Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые возможности статинов

Полный текст

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения), что значительно выше по сравнению со странами Европы, США и Японией. Как известно, среди ССЗ ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульты, развитие которых обусловлено атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях (Фрамингемское, MRFIT и др.) была обнаружена отчетливая прямая корреляция между концентрацией холестерина (ХС) и уровнем смертности от ИБС (рис. 1). В развитии атеросклероза важную роль играют также и другие нарушения липидного обмена. У большинства больных с умеренной гиперлипидемией (ГЛП) отсутствуют внешние признаки нарушений липидного обмена. Однако стоит вспомнить, что к ним относятся ксантелазмы на веках, липоидная дуга роговицы, туберозные и сухожильные ксантомы на разгибательных поверхностях кистей, локтевых и коленных суставов, ахилловых сухожилий, которые чаще наблюдаются у больных с семейной гиперхолестеринемией (ГХС) или другими наследственными нарушениями липидного обмена. Желтоватое окрашивание ладонного рисунка характерно для больных с ГЛП III типа, а эруптивные ксантомы, рассеянные по всему телу, типичны для больных с комбинированной ГЛП. Для оценки липидного профиля определяют общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Последний рассчитывается по формуле Фридвальда при концентрации ТГ, не превышающей 4,5 ммол/л (400 мг/дл): ХС ЛПНП = ОХС – [ХС ЛПВП + (ТГ/2,2)] в ммол/л. ХС ЛПНП = ОХС – [ХС ЛПВП + (ТГ/5)] в мг/дл. При более высокой концентрации ТГ ХС ЛПНП определяется методом препаративного ультрацентрифугирования. В соответствии с третьим пересмотром Европейских рекомендаций по профилактике CCЗ в клинической практике следующие значения липидов и липопротеидов (ЛП) считаются нормальными: у больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, сахарный диабет – СД) ОХС <4,5 ммол/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП<2,6 ммол/л (100 мг/дл). Отношение (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП является чувствительным показателем наличия и прогрессирования атеросклероза, а также адекватно проводимой гиполипидемической терапии. Это отношение у больных или у лиц, предрасположенных к ССЗ, не должно превышать 4. ХС ЛПВП считается отрицательным фактором риска (ФР). Нормы этого показателя разнятся для мужчин и женщин. У мужчин этот показатель должен быть равен или лучше превышать 1 ммол/л (40 мг/дл), у женщин – 1,2 ммол/л (46 мг/дл). Оптимальная концентрация ТГ составляет 1,77 ммол/л (155 мг/дл). В соответствии с Европейскими рекомендациями выделяют 3 группы лиц по категориям риска развития ССЗ: Категория 1. Больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, периферическим атеросклерозом, атеросклерозом мозговых артерий, аневризмой брюшного отдела аорты. Они в наибольшей степени нуждаются в активных мерах по вторичной профилактике, включая немедикаментозные и медикаментозные методы. Категория 2. Лица, у которых отсутствуют клинические признаки ССЗ, но у которых существует высокий риск развития атеросклероза сосудов вследствие: а) наличия нескольких ФР, при оценке которых по таблице SCORE 10-летний риск фатальных событий превышает или равен 5%; б) выраженного повышения одного из ФР: ХС>8 ммол/л (320 мг/дл), ХС ЛПНП>6 ммол/л (240 мг/дл), артериальное давление – АД>180/110 мм рт. ст.; в) СД типа 2 или СД типа 1 с микроальбуминурией. Такие люди нуждаются в активных профилактических мероприятиях: диета, прекращение курения, повышение физической активности, коррекция массы тела. Категория 3. Ближайшие родственники больных с ранним началом ССЗ: мужчины моложе 55 лет, женщины моложе 65 лет. Для оценки риска развития ССЗ предложена новая европейская модель, разработанная в рамках проекта SCORE. Предпосылкой для разработки новой модели оценки риска явился ряд важнейших обстоятельств: во-первых, американская модель, которая базировалась на результатах Фрамингемского исследования и долгое время использовалась во всем мире, оценивала риск развития только ИБС. При этом ИБС включала в себя и нефатальные случаи, диагностика которых существенно различается в различных странах и популяциях. В связи с этим она оказалась неприменимой для ряда европейских стран и завышала риск развития ИБС. Новая модель разработана на основе крупномасштабных популяционных проспективных исследований, проведенных в 12 странах Европы, в том числе и России (Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины). Принципиальным отличием этой и фрамингемской моделей является то, что в ней устанавливается риск развития не только ИБС, но и всех заболеваний, связанных с атеросклерозом. При этом учитываются только смертельные случаи, что существенно повышает объективность оцениваемого риска. Таким образом, новая модель применима для определения риска развития ССЗ в европейских популяциях, поскольку она была построена с учетом национальной статистики смертности в каждой из европейских стран. По специальным созданным таблицам можно оценить 10-летний риск смерти от заболеваний, связанных с атеросклерозом. Для определения риска используются следующие факторы: пол, возраст, курение, систолическое АД (САД) и ХС. По системе SCORE критерием высокого риска развития фатальных ССЗ служит величина "5% и более", тогда как в ранее используемой американской модели высокий риск был определен величиной "20% и более". Подходы к гиполипидемической терапии. Больные ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, СД типа 2 имеют наибольший риск развития сердечно-сосудистых осложнений и нуждаются в безотлагательном назначении гиполипидемической терапии. Это положение не исключает необходимости рекомендаций немедикаментозных мероприятий, направленных на изменение образа жизни и отказ от вредных привычек. У пациентов без клинических проявлений ССЗ, но с несколькими ФР их развития, начинают с назначения немедикаментозных методов лечения, и если в течение 3 мес с их помощью не удается достигнуть целевых уровней по нормализации липидного профиля или фатальный 10-летний риск по шкале SCORE>5%, назначают медикаментозную терапию. Для третьей категории больных, в семьях которых наблюдались случаи раннего развития ИБС или других сосудистых заболеваний, целесообразно дать рекомендации по изменению образа жизни и наблюдать их с интервалом в один год. Однако если у них 10-летний риск фатальных осложнений ССЗ по шкале SCORE>5%, им следует назначить гиполипидемическую терапию. У всех перечисленных больных необходимо стремиться снизить уровень ХС ЛПНП. Особенно важно достигнуть рекомендуемых параметров у больных ИБС и при ее эквивалентах, а именно: снизить ОХС<4,5 ммол/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП<2,6 ммол/л (100 мг/дл). При выраженной ГХС, когда использование максимальных доз статинов не позволяет достичь оптимальных значений ХС ЛПНП, следует снизить уровень ХС ЛПНП на 40–45% от исходного; по имеющимся данным, такое снижение ХС ЛПНП ведет к замедлению или стабилизации атеросклеротического процесса. Еще раз важно подчеркнуть, что практика доказательной медицины указывает на необходимость с самого начала использовать комбинацию немедикаментозной и медикаментозной липидонормализующей терапии у больных ИБС и атеросклерозом. Такое сочетание приводит к более быстрой коррекции уровней ХС и ХС ЛПНП. Терапия дислипидемий (ДЛП) включает в себя немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза, назначение гиполипидемических препаратов. Немедикаментозная терапия предусматривает назначение диеты, коррекцию массы тела, повышение физической активности, прекращение курения. Основные требования липидонормализующей диеты: снизить потребление жира до 30% от общего количества потребляемых калорий (2000 калорий); соотношение полиненасыщенных жиров к насыщенным должно составлять 1,5; потребление ХС менее 300 мг/день; повысить потребление растворимых волокон до 10–25 г в день, растительных стеролов/станолов до 2 г в день. Следует настоятельно рекомендовать больным включать в диету больше морской рыбы, в жире которой содержится много полиненасыщенных жирных кислот, овощей и фруктов, богатых естественными антиоксидантами и витаминами. Больному рекомендуется: • снизить массу тела до оптимальной: для оценки оптимальной массы тела можно пользоваться показателем индекса массы тела (ИМТ) = масса тела в кг/рост в м2). Нормальный ИМТ находится в пределах 18,5–24,9 кг/м2. В настоящее время для оценки избыточной массы тела или ожирения прибегают к измерению окружности талии (ОТ). В норме у мужчин ОТ не должна превышать 94 см, у женщин 80 см. Превышение ОТ у мужчин свыше 102 см, у женщин 88 см – показатель абдоминального ожирения; • повысить физическую активность: 3–5 раз в неделю совершать пешие прогулки в темпе, позволяющем достичь частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 60–70% от максимально допустимой для данной возрастной группы; • прекратить курение. Часто обсуждается вопрос о влиянии алкоголя на липидный профиль и возможности его назначения с целью коррекции нарушений липидного обмена. В России нецелесообразно рекомендовать потребление даже умеренных доз алкоголя, несмотря на то что умеренные дозы могут благоприятно повлиять на уровень липидов, ввиду высокой распространенности злоупотребления алкогольными напитками; конечно, многое зависит от пациента, уровня его интеллекта и отношения к своему здоровью. Рис. 1. Высокий уровень общего холестерина коррелирует с более высокой частотой смертельных исходов, связанных с ИБС. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRIFT) Алгоритм коррекции нарушений липидного обмена у лиц без клинических проявлений ИБС (первичная профилактика) Шаг 1 Общий риск <5%; ОХС>5 ммол/л (190 мг/дл). Дать рекомендации Общий риск >5%; ОХС>5 ммол/л (190 мг/дл). Измерить натощак: по изменению образа жизни и немедикаментозной терапии; ОХС, ХС ЛПВП и ТГ. Рассчитать ХС ЛПНП. Дать рекомендации цель – снизить ОХС<5 ммол/л и ХС ЛПНП<3 ммол/л (115 мг/дл). по изменению образа жизни, немедикаментозной терапии. Повторное наблюдение – 1 раз в 5 лет Через 3 мес повторить определение липидного спектра Шаг 2 ОХС<5 ммол/л (190 мг/дл), ХС ЛПНП<3 ммол/л (115 мг/дл). ОХС>5 ммол/л (190 мг/дл) или ХС ЛПНП>3 ммол/л (115 мг/дл). Продолжать следовать данным рекомендациям, но если Продолжать следовать ранее данным рекомендациям, начать фатальный риск >5%, начать медикаментозную терапию; цель – снизить ОХС<4,5 ммол/л (175 мг/дл), ХС ЛПНП<2,6 ммол/л (100 мг/дл), ХС ЛПВП>1 ммол/л (40 мг/дл) медикаментозную терапию* Примечание. Провести оценку фатального риска ССЗ по карте SCORE; при оценке нарушений липидного обмена ориентироваться на уровень ОХС; * – препаратами выбора в данной ситуации являются статины; контроль липидных параметров и уровней ферментов (ACT, АЛТ, КФК) осуществляется в течение первого полугода 1 раз в 1,5–3 мес, далее – с интервалом в 6 мес; источник: European Guidelines on CVD Prevention, 2003. Рис. 2. Использование статинов даже в высоких дозах не гарантирует достижения целевых уровней ХС ЛПНП. Рис. 3. Пациенты, получающие липидснижающую терапию, не достигают целевых уровней. Рис. 4. Розувастатин: большинство пациентов достигают целевых значений ХС ЛПНП уже при приеме стартовой дозы 10 мг [1–4]. Рис. 5. Достижение целевых уровней ХС ЛПНП при применении различных статинов во всем диапазоне доз . Рис. 6. Розувастатин: сбалансированное влияние на уровни ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Рис. 7. Розувастатин 10 мг: более эффективное снижение уровня триглицеридов в сравнении с аторвастатином 20 мг. Рис. 8. Розувастатин: переносимость и безопасность. Прекращение лечения из-за нежелательных эффектов. Рис. 9. Что изучает программа GALAXY? К гиполипидемическим средствам относятся статины (ингибиторы синтеза ХС), фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, w3-полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксиданты. Статины являются основными препаратами в лечении ГЛП. В рандомизированных клинических исследованиях 4S, WOSCOPS, CARE, IPID, AF/Tex CAPS, HPS, ASCOT-LLA продемонстрирована их высокая эффективность по снижению ОХС и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС – инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, внезапной смерти более чем на 25–40%. Снижалась смертность и от всех других причин. В настоящее время в России используются следующие препараты группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин. Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terrens, флувастатин, аторвастатин и розувастатин – синтетические препараты. Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам. Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, одного из ключевых ферментов синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС, печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности; последние распознают, связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП, таким образом снижая концентрацию ХС в крови. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными эффектами, не связанными только с гиполипидемической активностью. Показано положительное влияние статинов на функцию эндотелия, снижение С-реактивного белка (СРБ) – маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавление агрегации тромбоцитов, пролиферативную активность и др. Как правило, статины назначают однократно, в вечернее время, после ужина, ввиду того что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Только два синтетических статина последнего поколения – аторвастатин и розувастатин – могут назначаться в любое время суток. Лечение статинами начинают с небольшой дозы, постепенно повышая ее до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛПНП. Максимальные дозы статинов назначаются достаточно редко из-за опасения побочных эффектов и высокой стоимости. Отсюда возникла необходимость создания новых статинов, более эффективно воздействующих на нарушения липидного обмена, таких как розувастатин. Статины снижают ХС ЛПНП на 20–60%, ТГ на 10–40% и повышают уровень ХС ЛПВП на 5–10%. Очевидно, что при создании новых статинов желательно более активное их влияние на уровень ТГ и ХС ЛПВП. Длительное применение статинов снижает частоту смертельных исходов от ИБС других ССЗ на 25–40%. Статины хорошо переносятся, однако их прием может сопровождаться побочными реакциями в виде болей в животе, метеоризма, запоров. Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT) наблюдается у 0,5–1,5% больных при приеме статинов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме и лечение можно возобновить тем же препаратом в меньшей дозе. Редко (0,1–0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением уровня КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата. Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. Осложнение сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. При развитии рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Рабдомиолиз чаще развивается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под более тщательным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц. Гиполипидемическую терапию не рекомендуется проводить в следующих случаях: у детей до 12 лет, беременных и кормящих женщин, пожилых больных с тяжелыми нарушениями когнитивной функции, когда контроль со стороны родственников или медицинского персонала за адекватным приемом препарата невозможен; в случаях индивидуальной непереносимости (тяжелые кожные реакции, упорные нарушения функции желудочно-кишечного тракта); активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени, сопровождающиеся повышением печеночных ферментов АЛТ и ACT в 3 раза выше верхнего предела нормы; тяжелые миопатии с повышением уровня КФК более 5 верхних пределов нормы. В реальной клинической практике чаще всего используются начальные дозы статинов, так как это позволяет избежать возникновения побочных эффектов и снизить стоимость лечения. Но учитывая достаточно низкие целевые уровни ОХС и ХС ЛПНП, неудивительно, что целевого уровня ХС ЛПНП удается добиться лишь у небольшого числа больных. Кроме того, как уже упоминалось, необходимо более "агрессивное" снижение ТГ и более значительное повышение ХС ЛПВП, особенно для пациентов с СД и метаболическими нарушениями (характерной чертой нарушений липидного спектра у этих лиц являются более значительные повышения ТГ и снижение ХС ЛПВП). Поэтому необходим статин, который: • эффективен в стартовой дозе у большинства больных, • позволяет достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП в сочетании с повышением уровня ХС ЛПВП и снижением ТГ, • обеспечит быстрый эффект, • безопасен, • удобен в применении. Поэтому появление розувастатина позволяет говорить о новых возможностях в терапии дислипидемий. Назначение розувастатина уже в стартовой дозе 10 мг позволяет достигнуть целевых значений ХС ЛПНП у большинства больных (рис. 4). При этом даже в минимальной дозе розувастатин эффективнее по сравнению с 20 мг аторвастатина, 40 мг симвастатина и значительно эффективнее правастатина (рис. 5). Это позволяет свести к минимуму риск побочных эффектов и стоимость лечения. Характерной особенностью розувастатина является более значительное, по сравнению со всеми имеющимися на сегодняшний день статинами, повышение уровня ХС ЛПВП (рис. 6). Он также в достоверно большей степени, чем аторвастатин в более высокой дозе, снижает уровень ТГ (рис. 7). При этом частота побочных эффектов розувастатина не превышает таковую при применении других статинов (рис. 8). 11 марта 2005 г. FDA сделало заявление о том, что частота развития побочных эффектов (например, мышечной токсичности) при использовании розувастатина не отличается от других статинов. Кроме того, розувастатин не взаимодействует с системой цитохрома Р-450 3А4, через которую метаболизируется множество лекарственных препаратов. В этом состоит отличие розувастатина от аторвастатина и симвастатина, у которых существен риск нежелательных лекарственных взаимодействий, приводящий в ряде случаев к развитию миопатии/рабдомиолиза. Розувастатин удобен в применении: принимать его можно в любое время суток независимо от приема пищи. В настоящее время розувастатин очень широко изучается. Программа GALAXY – беспрецедентная широкомасштабная длительная программа с включением более 45 тыс. пациентов, изучает снижение сердечно-сосудистого риска при приеме розувастатина (рис. 9). Она спланирована для получения ответов на важнейшие неразрешенные вопросы других исследований. Внедрение розувастатина в широкую клиническую практику расширит наши возможности в терапии дислипидемий.

Об авторах

О. Д Остроумова

Московский государственный медико-стоматологический университет

Р. Э Дубинская

Московский государственный медико-стоматологический университет

А. А Зыкова

Московский государственный медико-стоматологический университет

А. В Средняков

Московский государственный медико-стоматологический университет

Список литературы

Дополнительные файлы