Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty pri ankiloziruyushchem spondilite

Abstract

Течение анкилозирующего спондилита (АС) характеризуется спонтанными ремиссиями и обострениями, особенно в ранней стадии, и ассоциируется с частой (у 1/3 пациентов) инвалидизацией и высокими социально-экономическими затратами [1]. В последнее десятилетие для лечения АС предложены новые биологические препараты (инфликсимаб, этанерцепт), эффективность которых при этом заболевании кажется даже более высокой, чем при ревматоидном артрите. Тем не менее у большинства больных АС основную роль в лечении продолжают играть (наряду с физическими упражнениями, физиотерапией и образованием пациентов) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Положительный эффект НПВП в отношении воспалительной боли при АС настолько отчетлив, что этот признак включен в качестве одного из критериев диагноза спондилоартритов

Full Text

Течение анкилозирующего спондилита (АС) характеризуется спонтанными ремиссиями и обострениями, особенно в ранней стадии, и ассоциируется с частой (у 1/3 пациентов) инвалидизацией и высокими социально-экономическими затратами [1]. В последнее десятилетие для лечения АС предложены новые биологические препараты (инфликсимаб, этанерцепт), эффективность которых при этом заболевании кажется даже более высокой, чем при ревматоидном артрите. Тем не менее у большинства больных АС основную роль в лечении продолжают играть (наряду с физическими упражнениями, физиотерапией и образованием пациентов) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Положительный эффект НПВП в отношении воспалительной боли при АС настолько отчетлив, что этот признак включен в качестве одного из критериев диагноза спондилоартритов [2]. В крупном исследовании, проведенном во Франции в 1980 г. у 741 пациента с болями в спине различного генеза, установлено, что при отсутствии эффекта от НПВП вероятность АС была очень низкой (3%) [3]. Первыми НПВП, применявшимися при АС, были салицилаты. Ацетилсалициловая кислота была впервые применена при АС в 1899 г., но оказалась неэффективной (в отличие от ревматоидного артрита). В 1949 г. в клиническую практику был введен фенилбутазон. В течение полувека он считался препаратом выбора для лечения АС. Но из-за серьезных побочных действий (апластическая анемия, агранулоцитоз, гепатотоксичность и др.), которые в ряде случаев были фатальными, фенилбутазон в настоящее время для применения при АС не рекомендуется. В 60-х годах прошлого века появились НПВП II поколения. Среди них при АС особое значение имеет индометацин, обладающий сопоставимой с фенилбутазоном эффективностью. Индометацин до настоящего времени остается одним из наиболее эффективных НПВП для лечения АС. Большинство пациентов с АС переносят этот препарат удовлетворительно, даже при очень длительном приеме. Назначают индометацин с небольших доз (50–75 мг в день). Затем, примерно через 5–7 дней, оценив переносимость и эффект, при необходимости постепенно повышают дозу. Для длительного приема максимальной суточной дозой считается 150 мг. При очень сильных болях в позвоночнике допускается повышение суточной дозы до 200 мг на непродолжительное время. Индометацин при АС назначается обычно на 3 приема в течение дня. При особенно сильных болях в ночное время сдвигают третий прием препарата на более поздние часы или рекомендуют четвертый прием индометацина на ночь. Наиболее частыми нежелательными реакциями на индометацин являются желудочно-кишечные расстройства, головные боли, головокружения, шум в ушах, повышение артериального давления. На пролонгированные формы препарата (ретард) лучше переходить после подбора суточной дозы индометацина. В последующем, по мере появления новых НПВП, было проведено несколько сравнительных контролируемых исследований (см. таблицу). В этих исследованиях в качестве “эталонного” препарата часто применялся именно индометацин. Полученные результаты, а также многолетний практический опыт показали, что из всех “классических” НПВП в арсенал лечения АС вошел только диклофенак натрия. Этот препарат, по данным двух контролируемых двойных слепых исследований, был сравним с индометацином по эффективности (или превосходил его), а по переносимости был оценен выше [1, 4]. Общие рекомендации по применению диклофенака натрия при АС такие же, как и в отношении индометацина. К сожалению, в ряде исследований при сравнении “нового” препарата” использовались неадекватные дозы индометацина, что могло сказаться, в частности, на результатах оценки эффективности флурбипрофена и ацеклофенака (завысив ее). Следует отметить, что эффективность ибупрофена при АС оценивается низко, даже при использовании высоких доз (до 4800 мг в день) [4]. Сравнительные контролируемые исследования НПВП при АС Авторы Длительность исследования, нед Сравниваемые препараты и их суточные дозы Общее число пациентов Наиболее эффективный препарат Препарат с лучшей переносимостью R. Sturroc, F. Hart, 1974 [10] 2 Индометацин 75 мг, флурбипрофен 150 мг и плацебо 24 Флурбипрофен Флурбипрофен А.П. Бурдейный, 1980 [4] 4 Индометацин 150 мг и диклофенак натрия 150 мг 28 Различий не выявлено Диклофенак натрия M. Khan, 1987 [1] 13 Индометацин 75, 100 и 150 мг и диклофенак натрия 75, 100 и 150 мг Нет данных Различий не выявлено Диклофенак натрия M. Dougados и соавт., 1994 [11] 2 Ксимопрофен 5, 10, 20 и 30 мг и плацебо 285 Ксимопрофен (30 мг) Различий не выявлено M. Dougados и соавт., 1999 [7] 6 (продолжение в течение52 нед) Мелоксикам 15 и 22,5 мг, пироксикам 20 мг и плацебо 473 Мелоксикам (22,5 мг) Мелоксикам (22,5 мг) M. Dougados и соавт., 2000 [5] 6 Целекоксиб 200 мг, кетопрофен 200 мг и плацебо 170 Различий между активными препаратами не выявлено Различий между активными препаратами не выявлено P. Emery и соавт., 2003 [6] 6 Эторикоксиб 90 и 120 мг, напроксен 1000 мг и плацебо 387 Различий между активными препаратами не выявлено Нет данных E. Gualda и соавт., 1996 [12] 12 Ацеклофенак 200 мг и индометацин 100 мг 318 Различий не выявлено Ацеклофенак Особый интерес представляет оценка при АС НПВП, относящихся к категории преимущественных или селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Их главное преимущество, как известно, состоит в большей безопасности в отношении язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У пациентов АС частота этих осложнений, по-видимому, ниже вследствие меньшей встречаемости таких факторов риска НПВП-гастропатии, как пожилой возраст, женский пол и одновременное применение кортикостероидов. Поэтому основное значение при оценке новых НПВП (в частности, ингибиторов ЦОГ-2) при АС имеет эффективность. К сожалению, к настоящему времени опубликованы результаты лишь единичных исследований этих препаратов при АС, не позволяющие сделать окончательные выводы в этом отношении. При сравнении целекоксиба (200 мг в день) и кетопрофена (200 мг в день) между собой и с плацебо в течение 6 нед преимуществ какого-либо активного препарата в противоболевом отношении или влиянии на функцию позвоночника установлено не было, хотя их эффект достоверно превышал действие плацебо [5]. Прекращение лечения вследствие неэффективности осуществлялось часто во всех сравниваемых группах (у 41% пациентов, принимавших плацебо, у 23% пациентов, принимавших кетопрофен, и у 20% пациентов, принимавших целекоксиб). Общее число побочных реакций по сравнению с плацебо было достоверно больше у пациентов, получавших целекоксиб или кетопрофен. Примечательно, что частота желудочно-кишечных нежелательных явлений у пациентов, принимавших целекоксиб или кетопрофен, существенно не различалась. Так, боль в эпигастрии отмечена у 12,2 и 14,4% пациентов соответственно, боль в животе – у 5,0 и 2,2%, тошнота – у 5,0 и 5,6%, изжога – у 3,8 и 3,3%, диарея – у 7,5 и 6,7% пациентов. Язвенное поражение ЖКТ было констатировано в период исследования только у 1 пациента (он принимал кетопрофен). Следует, однако, указать, что в этом исследовании допускался одновременный прием гастропротективных препаратов у пациентов с язвенным анамнезом. Преждевременно прекратили лечение из-за нежелательных реакций 5 пациентов, принимавших целекоксиб, и 1 пациент, получавший кетопрофен, однако большинство этих реакций были признаны не связанными с изучавшимися препаратами. Авторы исследования пришли к выводу о превосходстве целекоксиба над плацебо в отношении эффективности, а также о сравнимости эффективности и переносимости целекоксиба и кетопрофена у пациентов с АС. Опубликованы предварительные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного 6-недельного исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба (в дозах 90 и 120 мг в день) и напроксена (1000 мг в день) при АС [6]. Показано, что эторикоксиб (суммарная оценка результатов применения обеих доз) достоверно превосходил плацебо по положительному влиянию на такие показатели эффективности, как ASAS20 (достижение 20% улучшения по критериям ASAS), индекс BASDAI, а также по данным суммарной оценки пациентов. Достоверных различий с напроксеном (доза которого была меньше максимальной рекомендуемой) в отношении эффективности не выявлено. При АС проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование двух доз мелоксикама и пироксикама [7]. Особенностью этого исследования был необычно длительный период времени (12 мес) применения сравниваемых препаратов. Мелоксикам применяли в дозах 15 и 22,5 мг, а пироксикам – в дозе 20 мг. Анализ, проведенный через 6 нед, показал, что статистически значимых различий в эффективности мелоксикама (в обеих дозах) и пироксикама, а также в частоте выбывания пациентов из-за неэффективности не было. При этом оба активных препарата (и мелоксикам в обеих дозах) достоверно превосходили плацебо в отношении всех изучавшихся показателей эффективности: боль по визуальной аналоговой шкале, утренняя скованность, функциональный индекс, общая оценка эффективности пациентом, процент пациентов с 50% улучшением. Достоверных различий между мелоксикамом и пироксикамом установлено не было. Детальный анализ переносимости изучавшихся препаратов к концу 6 нед лечения не проводился, но частота выбывания пациентов из исследования вследствие развития нежелательных реакций в отдельных лечебных группах была сравнимой (плацебо – 6,6%, пироксикам – 5,1%, мелоксикам в дозе 15 мг – 10%, мелоксикам в дозе 22,5 мг – 6,5%). Иными оказались результаты к концу года исследования. Показано, что к этому сроку частота отмен изучавшихся препаратов вследствие неэффективности была достоверно ниже у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (в сравнении с плацебо, пироксикамом и мелоксикамом в дозе 15 мг). Число пациентов, принимавших изучавшийся препарат в течение года, также оказалось достоверно большим в случае применения мелоксикама в дозе 22,5 мг. Преимущество этой дозы мелоксикама оказалось очевидным и в плане переносимости. Так, вследствие нежелательных реакций лечение пришлось прекратить примерно у одинакового числа пациентов, получавших мелоксикам в дозе 22,5 мг или плацебо (у 9 и 8% соответственно), и вдвое чаще у пациентов, получавших мелоксикам в дозе 15 мг (18%) или пироксикам (19%). Частота желудочно-кишечных нарушений у пациентов, получавших мелоксикам (15 и 22,5 мг), была достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших пироксикам (18, 20 и 32% соответственно). Язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдали у 4 пациентов, принимавших пироксикам, и только у 2 пациентов, получавших мелоксикам (у одного пациента в каждой подгруппе). Авторы исследования пришли к выводу о том, что при АС целесообразнее использовать дозу мелоксикама, составляющую 22,5 мг в день, как с позиций эффективности, так и переносимости. Тем не менее пока нельзя признать, что значение ингибиторов ЦОГ-2 при АС полностью изучено. Не проведено их сопоставление с индометацином и диклофенаком натрия. Поэтому существует сомнение в сравнимой эффективности новых препаратов с НПВП, занимающих пока лидирующие позиции в лечении АС. При АС должным образом не оценивалась (в отличие от ревматоидного артрита и остеоартроза) сравнительная переносимость и безопасность ингибиторов ЦОГ-2. В связи с этим в настоящее время мы считаем, что показаниями для применения ингибиторов ЦОГ-2 при АС являются: плохая переносимость не менее двух “классических” НПВП, высокий исходный риск язв ЖКТ (например, язвенный анамнез), а также развитие НПВП-гастропатии на фоне длительного применения “классических” НПВП. У таких пациентов в первую очередь может рассматриваться вопрос о назначении мелоксикама, поскольку, во-первых, в настоящее время это единственный препарат из группы ингибиторов ЦОГ-2, официально зарегистрированный в нашей стране для применения при АС (на 2004 г.), а во-вторых, остро обсуждающийся сейчас вопрос о кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ЦОГ-2 относится в основном к коксибам. Химическая структура мелоксикама, его фармакокинетика и фармакодинамика отличаются от коксибов, и настораживающих сообщений в отношении увеличения артериальных тромбозов до сих пор не опубликовано. Тем не менее до полного прояснения вопроса о кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ЦОГ-2 следует, по-видимому, избегать их назначения пациентам с уже имеющимися клиническими проявлениями атеросклероза. Интересно, что в исследовании мелоксикама значительное число пациентов (25%) смогли принимать плацебо в течение одного года без субъективного или объективно регистрируемого ухудшения [7]. Этот факт подтверждает известную волнообразность течения АС и является аргументом в пользу рекомендации применять НПВП только по мере необходимости, а не непрерывно [8]. Вместе с тем высказывается мнение о способности НПВП оказывать не только симптоматическое действие, но и положительно влиять на рентгенологическое прогрессирование АС. J.Boersma (1976 г.), ретроспективно изучив рентгенограммы поясничного отдела позвоночника у 40 больных АС, показал, что в случае регулярного приема фенилбутазона оссификация мягких тканей позвоночника либо не развивалась, либо замедлялась [4]. Единственное сообщение о результатах проспективного изучения влияния длительной терапии НПВП на рентгенологические проявления АС было сделано на Европейском конгрессе ревматологов в 2004 г. [9] и пока в полном виде не опубликовано. Исследование проведено у 215 пациентов c АС, которым для длительного приема назначали целекоксиб (200 мг в день) или кетопрофен (200 мг в день). Одной группе пациентов (рандомизированно) рекомендовали принимать НПВП постоянно, а другой – только по мере необходимости. Наблюдение продолжали в течение 2 лет. В динамике оценивали рентгенограммы шейного и поясничного отделов позвоночника (с помощью Stoke Ankylosis Spinal Score), а также активность АС, функцию позвоночника и нежелательные явления. Установлено, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно. При этом существенные различия в степени клинической активности АС и частоте нежелательных явлений в изучавшихся двух группах пациентов отсутствовали. НПВП при АС придается бo’льшая роль, чем при ревматоидном артрите или остеоартрозе, при которых эти препараты рассматриваются исключительно как симптоматические. У больных АС с помощью НПВП удается достигнуть высокого лечебного эффекта в среднем значительно чаще, чем при ревматоидном артрите. Нельзя исключить возможность влияния терапии этими препаратами на течение и исходы АС. Поэтому проблема совершенствования НПВП при АС продолжает оставаться актуальной.