Protivovospalitel'naya terapiya ostrogo i khronicheskogo podagricheskogo artita

Abstract

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. Имея в своей основе несомненную и бесспорную микрокристаллическую суть, подагра, особенно первичная, имеет ярко выраженный "метаболический" лик. Причинная связь кристаллов МУН с метаболическими нарушениями по крайней мере во второй половине XX века стала очевидной по мере накопления данных о метаболическом синдроме и его маркере – ГУ. По своей сути образование кристаллов МУН является исходом супернасыщения сыворотки крови мочевой кислотой. При этом кристаллизация происходит не у всех лиц с ГУ, а лишь у предрасположенных к таковой. Таким образом, первичная подагра – яркий пример ассимиляции микрокристаллического воспаления и метаболических нарушений, что и обусловливает трудности лечения, вызванные необходимостью коррекции одного и второго компонентов, взаимовлияющих друг на друга

Full Text

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. Имея в своей основе несомненную и бесспорную микрокристаллическую суть, подагра, особенно первичная, имеет ярко выраженный "метаболический" лик. Причинная связь кристаллов МУН с метаболическими нарушениями по крайней мере во второй половине XX века стала очевидной по мере накопления данных о метаболическом синдроме и его маркере – ГУ. По своей сути образование кристаллов МУН является исходом супернасыщения сыворотки крови мочевой кислотой. При этом кристаллизация происходит не у всех лиц с ГУ, а лишь у предрасположенных к таковой. Таким образом, первичная подагра – яркий пример ассимиляции микрокристаллического воспаления и метаболических нарушений, что и обусловливает трудности лечения, вызванные необходимостью коррекции одного и второго компонентов, взаимовлияющих друг на друга (рис. 1). Рис. 1. Существующие противоречия при достижении основных целей при лечении больного подагрой. К наиболее сложным вопросам относится влияние нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), наиболее широко использующегося класса при лечении подагрического артрита, на сердечно-сосудистую систему и почки: усиление гипертензивной реакции, ухудшение гемодинамики и функциональной способности почек. Примером необходимости принятия компромиссного решения может служить замкнутый круг при применении диуретиков у больного с подагрой и хронической сердечной недостаточностью. Показан эффект диуретиков на уровень мочевой кислоты, заключающийся в снижении ее выведения почками и, соответственно, нарастание ГУ, что значительно ухудшает течение подагрического артрита, приводя к развитию рефрактерных форм. У такого виртуального больного, в действительности не так редко встречающегося, ревматолог заведомо будет ограничен в двух терапевтических инструментах лечения артрита: колхицин при органной патологии наверняка реализует свою токсичность, НПВП ухудшит гемодинамику. Выход из этой ситуации – купирование артрита, зачастую уже хронического, безопасными в данном контексте методами, и уже далее – отработка подходов к нивелированию "лекарственноиндуцированной" ГУ. В настоящее время эти проблемы не являются редкими. Особенности течения подагры таковы, что поначалу она протекает "доброкачественно", с редкими вспышками артрита, легко купирующегося доступными противовоспалительными средствами. Однако неуклонно прогрессирующее течение приводит к тому, что к ревматологу больной подагрой обращается за помощью уже тогда, когда обычно применяемые им НПВП неэффективны. И это несмотря на ярко выраженный болевой синдром. По нашим данным, в целом диагноз подагры ставится поздно, на 6–8-й год болезни, и специфическое антигиперурикемическое лечение длительно не проводится. В связи с этим более половины больных подагрой, требующих стационарного лечения, соответствуют понятию "трудный пациент" из-за наличия у них хронической тофусной подагры и выраженной полиморбидности. Для успешной терапии подагры необходимо различать периоды болезни, так как терапевтические подходы в зависимости от этого существенно различаются. Принципиально на выбор терапевтической тактики влияет наличие в момент обращения воспалительных явлений в суставах. Именно наличие таковых заставляет большинство больных обращаться впервые к ревматологу, в связи с чем первой задачей является купирование артрита. Лишь после этого можно приступать к реализации долгосрочных задач: предотвращение рецидивов артрита и осложнений, связанных с ГУ, а также профилактика и лечение сопутствующих заболеваний, которые в свою очередь способствуют оптимизации противоподагрической терапии. Лечение острого и хронического подагрического артрита Известны три основные противовоспалительные линии, используемые для лечения подагры: колхицин, НПВП или глюкокортикоиды (ГК). Трудности, с которыми сталкивается ревматолог при выборе линии, обусловлены как индивидуальными особенностями больного, так и гетерогенностью собственно заболевания, протекающего с поражением многих органов и систем организма, в результате чего происходит изменение фармакодинамики препаратов, приводящее к накоплению побочных эффектов (рис. 2). Колхицин Исторически первой является терапия колхицином. Колхицин подавляет фагоцитарную активность нейтрофилов и выброс провоспалительных энзимов. Основной причиной редкого применения колхицина в настоящее время является высокая частота серьезных побочных эффектов, в частности рабдомиолиза, у больных с поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. В связи с этим основным условием назначения колхицина является возможность тщательного мониторинга таких больных. При отсутствии такового к назначению колхицина необходимо подходить с осторожностью. В частности, назначение внутривенных форм терапии амбулаторным больным считается медицинской ошибкой. Важно также напомнить, что эффект колхицина прямо пропорционален времени назначения от начала артрита: наибольшую эффективность препарат оказывает в первые часы. Преимуществ колхицина перед НПВП в сравнительных работах не было обнаружено. НПВП На современном этапе терапия НПВП занимает первое место в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Рекомендуется учитывать риск развития побочных реакций при их назначении у определенного контингента больных (рис. 3). Считается, как и в случае с колхицином, что при раннем назначении НПВП (до 48 ч от начала артрита), выбор препарата не имеет значения. В немногочисленных рандомизированных исследованиях каких-либо преимуществ среди известных НПВП не получено. Рекомендуется назначение НПВП в полных терапевтических дозах: индометацин (25–50 мг 4 раза в день), напроксен (500 мг 2 раза в день), диклофенак (25–50 мг 4 раза в день) и т.д. К сожалению, использование НПВП ограничено вызываемыми ими побочными эффектами, которые включают гастро- и нефропатию, дисфункцию печени и ЦНС и т.д., особенно у пожилых больных. Выявление факторов риска является особо актуальным у больных с подагрой, которая практически облигатно сопровождается широким спектром метаболических нарушений, поражением почек, печени, что может увеличивать количество побочных эффектов. Рис. 2. Трудности в подборе терапии. Гетерогенность заболевания: •поражение почек со снижением СКФ •артериальная гипертензия •ифаркт миокарда •инсульт •хроническая сердечная недостаточность •язвенная болезнь •поражение печени Индивидуальные особенности больного: •возраст •образ жизни •питание •послушание •способность отказаться от алкоголя Рис. 3. НПВП – основная группа выбора в лечении острого подагрического артрита. НПВП-факторы риска •Возраст старше 65 лет (относительный фактор) •Клиренс креатинина ниже 50 мл/мин •Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность •Язвенная болезнь •Антикоагулянтная терапия •Поражение печени Рис. 4. Динамика индекса припухлости, гиперемии и суставного индекса у 52 больных подагрой, принимающих нимесулид. Рис. 5. Улучшение суточного профиля при купировании подагрического артрита. Рис. 6. Факторы, обусловливающие увеличение частоты подагры и неуклонный рост использования ГК. 1.Увеличение продолжительности жизни, а значит, удельного веса пожилых больных 2.Увеличение частоты артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца 3.Применение антикоагулянтной терапии и терапии диуретиками 4.Рост посттрансплантационной (циклоспорининдуцированной) подагры Рис.7. Приблизительный алгоритм лечения. В последние годы обращено внимание на селективные НПВП. Однако было опубликовано лишь одно исследование, в котором сравнивали эффективность селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба с индометацином при подагрическом артрите. Эторикоксиб в дозе 120 мг в день оказывал быстрое благоприятное влияние на острый подагрический артрит, сравнимое с индометацином. В Институте ревматологии было проведено открытое контролируемое исследование (56 больных, возраст от 35 до 79 лет) по эффективности и безопасности нимесулида (в исследовании участвовал препарат “Нимесил”, содержащий нимесулид в виде быстрорастворимых гранул) при остром и хроническом подагрическом артрите. Особенностью набора являлось включение больных с хроническим артритом (14 больных), полиартритом (7 больных), предварительно безуспешно леченных другими НПВП (23 больных), т.е. тот контингент больных, который обычно исключается из исследований по изучению эффективности НПВП при подагре. Это и понятно, так как возможное отсутствие или недостаточность эффекта может больше относиться к тяжести самой болезни, чем к эффективности препарата. Длительность терапии нимесулидом зависела от динамики клинических проявлений и определялась врачом. Учитывая мнение экспертов о длительности противовоспалительной терапии, больным рекомендовался прием препарата до полной резолюции артрита и далее несколько дней. Для профилактики быстро наступающего последующего обострения у больных с затяжными рецидивами или хроническим течением артрита, которые составили большинство включенных в исследование, нами был рекомендован 2-недельный прием препарата. При сохранении воспалительных явлений лечение продлевалось еще на 1 нед. Тем не менее 4 больных самостоятельно прекратили прием препарата на 2–4-й день вследствие полного купирования артрита. После окончания исследования были выявлены те факторы, которые повлияли на длительность терапии. Ими оказались: длительно сохраняющийся артрит (52 дня против 10 дней, p<0,01), большее количество пораженных суставов (3,2 против 1,6, p<0,02), длительное течение болезни (12,3 года против 4,3 года, p<0,005) и высокая частота приступов за год (7,1 приступа против 3,3 приступа в год, p<0,0003). Таким образом, эти признаки могут использоваться для прогнозирования примерной длительности курса у конкретного больного. Динамическое наблюдение показало быстрое наступление эффекта. Так, на 5-й день терапии отмечено уменьшение воспалительных и болевых явлений не менее чем в 2 раза. У всех больных с острым артритом к 14-му дню и, что более важно, у всех больных с хроническим артритом к 21-му дню было достигнуто полное купирование такового (рис. 4). Настоящее исследование представляет интерес в связи с оценкой состояния функции печени у больных, принимающих нимесулид. Больные, включенные в исследование, могут рассматриваться как группа лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций. Прием алкоголя, алиментарные нарушения, метаболические расстройства, свойственные больным подагрой, являются факторами, оказывающими негативное влияние на состояние печени. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением аминотрансфераз (АЛТ у 25%, АСТ у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АЛТ был в 2–2,5 раза выше нормы. Повышение g-ГТП отмечено у 50% больных.Использование нимесулида не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов. Напротив, у ряда больных отмечено снижение уровня АЛТ, АСТ и g-ГТП, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проводимой врачами, перехода на диетическое питание и отказа от приема алкоголя. Лишь у 1 больного, исходно имевшего повышение уровня печеночных ферментов, уровень АЛТ в конце исследования удвоился. Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет большое значение по нескольким причинам. Во-первых, поражение почек является частым признаком у больных подагрой. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно ГУ и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и гипертензией. Во-вторых, хорошо известно влияние НПВП на почечную функцию, особенно у пожилых больных. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не выявил значимых изменений у больных подагрой, принимающих нимесулид. Хотя при сочетании подагры с сахарным диабетом типа 2 у 2 пожилых больных отмечено клинически значимое, но обратимое в дальнейшем снижение СКФ. При проведении оценки безопасности применения нимесулида у больных подагрическим артритом одной из задач была оценка его влияния на артериальное давление (АД). При применении ручного метода измерения АД в каждый визит мы не отметили какого-либо существенного движения в динамике АД. Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных без АГ, получающих нимесулид, изменение средних значений систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) было недостоверным и составило 2–5 мм рт. ст., незначительно менялись показатели вариабельности (ИВ), достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечено повышенное АД, максимально до 200/130 мм рт. ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и b-блокаторы). При 2-недельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже снизились. Достоверно уменьшилось САД (на 16 мм рт. ст.), ДАД (на 8 мм рт. ст.), нормализовался суточный ритм (рис. 5). Возможно, что это частично связано со значительным уменьшением болевого синдрома. Побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, отмечены у 3 больных: у 1 – аллергическая реакция в виде кожной сыпи, у 1 – развитие гипертонического криза, однако окончательно связать с действием нимесулида не представлялось возможным, так как больной самостоятельно отменил прием антигипертензивных препаратов, которые он предварительно длительно принимал, у 1 – отек лица и голеней. Безусловно, мы не проводили рандомизированное сравнение с другими НПВП. Однако исследование показало эффективность нимесулида для купирования подагрического воспаления, а также относительную безопасность применения 2- и 3-недельных курсов у больных острым и хроническим подагрическим артритом. ГК Другим перспективным методом лечения является применение ГК. У пожилых больных в связи с наличием выраженной полиморбидности и больных с рефрактерным подагрическим артритом применение ГК является практически единственным методом купирования артрита. Определению "рефрактерный подагрический артрит" соответствует полиартикулярное поражение, затяжное течение артрита (более месяца), при этом часто выявляется недостаточная эффективность НПВП. Важно, что причины роста распространенности подагры практически совпадают с НПВП-факторами риска, что свидетельствует о грядущем неуклонном росте использования ГК как важной противовоспалительной линии в лечении подагры (рис. 6). По нашему наблюдению, внутривенное введение ГК в течение 2–3 дней в средних дозах 500–250 мг является безопасным методом. Для предупреждения или своевременной коррекции побочных эффектов ГК рекомендуется усилить контроль над уровнем АД у больных артериальной гипертензией в эти дни. Заключение Таким образом, выбор "антикризисной" линии при подагре является первой проблемой ревматолога. Три линии доступны нам в настоящее время: НПВП, ГК и колхицин. На рис. 7 приведен приблизительный алгоритм выбора терапии в зависимости от длительности артрита и наличия противопоказаний для терапии. При всей условности такой подход обусловливает успешную терапию у большинства больных подагрическим артритом. У больного без факторов риска предпочтительней использование НПВП. Пожилой возраст, наличие факторов риска и полиартикулярное поражение делают предпочтительней использование ГК внутрисуставно и системно.