Primenenie deksketoprofena dlya lecheniya bolevykh sindromov v revmatologicheskoy praktike

Full Text

Ревматологические заболевания проявляются множеством разнообразных синдромов и симптомов. Наиболее часто встречается болевой синдром. Он обусловлен в большинстве случаев воспалением, однако и механические причины вносят свой вклад в развитие боли. Развитие современной медицинской науки позволяет довольно детально представить иерархию многоуровневого формирования боли, ее моторных и эмоциональных проявлений, а также роль “анальгетических систем” мозга, сегментарных систем восприятия и интеграции ноцицептивных сигналов. Ответом организма на повреждение ткани является сложный процесс воспаления, в котором участвуют многие субстанции. Действие повреждающего фактора вызывает локальное высвобождение гистамина и серотонина из тучных клеток; если происходит повреждение клеток и сосудов, то высвобождаются такие факторы, как калликреин, брадикинин и простагландины. Они в свою очередь способствуют вазодилюции артериол, увеличение притока крови вызывает повышение в очаге воспаления концентрации лейкоцитов и провоспалительных медиаторов. Существует много растворимых субстанций, которые модулируют процесс активации как постоянно находящихся в очаге клеток, таких как фибробласты, эндотелиальные клетки, тканевые макрофаги, тучные клетки, так и рекрутируемые в очаг воспаления клетки, принимающие активное участие в процессе воспаления – моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы. К регуляторам воспаления относят производные арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, липоксины), цитокины, оксид азота, три каскада растворимых протеаз/субстратов (образование сгустка – активация свертывающей системы, комплемент, кинины), провоспалительные метаболиты липидов, например фактор активации тромбоцитов, другие протеазы, такие как катепсины, металлопротеиназы, свободные радикалы [1]. В медицинской практике для лечения воспаления широко используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Как и у многих других используемых в клинике препаратов, терапевтические возможности НПВП были открыты задолго до понимания механизма их действия. В 1763 г. Rev. Edward Stone сообщил в Королевском обществе об эффектах коры ивы при лихорадке, затем было показано, что активным началом ивовой коры является гликозид салицин. Синтетические салицилаты натрия и ацетилсалициловая кислота заменили вещества из природных источников. Однако только в 1971 г. J. Vane было установлено, что их терапевтическое действие связано с подавлением биосинтеза простагландинов [2]. Это позволило синтезировать новые, более эффективные НПВП. Основные эффекты НПВП – противовоспалительный, аналгезирующий, жаропонижающий. Для конкретного препарата активность в отношении каждого из этих эффектов может значительно различаться. Кроме того, у отдельных больных с одним заболеванием (например, ревматоидным артритом – РА) или при разных ревматических заболеваниях (например, при РА и остеоартрозе – ОА) наблюдаются существенные колебания в “ответе” на тот или иной препарат [3]. Это заставляет фармакологов синтезировать все новые препараты, а врачей осуществлять индивидуальный подбор лекарств в каждом конкретном случае. Первичным механизмом действия НПВП является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого энзима, вовлеченного в биосинтез простагландинов, он участвует в распаде арахидоновой кислоты (деривата фосфолипидов клеточных мембран, распадающихся при повреждении клетки в процессе воспаления) [4]. Все классические НПВП примерно в равной степени связываются с ЦОГ 1 и 2-го типов. Открытие роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 является одним из важнейших событий в изучении возможностей лечения воспалительных процессов. Известно, что подавление активности ЦОГ-1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых простагландинов, обеспечивающих нормальное функционирование слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстицию почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов. Влияние НПВП именно на ЦОГ-1 приводит к язвенно-эрозивному повреждению слизистой оболочки ЖКТ у более чем 30% пациентов, к развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости [5]. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой оболочки ЖКТ, так как у 50–80% пациентов НПВП-индуцированные язвы протекают бессимптомно [6]. При этом было замечено, что большее количество побочных реакций развивается при использовании НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, а также с длительным периодом полураспада (рис. 1). Препарат “Кетопрофен” – производное пропионовой кислоты, являясь одним из представителей НПВП, используется в клинической практике более 30 лет. Его эффективность была неоднократно доказана при различных болевых синдромах [7–9], в том числе при ревматических заболеваниях [10]. Препарат представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров. Было установлено, что только S(+)-изомер ингибирует изоэнзимы циклооксигеназы [11]. In vivo кетопрофен подвергается непрямой биоинверсии из R- в S-изомер. В механизм этой биотрансформации вовлечен тиоэфир коэнзима А (СоА) и частичная эпимеризация и гидролиз до восстановления свободной кислоты. R-изомер конвертируется в ацил-СоА-тиоэфиры с помощью стереоселективной микросомальной или митохондриальной ацил-СоА-синтетазы. У человека примерно 10% R(-)-кетопрофена конвертируется в S(+)-изомер, хотя эта величина значительно варьирует у различных индивидуумов [12]. Для повышения терапевтической эффективности из рацемической смеси был выделен S(+)-изомер, и в виде водорастворимой соли представлен как новый НПВП – декскетопрофена трометамол (рис. 2). Для выделения из рацемической смеси S(+)-изомера используется специальный фермент, вырабатываемый Ophiostoma novo-ulmi. Методами генной инженерии удалось встроить ген, кодирующий этот фермент, в генотип бактерии E. coli. С помощью этого фермента рацемический кетопрофен превращается в активную форму (этилэстер). Соль декскетопрофена трометамола имеет улучшенные физико-химические свойства декскетопрофена. Степень очистки составляет 99,9%. Фармакокинетические исследования показали, что декскетопрофена трометамол быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается быстрее, чем у кетопрофена, и составляет 15–45 мин [13]. До 70–80% препарата выводится с мочой в течение первых 12 ч, в основном как ацилглюкуроноконъюгат. Отсутствие в моче после приема декскетопрофена, являющегося S(+)-изомером, R(-)-изомера свидетельствует об отсутствии у человека биоинверсии S(+)-изомера. Высокий противовоспалительный потенциал декскетопрофена ставит вопрос об увеличении числа язвенных поражений ЖКТ при его назначении. В опытах на крысах при использовании доз 1,5–6 мг на 1 кг массы тела декскетопрофена трометамола ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка было сравнимо с применением двойной дозы (от 3 до 12 мг на 1 кг массы тела) кетопрофена. Таким образом, высокая эффективность выделенного активного изомера позволяет использовать значительно более низкие дозировки препарата для достижения терапевтического эффекта. В настоящий момент используются таблетки, содержащие 36,9 декскетопрофена трометамола, что соответствует 25 мг декскетопрофена. Однако с учетом того, что даже рацемическая смесь кетопрофена нередко вызывает эрозивные изменения в слизистой оболочке желудка, длительность применения декскетопрофена ограничена несколькими днями. Препарат рекомендуется использовать для купирования острой боли – головной, зубной, радикулярной, а в ревматологической практике – при ухудшении течения заболевания на фоне хронической боли. Рис. 1. Механизм действия НПВП. Рис. 2. Кетопрофен – смесь 2 стереоизомеров. Рис. 3. Динамика болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Одно из самых распространенных заболеваний – ОА, который является одной из причин инвалидизации населения. С возрастом увеличивается число пациентов, страдающих этим заболеванием. По данным A. Arfag и соавт., его встречаемость возрастает от 4% в возрасте 18–24 лет до 85% в 75–79 лет [14]. Боль является первым симптомом, заставляющим пациентов обращаться к врачу, а НПВП являются первой группой препаратов, которые назначаются в большинстве случаев. Поэтому при выраженной боли возможно назначение сильнодействующих анальгетиков, в том числе и декскетопрофена. Поскольку препарат лишь недавно появился в клинической практике, работ, посвященных изучению его эффективности и безопасности, немного. Одна из них, проведенная J. Beltra’n и соавт., посвящена сравнению эффективности и безопасности декскетопрофена трометамола в дозе 25 мг 2 раза в день и 50 мг кетопрофена, назначаемого также дважды в день. Исследование было многоцентровым, двойным слепым рандомизированным, в нем участвовали 11 клиник и 180 пациентов в возрасте 30–75 лет. Длительность лечения составила 3 нед. При оценке эффективности было показано, что к концу третьей недели лечения интенсивность боли была значительно ниже в группе, получавшей декскетопрофен. Пациенты оценили свое состояние к концу лечения как “лучше” и “значительно лучше” в группе декскетопрофена в 67,1% случаев против 45,5% в группе кетопрофена (р < 0,01) [15]. Нами было проведено более короткое, 2-недельное исследование по изучению эффективности и безопасности декскетопрофена трометамола в сравнении с диклофенаком натрия у пациентов, страдающих ОА. Пациенты были распределены методом случайной рандомизации на 2 группы по 30 человек. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности болезни, индексу массы тела. Пациенты первой группы получали декскетопрофен по 25 мг 3 раза в день, пациенты второй группы (группа сравнения) – диклофенак по 50 мг 3 раза в день. Уже после первых дней лечения отмечено значительное уменьшение болевого синдрома у пациентов первой группы. Все больные отмечали быстрое, практически в течение 20–40 мин, наступление обезболивания, а троекратный в течение суток прием препарата позволял достигнуть эффекта полного отсутствия боли. Функциональный индекс WOMAC достоверно снижался в обеих группах к окончанию лечения, положительная динамика отмечена по всем шкалам, а также наблюдали статистически значимое уменьшение оценки боли пациентом в покое и при движении по визуально-аналоговым шкалам (рис. 3), по шкале Лайкерта, уменьшение времени, затрачиваемого больным на ходьбу на расстояние 15 м. Лабораторные показатели безопасности применения декскетопрофена не выявили нежелательных явлений в группе декскетопрофена в отличие от группы, получавшей диклофенак. В последней у 2 пациентов отмечено повышение АЛТ в 1,5 раза. Для изучения влияния препаратов на развитие НПВП-гастропатий в каждой группе у одной трети пациентов проводили гастроскопию до и через 2 нед лечения (окончание терапии). В группе, получавшей декскетопрофен, отмечена более высокая частота развития эрозивного гастрита (у 6 из 10 обследованных, в то время как в группе диклофенака – в 3 случаях из 10). Однако в отличие от группы, принимавшей диклофенак, эрозивный процесс при использовании декскетопрофена сопровождался клинической картиной – болями в эпигастрии, изжогой, диареей и другими диспепсическими явлениями, что позволило врачу заподозрить осложнение, подтвержденное затем гастроскопией. В группе, получавшей диклофенак, характерно развитие “немых” эрозий: пациенты не предъявляли никаких жалоб, и наличие эрозивного процесса на слизистой оболочке желудка было практически случайной находкой. Таким образом, рекомендация применять декскетопрофен на короткий срок – до 5 дней – имеет под собой вполне обоснованные причины. Нежелательные явления со стороны других органов и систем отмечены лишь в одном случае в группе декскетопрофена – повышение артериального давления у 1 пациентки, что больная четко связала с приемом декскетопрофена. Применение декскетопрофена для купирования боли показало его высокую эффективность, по некоторым параметрам превосходящую диклофенак, – быстрота наступления эффекта, полное купирование боли, улучшение состояния больного при назначении декскетопрофена при недостаточной эффективности ранее применявшегося диклофенака. Полученные нами данные согласуются с результатами уже упоминавшейся работы J. Beltra’n и соавт. и по оценке эффективности и переносимости декскетопрофена. Нами использовался декскетопрофен для лечения болевого синдрома и при других ревматических заболеваниях, в частности при боли в нижней части спины, РА, псориатическом артрите. Суммируя полученные данные, можно сделать следующие выводы: 1. Декскетопрофен оказывает высокий анальгетический эффект. 2. Аналгезия наступает быстро, через 15–40 мин, что сравнимо с внутримышечными инъекциями других обезболивающих препаратов. 3. Использовать декскетопрофен необходимо короткими курсами, чтобы избежать осложнений со стороны ЖКТ. 4. Преимущество препарата в том, что в отличие от других НПВП оценить гастроинтестинальную безопасность легко без проведения гастроскопии, поскольку отсутствует эффект “немых” язв, появление гастралгии служит обязательным фактором для отмены препарата.

About the authors

M. L Stanislav

N. V Chichasova

References

Supplementary files