Ishemicheskaya bolezn' serdtsa i sakharnyy diabet

Full Text

Сахарный диабет (СД) является одним из важнейших риск-факторов сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Частота заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), острым инфарктом миокарда (ОИМ) [2–4] у больных с СД намного выше, чем у лиц без СД [5]. Отмечено, что у первой категории пациентов более высока необходимость инвазивных вмешательств и сердечно-сосудистых осложнений после таковых [6, 7]. Среди больных СД сердечно-сосудистая смертность отмечается в 65% случаев [8]. Следует заметить, что в условиях отсутствия контроля метаболических осложнений при СД риск развития ИБС нарастает, также ухудшается прогноз после ОИМ [9, 10]. Пациент с СД должен наблюдаться кардиологом по тем же стандартам, что и больной без диабета (15–20% всех выборок крупных клинических исследований составляли лица, страдающие СД). Такие проекты, как UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction), позволили выработать новую стратегию снижения сердечно-сосудистого риска при диабете. Результаты этих исследований свидетельствуют, что жесткий контроль артериального давления (АД) и использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) благотворно влияют на выживаемость при инфаркте миокарда при диабете в той же степени, что и заместительная терапия инсулином. В продолжающихся в настоящее время проектах изучаются столь же важные для клинической практики вопросы. СД влияет на другие факторы риска ИБС в связи с тем, что, как правило, он сопровождается ожирением, гипертонией, гипертриглицеридемией и снижением уровня липопротеидов высокой плотности [11]. Но обращает внимание Фрамингемское исследование, которое показало, что даже после корректировки данных по возрасту, курению, уровням АД и содержанию общего холестерина в крови, наличие СД повышало риск развития ИБС у мужчин на 66% и у женщин на 203% [12]. В Whitehall Study отмечено возрастание риска не только при явном диабете, но и при субклинических формах нарушения толерантности к глюкозе [13]. В проекте MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) изучали большое число мужчин (n=5163) среднего возраста в отношении сочетанного влияния нескольких факторов риска на конечную заболеваемость коронарной патологией [14]. Выявлено, что СД является независимым от содержания общего холестерина, курения и значения АД фактором риска (p<0,0001). Отмечено также, что у мужчин, больных диабетом, наличие иных факторов риска значительно повышает 12-летнюю сердечно-сосудистую смертность. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что кровоснабжение левого желудочка при СД может страдать даже в отсутствие атеросклеротического поражения коронарных артерий. По данным позитронно-эмиссионной томографии, коронарный резерв у данной группы пациентов даже при отсутствии атеросклеротических изменений на 37% ниже, чем соответствующий показатель у здоровых лиц того же возраста [15]. При этом степень снижения коронарного резерва достоверно связана с уровнем глюкозы натощак и концентрацией в крови гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и не зависит от липидного профиля крови. Среди метаболических расстройств при СД в кардиомиоцитах главенствующее положение занимают нарушения энергетического обмена, обусловленные инсулиновой недостаточностью [15]. Обмен глюкозы в миокарде снижен и из-за нарушения транспорта глюкозы в клетки. В энергетическом обмене миокарда резко преобладают жирные кислоты, что ведет к кислороднозатратному типу энергообмена. Это делает больных СД чрезвычайно чувствительными к малейшему ограничению коронарного кровотока. Данные изменения в миокарде даже в условиях адекватного кровоснабжения аналогичны нарушениям обмена у пациентов с тяжелой формой ИБС. Распространенность субклинических форм ИБС в общей популяции весьма высока, но среди пациентов с СД эти цифры возрастают. Следовательно, наличие СД ассоциировано с большим риском ОИМ и сердечно-сосудистой смертностью. В Фрамингемском исследовании выявлено повышение риска ОИМ при СД у мужчин на 50%, у женщин на 150% [12]. 30% всех смертей при СД обусловлено именно ОИМ. Это связано с большей распространенностью ИБС, повышенным АД и другим факторами, ведущими к повреждению бляшки. Тромбогенные процессы при этом также повышены. Субклиническое поражение коронарных сосудов часто не является обструктивным, однако “немыми” могут быть и классические стенозирующие формы поражения, особенно при автономной нейропатии и изменении порога восприятия боли. Все это является причиной возможного лимитирования использования неинвазивных скрининговых методик. Так, чувствительность теста с физической нагрузкой для выявления субклинических форм ИБС составляет всего 5–10%. Более того, выявление стеноза не является причиной для усиления гликемического контроля и модификации факторов риска (это должно проводиться независимо от наличия ИБС). Использование ангиопластики при необструктивном поражении сосуда сомнительно, поскольку риск процедуры может превышать пользу (особенно при диффузном поражении нескольких сосудов). Тем не менее, в отдельных подгруппах инвазивный скрининг способен существенно улучшить прогноз. К ним относятся пациенты с СД, нуждающиеся в пересадке почек или коронарном шунтировании. Хорошо известно, что у пациентов с СД распространены бессимптомные ОИМ (автономная нейропатия изменяет чувствительность к боли). Таким образом, частота бессимптомных и атипичных ОИМ в группе больных СД достоверно превышает те же значения среди пациентов без диабета (32–42 и 6–15% соответственно). Все это ведет к отсрочке госпитализации. Кроме того, при СД чаще развиваются внезапная смерть и кардиогенный шок. Нарушения циркадных и сезонных ритмов развития ОИМ (усугубление утренних и зимних пиков) отражает автономную дисфункцию параллельно с нарушением симпатовагальной активности. Значения данных факторов до конца не изучены. Все основные осложнения ОИМ более часто развиваются при СД (например, сердечная недостаточность – приблизительно на 20%). Это различие не зависит от размера инфаркта, но отражает диффузный характер поражения коронарных сосудов, что снижает коронарный резерв и усиливает интенсивность ишемии в периинфарктной зоне. Нарушения сократимости в зонах, не подвергнутых инфаркту, более часто отмечаются при СД [16]. По данным A.Timmis (2001 г.) [17], в отделении неотложной кардиологии 30-дневная и 12-месячная смертность у пациентов с СД составляют 19,2% (15,3–23,1%) и 26,6% (22,2–31,1%) соответственно по сравнению с 12,7% (10,6–14,8%) и 19,1% (16,6–21,6%) у больных без СД (в анализ были включены 1929 пациентов с ОИМ). Больные с ОИМ и СД должны получать в течение первых 24 ч инфузию глюкозоинсулиновой смеси, что улучшает выживаемость по результатам проекта Diabetes Mellitus Insulin Glucose in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) [18]. Это связано со сдвигом метаболизма миокарда в сторону анаэробного окисления [19]. Применение инсулина эффективно снижает уровень жирных кислот в крови больных СД, воздействуя на АМФ-активируемую протеинкиназу [20] и, таким образом, на малонил-КоА. Последний контролирует механизмы входа жирных кислот в митохондрии [21]. Инсулин усиливает поглощение глюкозы, способствует повышению запасов гликогена в миокарде, активизирует гликолиз и окислительное фосфорилирование глюкозы в кардиомиоцитах [20]. Это помогает поддерживать целостность кардиомиоцитов. Стимуляция метаболизма глюкозы в кардиомиоцитах в условиях ишемии, как правило, приводит к антиангинальному эффекту. Инсулин оказывает защитное действие на миокард даже при отсутствии поступления внешней глюкозы [22, 23] как до, так и после развития ишемии миокарда [23, 24]. С точки зрения нормализации энергетического обмена миокарда, у больных СД с ИБС это воздействие является оптимальным [24]. Лечение ОИМ в исследовании DIGAMI было направлено не только на улучшение функции левого желудочка, но и на уменьшение зоны инфаркта и профилактику осложнений. Подкожное введение инсулина в исследовании проводилось как минимум 3 мес. Применение инфузии высоких доз инсулина с раствором 5% глюкозы в остром периоде инфаркта миокарда привело к значительному снижению смертности через год после заболевания в основном у лиц с низким уровнем кардиоваскулярных факторов риска и не леченных прежде инсулином [25, 26]. У тяжелых больных эффект инфузии был менее выражен. Существенно ниже он был у больных пожилого возраста, с наличием обширных повторных ишемических повреждений миокарда, при длительном течении диабета, у больных, ранее получавших инсулин [27]. По данным метаанализа, снижение смертности при ОИМ чаще отмечается при применении высоких доз глюкозоинсулиновой смеси, чем при использовании низкодозовых комбинаций [28]. Более того, имеются сведения о неблагоприятном воздействии низкодозовых комбинаций глюкозо-инсулиновой смеси у подобных больных [29]. Эта терапия требует дальнейшего изучения. Медикаментозное лечение очень важно для больных СД, так как они имеют особенно высокий риск осложнений и высокий уровень смертности при реваскуляризации миокарда и ангиопластике. Абсолютное большинство больных СД типа 2 находятся на пероральной сахароснижающей терапии. Более существенно, однако, то, что у этого контингента больных даже на фоне достижения компенсации углеводных показателей, как правило, сохраняются специфические нарушения липидного обмена, названные “диабетической дислипидемией”. Гипертриглицеридемия является самым характерным проявлением диабетической дислипидемии. Ее наличие свидетельствует о повышенной доступности жирных кислот для синтеза триглицеридов при СД типа 2 даже в условиях компенсации углеводного обмена. Это наводит на мысль о необходимости дополнительных терапевтических воздействий для уменьшения доли липидов в субстратном энергетическом обмене миокарда. Альтернативный или дополнительный подход связан с применением модуляторов миокардиального метаболизма, направленных на коррекцию нарушений обмена жирных кислот. Группа веществ, которые частично ингибируют активность ферментов, осуществляющих b-окисление жирных кислот в митохондриях, включает в себя триметазидин [30, 31]. Триметазидин является первым широко используемым в клинике средством, механизм действия которого связан с оптимизацией обмена энергии в миокарде вследствие селективного ингибирования фермента b-окисления жирных кислот длинноцепочечной 3-кетоацилКоА тиолазы (3-КАТ) [32]. Было показано, что триметазидин снижает окисление жирных кислот и стимулирует окисление глюкозы [32]. При снижении b-окисления жирных кислот повышается активность пируватдегидрогеназы и восстанавливается окислительное фосфорилирование глюкозы. Данный сдвиг в использовании субстратов в сторону окислительного фосфорилирования восстанавливает сопряжение между окислительным фосфорилированием и гликолизом, при этом снижается уровень лактата, уменьшается внутриклеточный ацидоз и увеличивается образование АТФ. В условиях ишемии, связанной с низким кровотоком, триметазидин за счет этих механизмов вызывает выраженный антиангинальный эффект и улучшает сократительные свойства сердца [33]. Ингибирование 3-КАТ не приводит к изменению частоты сердечных сокращений или силы сокращений миофибрилл [34], что важно при ишемии миокарда. Подобное воздействие не ведет к коронарной или периферической вазодилатации и не снижает АД. Триметазидин также увеличивает включение жирных кислот в обмен фосфолипидов в мембране клеток, что позволяет избежать нежелательных последствий накопления жирных кислот в цитоплазме [35]. Подавление b-окисления жирных кислот вызывает максимальный антиангинальный эффект при ишемии, связанной с повышением потребностей сердца в кислороде. Например, при стенокардии напряжения, вызванной физической нагрузкой, когда кровоток в коронарных сосудах снижается, но все же остается достаточным в состоянии покоя. Не случайно с 1997–1999 гг. Европейским и Американским обществами кардиологов триметазидин был рекомендован для лечения стабильной стенокардии напряжения [36], и в национальных рекомендациях по лечению стабильной ИБС триметазидин рекомендован при лечении стабильной стенокардии. Особый интерес с этих позиций вызывает применение триметазидина у больных СД. В настоящее время уже имеется большое количество исследований, подтверждающих особую эффективность триметазидина при ИБС у больных СД. Хорошо известно, что острые осложнения ИБС у них в большинстве случаев возникают на фоне небольших атеросклеротических бляшек, значительно не нарушающих коронарный кровоток. Стенокардию при этом провоцирует не столько снижение коронарного кровотока, сколько повышение потребности миокарда в кислороде из-за специфического для СД кислородозатратного жирно-кислотного энергетического обмена сердечной мышцы [34]. Поэтому есть все основания полагать, что применение препаратов, уменьшающих b-окисление жирных кислот, является идеальным средством для лечения больных СД, страдающих ИБС, в том числе ОИМ. Другие аспекты лечения ОИМ в группе СД принципиально не отличаются от общепринятых схем. В исследовании TAMI (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction) показано, что через 90 мин после проведения тромболитической терапии внутренний просвет артерий не различался в группах, разделенных по наличию/отсутствию диабета [16]. Точно также наличие диабета не влияет на эффективность аспирина, b-блокаторов, статинов. ИАПФ имеют особое значение при диабете, поскольку позволяют уменьшить риск как макро-, так и микрососудистых осложнений. При СД повышен риск внезапной смерти, обусловленной не только нарушением целостности бляшки. Доказано, что автономная нейропатия играет патогенетическое значение в удлинении интервала Q – T и селективном уменьшении вагальной чувствительности (повышение симпатической активности). Эти два фактора могут обусловить развитие смертельных аритмий [37, 38]. Изменение порога болевой чувствительности не позволяет пациенту вовремя уменьшить физическую активность, что ведет к усугублению ишемии и возникновению аритмий [39], а также к отсроченному обращению за медицинской помощью. Все это свидетельствует об актуальности создания специальных схем по ведению больного ИБС и СД, в котором должно подчеркиваться чрезвычайная важность адекватного гликемического контроля. Гипертриглицеридемия со снижением липопротеидов высокой плотности, как указывалось выше, типичное изменение липидного профиля при СД типа 2. Представляется логичным использование фибратов одновременно с рекомендациями по снижению массы тела. В Хельсинкском исследовании показано 5-летнее уменьшение сердечно-сосудистых осложнений при диабете в случае использования гемифиброзила, но результаты других работ этого не подтверждают. В случае использования статинов все исследователи отмечают несомненное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости. Рекомендовано энергичное лечение пациентов с диабетом для достижения уровня общего холестерина ниже 5,0 ммоль/л (уровень липопротеидов низкой плотности ниже 3,0 ммоль/л). Дополнительное назначение фибратов позволяет корригировать триглицеридемию. В случае отсутствия явных признаков атеросклероза риск развития ИБС в ближайшие 10 лет составляет 30%. При прекращении курения в течение года риск развития ОИМ уменьшается на 50%, отмечается также благотворное влияние на выживаемость в течение 10 лет. Так как сердечно-сосудистый риск, связанный с курением, значительно повышается при СД, работа с пациентом по поводу данной вредной привычки является важной частью профилактики заболеваемости и смертности. Жесткий гликемический контроль рекомендуется по результатам крупных эпидемиологических и клинических исследований. Так как эти исследования имели определенные дефекты в дизайне, в проект UKPDS включили 3867 пациентов с впервые выявленным СД типа 2, разделенных на группы с интенсивной или стандартной гипогликемической терапией [40]. После наблюдения в течение 10 лет содержание гликозилированного гемоглобина в группах составило 7 и 7,9% соответственно (т.е. различие составило только 11%). Тем не менее было подтверждено наличие связи между уровнем глюкозы в крови и частотой осложнений и рассеяны сомнения в отношении неблагоприятного влияния препаратов сульфонилмочевины на сердце и сосуды. В группе с интенсивной терапией достоверно уменьшилось количество микрососудистых осложнений, тогда как достоверность в отношении макрососудистых осложнений не получена. Таким образом, необходимость в жестком контроле глюкозы крови сомнению не подвергается. Ответ на вопрос о роли препаратов сульфонилмочевины в профилактике макрои микрососудистых осложнений у больных СД типа 2, как ожидается, будет получен в результате проведения исследования ADVANCE, которое окончится в 2005 г. Это исследование охватит 10 000 больных СД, которые будут подвергнуты интенсивному лечению гликлазидом и интенсивной гипотензивной терапии. Исследование продлится в среднем 4,5 года, его результаты внесут значительный вклад в последующую клиническую практику диабетологов и кардиологов. На основе сегодняшних знаний можно считать, что производные сульфонилмочевины могут свободно использоваться в лечении больных СД типа 2, не вызывая серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [41]. Имеются обоснованные данные о том, что у лиц с наличием ИБС, особенно при ее осложненном течении, предпочтительнее применять препараты сульфонилмочевины с минимальными кардиальными эффектами, к этим препаратам относится гликлазид. Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что эффективность антитромбоцитарной терапии для вторичной профилактики не различается в зависимости от наличия/отсутствия диабета. При наличии ИБС ежедневно следует принимать аспирин. Согласно последним данным, аспирин может рекомендоваться даже при отсутствии клинически выявленного атеросклероза (первичная профилактика) вследствие часто выявляемых нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. Доказательства эффективности других препаратов дискутабельны, наиболее показанным является применение ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa при остром коронарном синдроме без элевации ST. Однако их использование при ангиопластике позволяет значительно снизить риск инвазивной процедуры, особенно коронарного стентирования [42], уменьшая частоту осложнений (в группе диабета снижение риска более достоверно). В исследование TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) получены результаты, свидетельствующие об улучшении функции эндотелия при ИБС на фоне терапии квинаприлом [43]. Эти данные подтверждены в исследовании НОРЕ, в котором выявлено снижение комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов группы высокого риска, получавших рамиприл [44]. Среди данной группы были 3577 больных СД, имеющих хотя бы один фактор риска (за исключением протеинурии и сердечной недостаточности). Внутри этой подгруппы применение рамиприла снижало риск наступления комбинированной конечной точки на 25%, снижение риска прогрессирования нефропатии было еще большим [45]. Точку над “i” поставило исследование EUROPA которое продемонстрировало, что применение периндоприла достоверно снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 20% (p=0,0003) и приводит с снижению развития повторных инфарктов миокарда на 24% (p=0,001). Таким образом, можно говорить, что ингибиторы АПФ (периндоприл) являются средством вторичной профилактики ИБС. Также в этом уникальном исследовании было продемонстрировано, что применение периндоприла позволяет уменьшить риск развития хронической сердечной недостаточности на 39% (p=0,002). В рамках исследование EUROPA проводились дополнительные исследования, в частности изучалась эффективность периндоприла у больных СД – исследование PERSUADE. При анализе полученных результатов было выявлено достоверное снижение не только первичной точки (смертности), но и уменьшение риска развития сердечной недостаточности еще в большей степени, чем у больных без СД (46%, p=0,0001). Учитывая приведенные сведения, применение ИАПФ при СД, поражении сосудов и микроальбуминурии представляется, несомненно, необходимым. Казалось, все вопросы решены с применением ИАПФ у больных ИБС. Однако завершилось исследование PEACE с трандолаприлом у больных стабильной ИБС, и что? Опять больше вопросов, чем ответов. В исследовании PEACE не было получено достоверного снижения первичной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, аортокоронарное шунтирование и ангиопластика), относительный риск уменьшился всего на 4% (p=0,43). На фоне трандолаприла не было никакого снижения нефатального ИМ (относительный риск 1,00; p=1,00) [46]. И на сегодня самым актуальным является вопрос: все ли ИАПФ одинаковы или только некоторым присущ антиишемический эффект.

About the authors

S. N Tereshchenko

N. A Dzhaiani

A. V Golubev

References

Supplementary files