Nefroticheskiy sindrom: podkhody k diagnostike i lecheniyu

Full Text

Нефротический синдром (НС) – один из "больших" нефрологических синдромов, развитие которого всегда свидетельствует о тяжести поражения почек. Персистенция признаков НС (массивная протеинурия) указывает на высокий риск прогрессирования почечной недостаточности. НС и его осложнения продолжают занимать одно из ведущих мест в ряду причин смерти больных хроническими прогрессирующими нефропатиями. Общие представления НС диагностируют при сочетании "большой" протеинурии (>3 г/сут у взрослых, >50 мг/кг/сут у детей), гипоальбуминемии (<30 г/дл), сопровождающейся снижением общего белка крови и отеков разной степени, вплоть до анасарки. Кроме того, при НС почти всегда наблюдают гиперхолестеринемию и другие варианты нарушения обмена липопротеинов; активацию факторов коагуляции (в том числе гиперфибриногенемию), а также нарастающие нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз) и иммунодепрессию (в частности, снижение концентрации IgG). Артериальная гипертония, гематурия у больных НС возможны, но относятся к его признакам. Причины НС разнообразны (табл. 1). НС может наблюдаться при всех вариантах хронического гломерулонефрита, амилоидозе почек, диабетической нефропатии. Необходимо также иметь в виду возможность развития НС при тромбозе почечных вен, тяжелой хронической сердечной недостаточности; он также может быть обусловлен различными лекарственными средствами. У лиц пожилого и старческого возраста НС нередко имеет паранеопластический генез. Патогенез и клинические варианты Приоритет в выделении НС принадлежит Е.М.Тарееву, который в монографии "Анемия брайтиков" (1929 г.) противопоставил его некротическому нефрозу, в основе которого лежат преимущественно канальцевые изменения. За 20 лет до известных работ W. Nonnenbruch (1949 г.) Е.М.Тареев указал на то, что для нефритического синдрома "характерны дегенеративные изменения не только эпителия канальцев, но и клубочков", тем самым сформулировав основные представления о морфогенезе этого состояния, общепринятые в настоящее время. Повреждение клубочков почек, сопровождающееся значительным увеличением экскреции белков с мочой, которая может достигать 20–50 г/сут, приводит к возникновению других признаков НС, прежде всего гипаольбуминемии. Последняя бывает весьма выраженной и вызывает существенное снижение онкотического давления, при этом часть плазмы перемещается в тканевый интерстиций, а объем циркулирующей крови падает. В ответ на снижение объема внутрисосудистой жидкости стимулируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание нормоволемии, в первую очередь активируется синтез ренина с образованием ангиотензина II с последующей усиленной продукцией гормона надпочечников – альдостерона, вызывающего увеличение реабсорбции натрия почками. В результате формируется гиповолемический вариант НС, опасный из-за высокого риска осложнений – тромботических и тромбоэмболических, но особенно нефротического криза. Гиповолемия не является обязательным признаком нефротического синдрома, существует и гиперволемический вариант его. В настоящее время принимается точка зрения, что в основе задержки натрия и воды при НС лежит не только или не столько гиповолемия с последующей активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сколько при любом гемодинамическом варианте – прямые (так называемые первично-почечные) механизмы: существенное снижение фильтрации натрия в клубочках и/или нарушения транспорта его в канальцах, ведущее к увеличению его реабсорбции. В генезе задержки натрия при нефротическом синдроме имеет значение также снижение продукции почечных простагландинов, нарушения синтеза натрийуретических гормонов – предсердного и В-типа (так называемого мозгового – "brain") – и/или снижение интенсивности ответа почек на эти факторы. В то же время выделение гиповолемического варианта НС принципиально важно с точки зрения определения показаний и противопоказаний к назначению диуретиков. При гиповолемическом варианте НС эти препараты могут значительно усугубить гиповолемию и спровоцировать нефротический криз. Ориентировочное определение состояния объема циркулирующей крови (ОЦК) у больных НС возможно на основании анализа клинических данных (табл. 2). Гипоальбуминемия обусловливает уменьшение транспорта многих веществ, в том числе лекарственных препаратов, например фуросемида. Резистентность к этому диуретику у больных НС обусловлена снижением доставки его к клеткам-мишеням в канальцах почек вследствие гипоальбуминемии и потерей с мочой связанного с альбумином фуросемида. Продолжается поиск салуретиков, транспорт которых не зависит от связывания их с белками плазмы, в результате чего эффективность этих препаратов при гипопротеинемических состояниях, в том числе НС, сохраняется. Так, при НС перспективно применение практически не связывающегося с альбумином аналога фуросемида – торасемида. Отеки у больных НС нередко достигают степени анасарки – кроме периферических, характерны и полостные отеки (гидроторакс, асцит, гидроперикард). Нефротические отеки рыхлые, оставляют ямку при надавливании, легко перемещаются. Массивные распространенные отеки могут растягивать кожу, образуя стрии. При развитии полостных отеков состояние больных ухудшается; появлению асцита предшествует вздутие живота, тошнота, поносы. Гидротораксу и накоплению жидкости в полости перикарда сопутствуют одышка, тахикардия, нарушения ритма и признаки рестриктивных нарушений сократимости миокарда, выявляемые при эхокардиографии. В современных условиях применение мощных диуретиков или удаление избытка жидкости экстракорпоральными методами (гемодиализ в режиме ультрафильтрации) позволяет облегчить состояние больных. Помимо гипоальбуминемии и гипопротеинемии, при НС обнаруживают существенную диспротеинемию – почти всегда имеется выраженная гипер-a2-глобулинемия, часто гипогаммаглобулинемия (при системной красной волчанке с ее выраженными иммунологическими сдвигами – гипергаммаглобулинемия). Важный признак НС, дислипопротеинемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания общего холестерина за счет липопротеидов низкой плотности. Выраженность гиперлипидемии обратно коррелирует со степенью гипоальбуминемии, что объясняют компенсаторным характером повышения синтеза липопротеидов в печени при НС. Имеет значение также пониженный катаболизм липопротеидов из-за уменьшения активности липопротеинлипаз. Нарушения липидного обмена часто особенно выражены при НС персистирующего течения и у больных, получающих глюкокортикостероиды. Вследствие длительно существующей дислипопротеинемии у больных с НС возможно ускорение прогрессирования атеросклероза с формированием сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, нарушения липидного обмена непосредственно способствуют прогрессированию поражения почек: профильтровавшиеся через клубочковый фильтр липопротеиды низкой плотности стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими компонентов мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочка, способствуя гломерулосклерозу. Кроме того, липопротеиды, связанные с альбумином, способны активировать клетки канальцевого эпителия, запуская повреждение почечного тубулоинтерстиция, ведущее к его фиброзу. Параллельно с нарушениями белкового и липидного обмена при НС-синдроме часто развиваются изменения в системе гемокоагуляции; как правило, активируются различные механизмы гемостаза – повышается продукция основного антиплазмина – a2-макроглобулина, в крови снижается уровень антитромбина III и других естественных антикоагулянтов из-за потерь с мочой. Гиперкоагуляции способствует также усиление адгезии и активации тромбоцитов при их локально-почечной активации. В связи с этим НС относят к числу так называемых протромбогенных состояний с возможностью развития локального или диссеминированного внутрисосудистого свертывания. При НС развивается дефицит активных метаболитов витамина D, следствием чего является гипокальциемия. В развитии гипокальциемии имеет значение также снижение интенсивности связывания этого иона с альбумином. В связи с гипокальциемией у детей с НС нередко выявляют тетанию, у взрослых возможна остеомаляция. НС рассматривают в ряду приобретенных иммунодефицитов. Нарушения регистрируют главным образом в системе гуморального звена иммунитета: значительно снижается продукция антител, нередко наблюдают значительное уменьшение содержания IgG в сыворотке крови. Инфекционные осложнения в доантибактериальную эру являлись одной из основных причин смерти больных с НС. Входными воротами инфекции нередко служат трещины кожи и язвы в области локализации отеков. К инфекционным осложнениям у больных с НС предрасполагает также назначение иммунодепрессантов. Осложнения НС Прогноз больных с НС наряду с частыми инфекциями определяется риском развития и других осложнений – тромбозов и тромбоэмболии, отека мозга, острой почечной недостаточности, нефротического криза. Некоторые из них могут быть ятрогенными. Нефротический криз занимает особое место среди осложнений НС, представляющих опасность для жизни больных. Нефротический криз – "внезапное" ухудшение состояния больного, имеющего выраженную гипопротеинемию (до 35 г/л) и гипоальбуминемию (до 8 г/л), связанное с развитием гиповолемического шока, артериальной гипотензии с возможностью смертельного исхода. Первыми признаками нефротического криза являются анорексия, тошнота, рвота. Затем, последовательно или одновременно, появляются интенсивные боли в животе и мигрирующая рожеподобная эритема, чаще на коже живота, передней поверхности бедер и голеней. Поскольку рожеподобная эритема протекает с высокой лихорадкой, во всех случаях ее необходимо дифференцировать с настоящей рожей, имеющей у пациентов с НС затяжное тяжелое течение. В генезе нефротического криза большое значение придают значительной активации кининовой системы в ответ на тяжелую гиповолемию с повышением образования брадикинина, сопровождающимся болевым эффектом, выраженной вазодилатацией и значительным падением артериального давления, зачастую трудно управляемым. Спровоцировать развитие нефротического криза может неадекватное назначение диуретиков, усугубляющих гиповолемию. Определение ОЦК при тяжелом НС помогает предсказать угрозу нефротического криза: снижение этого показателя до 55–60% от нормы свидетельствует о высоком риске развития гиповолемического шока и является показанием для проведения необходимых лечебных мер. Лечение нефротического криза состоит в восполнении объема плазмы с помощью внутривенного введения белковых растворов и плазмозаменителей. Помимо плазмозамещающей терапии, применяют антикининовые (пармидин в дозе 2 г/сут), антигистаминные лекарственные препараты. Отек мозга при НС встречается обычно при наличии выраженной анасарки. Проявляется вялостью, заторможенностью пациента, которая может перейти в мозговую кому. Кроме того, при выраженном отечном синдроме нередко выявляют отек сетчатки глаз, обратимый при повышении концентрации альбумина в сыворотке крови. Сосудистые осложнения НС включают в себя периферические флеботромбозы, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы артерии почки с развитием инфарктов ее паренхимы. Наконец, при НС, учитывая свойственную этим больным дислипопротеинемию, возможно ускоренное прогрессирование атеросклероза с развитием ишемической болезни сердца, в том числе острого инфаркта миокарда. Острая почечная недостаточность – относительно редкое осложнение НС – может быть обусловлена тромбозом почечных вен, а также гиповолемией, использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и рентгеноконтрастных веществ, а также сепсисом. К маркерам неблагоприятного прогноза при НС относят персистирующее течение, особенно очень высокую протеинурию, сочетание с артериальной гипертонией, быстрое появление признаков почечной недостаточности. Темп прогрессирования почечной недостаточности возрастает при персистирующем НС. Дифференциальный диагноз Следует еще раз подчеркнуть, что НС всегда отражает тяжесть поражения почек. Признаки НС в настоящее время рассматривают как независимые нефротоксические факторы, способствующие прогрессированию тубулоинтерстициального фиброза и почечной недостаточности. Проявления НС достаточно стереотипны, однако тщательно анализируя особенности его формирования и сопутствующие признаки (например, выраженность артериальной гипертонии, наличие гематурии), удается предположить причину НС. Отсутствие или малая выраженность изменений мочевого осадка свойственна нефропатии минимальных изменений (в типичных случаях характерен быстрый ответ НС на кортикостероиды) и мембранозному нефриту. Артериальное давление у этих пациентов чаще остается нормальным. "Пустой" мочевой осадок в сочетании с артериальной гипертонией и ухудшением функции почек, иногда очень быстрым, позволяет предположить наличие у больного с НС фокально-сегментарного гломерулосклероза. При сочетании НС с лихорадкой, анемией, лейкопенией, особенно у молодых, следует исключать системную красную волчанку, системные васкулиты, инфекционный эндокардит. Формирование НС при хроническом гломерулонефрите нередко наблюдают параллельно с нарастанием составляющих остронефритического синдрома (артериальная гипертония, гематурия) и, возможно, ухудшением функции почек. НС, характеризующийся иногда очень большими потерями альбумина, является закономерным этапом эволюции диабетического поражения почек. Формированию НС у больных сахарным диабетом предшествует стадия микроальбуминурии. Типичны длительная история заболевания с развитием соответствующих микро-, (ретинопатия) и макрососудистых (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания) осложнений. НС при диабетической нефропатии почти всегда сочетается с высокой артериальной гипертонией, сохраняясь и при выраженной почечной недостаточности. У больных амилоидозом признаки НС сохраняются даже при ухудшении функции почек, близком к необратимому. Происхождение артериальной гипотензии, часто сопутствующей НС у этих пациентов, связывают не только с нарастающей гиповолемией, но и с поражением симпатической нервной системы, сосудистой стенки, а также с замещением амилоидными массами функционально активной ткани надпочечников. Почти всегда регистрируют "внепочечные" проявления амилоидоза – рефрактерную к лечению (типично отсутствие эффекта от препаратов с положительным инотропным действием, в частности, сердечных гликозидов) хроническую сердечную недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости, макроглоссию, поражение печени. У лиц пожилого и старческого возраста впервые выявленный НС требует исключения его паранеопластического генеза. Связь с злокачественными опухолями четко установлена для НС пожилых, обусловленного как гломерулонефритом, так и амилоидозом почек. Его развитие объясняют воздействием медиаторов (антитела, провоспалительные и профиброгенные цитокины), продуцируемых самой опухолевой тканью или иммунокомпетентными клетками в ответ на рост опухоли. При этом собственно клеток опухоли в почечной ткани, как правило, не находят. По данным R.Preston и соавт. (1990 г.), почти треть случаев хронического гломерулонефрита у пожилых составляет мембранозная нефропатия. Реже обнаруживают нефропатию минимальных изменений и фокально-сегментарный гломерулосклероз, но возможно развитие системных васкулитов, в том числе АМСА-ассоциированных. Таблица 1. Этиология НС Первичный ("Брайтов" по терминологии – Нефропатия минимальных изменений (до 15%) Е.М.Тареева) гломерулонефрит* – Фокально-сегментарный гломерулосклероз (20–25%) – Мембранозная нефропатия (25–30%) – Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (5–10%) – Другие формы гломерулонефрита, в том числе фибриллярная, коллабирующая и иммунотактоидная гломерулопатии (15–30%) Системные заболевания – Системная красная волчанка – Подострый инфекционный эндокардит – Смешанная криоглобулинемия (в том числе в рамках HCV-инфекции) – Геморрагический васкулит Обменные заболевания – Сахарный диабет – Амилоидоз Инфекции и паразитарные инвазии – Туберкулез – ВИЧ – HBV, HCV – Малярия – Сифилис – Токсоплазмоз Лекарства – D-пеницилламин – Препараты золота – Нестероидные противовоспалительные препараты – Противосудорожные препараты – Интерферон – Препараты лития – Героин – Противоподагрические (пробенецид) – Вакцины и сыворотки Наследственные заболевания – Синдром nail-patella – Гликогенозы – Серповидноклеточная анемия – Болезнь Фабри – Парциальная липодистрофия – Дефицит a1-антитрипсина Семейные варианты – "Финский тип" (мутация нефрина 19q13.1) НС – Фокально-сегментарный гломерулосклероз (мутации подоцина (1q25), a-актинина-4 (19q13)) – Диффузный мезангиальный склероз (синдром Denys-Drash, обусловленный мутацией гена, подавляющего опухоль Вильмса, 11p13) Опухоли – Лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы (ассоциированы с нефропатией минимальных изменений и вторичным амилоидозом) – Солидные опухоли (ассоциированы с мембранозной нефропатией и вторичным амилоидозом) Нарушения системной и внутрипочечной гемодинамики – Хроническая сердечная недостаточность – Персистирующая гиперфильтрация (морбидное ожирение, состояние после унилатеральной нефрэктомии) * В скобках приведена доля среди всех форм хронического гломерулонефрита, обусловливающих НС. Таблица 2. Клинические критерии оценки ОЦК при НС Показатель Гиповолемический вариант Гиперволемический вариант Альбумин, г/л <2 >2 Скорость клубочковой фильтрации >50% от нормальной величины <50% от нормальной величины Артериальная гипертония Не характерна Может присутствовать Ортостатическая гипотензия Наблюдается Нет По данным регистра биопсий почки Чехии, мембранозная нефропатия на первом месте среди причин НС у пожилых (28–48%), превосходя амилоидоз и диабетическую нефропатию. Поэтому в клинической оценке мембранозной нефропатии, дебютировавшей в пожилом или старческом возрасте, всегда следует иметь в виду возможность их паранеопластического происхождения. F. Lin и соавт. (2002 г.) наблюдали развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза с НС у 61-летнего мужчины, страдавшего немелкоклеточным раком легкого, эффективная лучевая терапия которого привела к полному регрессу поражения почек. F. Schillinger и соавт. (1998 г.) описали 2 пожилых больных НС, ставшим первым паранеопластическим проявлением злокачественной тимомы. У 1 из этих больных была выявлена стероид-резистентная нефропатия минимальных изменений, у 1 – мембранозная нефропатия, сочетавшаяся с аплазией эритроцитарного ростка. I.Ishida и соавт. (1996 г.) обнаружили у обоих обследованных ими пациентов с злокачественной тимомой и НС фокально-сегментарный гломерулосклероз. Среди лекарственных препаратов, обусловливающих развитие НС, наряду с D-пеницилламином и препаратами золота существенное значение имеют нестероидные противовоспалительные препараты. Формирование НС возможно также и при поражении почек, индуцированных препаратами интерферона, лития, вакцинами и сыворотками. При отмене лекарственного препарата признаки НС, как правило, регрессируют. Однако у части больных поражение почек продолжает персистировать, приводя в дальнейшем к почечной недостаточности. Общие принципы лечения Стратегию лечения НС определяют с учетом варианта поражения почек, лежащего в его основе и активности иммунных механизмов прогрессирования поражения почек. Применяют кортикостероиды, циклофосфан, в том числе в сверхвысоких дозах (так называемая пульс-терапия), и более современные иммунодепрессанты – циклоспорин А, такролимус и микофенолата мофетил. Не вызывает сомнения целесообразность назначения препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, оказывающих антипротеинурический эффект, особенно при назначении высоких доз. Применение блокаторов РААС всегда требует мониторинга сывороточных уровней креатинина и калия. Всем больным с НС показаны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины. Одной из наиболее эффективных мер, позволяющих уменьшить отеки, остается бессолевая диета. Обязательно значительное ограничение потребления соли – менее 3 г (2/3 чайных ложки) в сутки; следует максимально исключать продукты, богатые солью, вплоть до замены обычной питьевой воды дистиллированной. В целом объем жидкости за сутки не должен превышать объем выделенной мочи более чем на 200 мл. Применение диуретиков при НС требует особой осторожности, поскольку даже при массивных отеках ОЦК может быть снижен, а форсирование диуреза в этой ситуации приводит к опасному усугублению гиповолемии. Тиазидовые диуретики малоэффективны; калийсберегающие диуретические средства назначать не следует в связи с риском гиперкалиемии. Предпочтительно применение петлевых диуретиков (в больших дозах парентерально) в сочетании с бессолевым альбумином или реополиглюкином с целью восполнения внутри сосудистого объема. При наличии признаков внутрисосудистой коагуляции рекомендуют внутривенное введение свежезамороженной плазмы. Увеличения диуреза удается добиться и с помощью "неспецифических" мер, в частности, помещения пациента в теплую ванну. В тех случаях, когда причину НС удается установить, может оказаться успешным этиологический подход к терапии этого состояния. Однако у подавляющего большинства больных НС купировать его позволяет патогенетическое и симптоматическое лечение, что очень важно для торможения прогрессирования почечной недостаточности.

About the authors

L. V Kozlovskaya

V. V Fomin

References

Supplementary files