольких метаанализов КИ, посвященных эффективности различных классов антигипертензивных препаратов по влиянию на ГЛЖ с целью выявления преимуществ. Диуретики оказались менее эффективны, чем ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, но превосходили класс b-блокаторов. Вместе с тем в крупных сравнительных КИ отдельные диуретики имели превосходство перед другими классами препаратов по снижению ГЛЖ. Органопротективные эффекты индапамида ретард 1,5 мг изучены и доказаны в двух крупных контролируемых КИ. В исследовании LIVE у 411 больных с АГ и ГЛЖ (по данным ЭхоКГ индекс массы миокарда >100 г/м2 для женщин и >100 г/м2 для мужчин) двойным слепым методом сравнивали эффективность индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла 20 мг в регрессе ГЛЖ через 1 год лечения [7]. Гипотензивная эффективность двух препаратов была сопоставимой: степень снижения САД/ДАД составила 25,2/12,8 мм рт. ст. в группе индапамида ретард 1,5 мг и 24,5/12,4 мм рт.ст. в группе эналаприла, а число респондеров – 60 и 61% соответственно. Несмотря на одинаковую гипотензивную эффективность, индапамид ретард 1,5 мг приводит к достоверно более выраженному уменьшению ГЛЖ: масса миокарда уменьшилась на 14,2 и 3 г соответственно в группе индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла, а индекс массы миокарда – на 8,4 и 1,9 г/м2, или 5,9 и 1,4% соответственно. При этом толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка уменьшилась на 1,8 и 2 % в группе индапамида ретард 1,5 мг и на 0,1 и 1,6% в группе эналаприла соответственно. Эффективность снижения ГЛЖ индапамидом ретард 1,5 мг не зависит от типа геометрии левого желудочка (концентрический или эксцентрический). Достоверность полученных в данном исследовании результатов повышается дизайном анализа ЭхоКГ, проводимого в централизованном комитете слепым методом. В исследовании W.Bocker, в котором изучалось влияние высоких и низких доз индапамида на миокард, было установлено, что только низкие дозы индапамида уменьшают массу миокарда левого желудочка, подавляют активность альдостерона в плазме и активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в плазме и миокарде. На фоне приема высоких доз индапамида отмечена активация РААС и отсутствие эффекта уменьшения ГЛЖ. Новая лекарственная форма сделала возможным уменьшение дозы активного вещества с 2,5 до 1,5 мг в таблетке индапамида ретард, что позволило в полной мере проявиться его органопротективным свойствам. Нефропротективный эффект антигипертензивных препаратов заключается в предупреждении развития хронической почечной недостаточности. Маркерами нефропротективного эффекта являются микропротеинурия – наиболее ранний признак нарушения функции почек, клиренс креатинина и индекс альбуминурия/креатинин (ИАК>3,4). ИАК в 3 раза выше у больных с АГ и в 9 раз выше у больных с сахарным диабетом и, как и микропротеинурия, является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг изучался в исследовании NESTOR [8]. У 570 больных с АГ и сахарным диабетом типа 2 сравнивалось влияние индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла на микроальбуминурию (МАУ) в течение 1 года лечения. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было: степень снижения САД/ДАД составила 23,8/13 мм рт. ст. в группе индапамида ретард 1,5 мг и 21/12,1 мм рт. ст. в группе эналаприла. ИАК у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов – 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечалось. Через 1 год лечения наблюдалось снижение ИАК до 4,03 (на 35%) в группе индапамида ретард 1,5 мг и до 3,74 (на 39%) в группе эналаприла, а скорость экскреции альбуминов снизилась на 37 и 45% соответственно. Таким образом, нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг оказался сопоставимым с таковым эналаприла. Практический интерес представляют не только эффективность, но переносимость и метаболические эффекты тиазидных диуретиков при длительном приеме. Неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков на солевой, липидный, углеводный и пуриновый обмен является наиболее частой причиной развития осложнений, в том числе и жизнеугрожающих. Известно, что гипокалиемия, вызываемая тиазидными диуретиками, является причиной желудочковых аритмий и внезапной смерти; увеличение атерогенных фракций липидов, преимущественно триглицеридов, является фактором риска развития ИБС; нарушение толерантности к углеводам увеличивает риск развития сахарного диабета типа 2, а сочетание этих неблагоприятных метаболических нарушений с АГ усугубляет прогноз больных. В силу этих причин метаболические эффекты тиазидных диуретиков находятся под пристальным вниманием специалистов (табл. 4). Оценка влияния индапамида ретард 1,5 мг на экскрецию калия была проведена в эквивалентном исследовании. Применение малых доз препарата в течение 3 мес достоверно меньше снижало уровень калия и реже вызывало гипокалиемию у больных с АГ (табл. 5). Дальнейшее длительное в течение 9 мес лечение индапамидом ретард 1,5 мг также не сопровождалось клинически значимым снижением уровня калия (до 3,88 ммоль/л) [4]. В современных условиях ограниченности финансирования здравоохранения при выборе антигипертензивной терапии учитываются не только клинические аспекты, но и экономические. Изучение затратной эффективности применения гипотензивных препаратов позволяет выявлять их экономические преимущества. Так, при ретроспективном фармакоэкономическом анализе нескольких крупных КИ (LIVE, TOHMS, PRESERVE, NESTOR) индапамид ретард 1,5 мг показал лучшие коэффициенты затратной эффективности как в оценке степени снижения АД, так и в оценке регресса ГЛЖ и МАУ в сравнении с наиболее часто назначаемыми гипотензивными препаратами из разных классов (табл. 6) [9]. Важно отметить сопоставимость по экономической эффективности индапамида ретард 1,5 мг с наиболее часто применяемым у больных с АГ эналаприлом. Таким образом, индапамид ретард 1,5 мг является представителем нового поколения современных антигипертензивных препаратов из класса диуретиков, имеет благоприятный профиль эффективности и безопасности, доказанный в крупных КИ. Индапамид ретард 1,5 мг при лечении АГ: •рекомендуется для начальной терапии АГ современными международными и российскими рекомендациями; •рекомендуется в качестве препарата для комбинированной терапии АГ с любым другим классом антигипертензивных средств; •обеспечивает эффективную органопротекцию больным с ГЛЖ и миропротеинурией; •имеет наилучшее соотношение эффективность/безопасность в сравнении с другими диуретиками и индапамидом 2,5 мг; •оказывает нейтральное влияние на липидный и углеводный обмен.