Infliksimab v sovremennoy revmatologii

Full Text

Значительные успехи в терапии ревматоидного артрита (РА), достигнутые за последние годы, связаны прежде всего с уточнением ряда существенных звеньев патогенеза этого заболевания. К ним в первую очередь относится установление важнейшей роли цитокинов – биологически активных веществ, во многом определяющих развитие иммунных и воспалительных реакций организма. В синовиальной мембране больных РА независимо от стадии болезни и проводимого лечения постоянно обнаруживались практически все известные провоспалительные цитокины. Было установлено, что их выработка происходит в значительной степени координированно и среди них существует определенная иерархия, в которой одну из ключевых ролей играет фактор некроза опухоли (ФНО-a). Этот цитокин оказался той самой очевидной терапевтической “мишенью”, что открыло новые практические перспективы. В частности, на одной из экспериментальных моделей РА – коллагеновом артрите – было показано, что применение антител к ФНО-a уменьшает проявления артрита и суставную деструкцию, в том числе и при их назначении на фоне уже полностью развившегося заболевания. Эти результаты послужили основанием для применения антител к ФНО-a в клинической практике у больных РА. Первым препаратом такого типа оказался “Инфликсимаб” (ремикейд), в настоящее время широко используемый в ревматологии. Он представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО-a, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% – из мышиного. Вариабельная часть молекулы, включающая область связывания с антигеном (т.е. с ФНО-a), состоит именно из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует ФНО-a как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах. Первое же назначение препарата больным РА в виде единственной внутривенной инъекции обнаружило его заметное лечебное действие и дозовую зависимость. Доза 10 мг/кг обладала существенно более высоким эффектом, чем 1 мг/кг. Помимо заметного клинического улучшения, отмечалось быстрое падение уровня С-реактивного белка в течение 3 дней. В двойном слепом многоцентровом исследовании был сопоставлен эффект разных доз инфликсимаба (1, 3 и 10 мг/кг), назначавшегося в сроки 0, 2, 6, 10 и 14 нед в виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом (7,5 мг/нед); контролем служила группа больных РА, получавших метотрексат в сочетании с плацебо. Исследование длилось 6 мес. Дозы 3 и 10 мг/кг обнаружили у большинства больных высокий лечебный эффект как при монотерапии, так и при комбинировании с метотрексатом. Степень улучшения на фоне комбинированной терапии была немного выше, и это улучшение сохранялось несколько дольше [1]. Наиболее крупным испытанием инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование, получившее название ATTRACT (от английского Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy). Оно включало 428 больных активным и плохо поддававшимся терапии РА, продолжавших лечиться метотрексатом без удовлетворительного эффекта [2]. Пациенты на фоне постоянного приема метотрексата получали внутривенные введения инфликсимаба 3 мг/кг или 10 мг/кг либо плацебо в сроки 0, 2 и 6 нед, а затем каждые 4 или 8 нед в течение года. В этом исследовании присоединение инфликсимаба к недостаточно эффективному метотрексату привело к увеличению положительных результатов в 3 раза – очевидное уменьшение признаков активности РА произошло у 51,8% больных при назначении комбинации инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% при продолжении монотерапии метотрексатом. Нарастание рентгенологических изменений суставов отмечалось только среди получавших метотрексат. У больных, лечившихся инфликсимабом в сочетании с метотрексатом, прогрессирование суставной деструкции полностью отсутствовало независимо от клинического эффекта терапии [3]. С этим фактом интересно сопоставить опубликованные данные о быстром положительном влиянии инфликсимаба на костный метаболизм при РА: уже после 3-й инъекции, т.е. через 6 нед лечения, отмечалось нарастание биохимических маркеров костеобразования и снижение маркера костной резорбции. В культуре клеток препарат тормозил образование остеокластов, играющих ключевую роль в костной резорбции. 259 больных, вошедших в ATTRACT, продолжали лечение в течение двух лет. Пациенты, получавшие инфликсимаб, в течение этого срока сохраняли достигнутый ранее положительный эффект. Через 102 нед лечения 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов среди получавших инфликсимаб в сочетании с метотрексатом установлено у 40–48% больных, а среди получавших только метотрексат – у 16%. По-прежнему при назначении инфликсимаба с метотрексатом отмечалось выраженное торможение суставной деструкции по сравнению с монотерапией метотрексатом: увеличение показателя деструкции по методу Шарпа–Ван-дер-Хейде по сравнению с исходным уровнем составило соответственно 0,5 и 4,25 [5]. В 2004 г. были отдельно проанализированы также результаты двухлетнего назначения инфликсимаба и метотрексата в сопоставлении с монотерапией метотрексатом среди больных, включенных в исследование ATTRACT и имевших “ранний” РА (длительность заболевания не более 3 лет). Оказалось, что эрозирование эпифизов и сужение суставных щелей при сочетании инфликсимаба и метотрексата у этих больных по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат, тормозилось особенно существенно. Эти данные обосновывают раннее назначение ФНО-a-блокирующих препаратов у больных РА, поскольку оно может предотвратить деструкцию суставов и тем самым надолго сохранить их функцию [4]. Инфликсимаб представляется очень перспективным препаратом для лечения наиболее серьезных внесуставных проявлений РА. В частности, он способен вызвать быстрое и яркое клиническое улучшение у больных с тяжелым и даже угрожающим жизни ревматоидным васкулитом [5]. Имеются указания на то, что при назначении больным РА инфликсимаба тормозится развитие остеопороза (в частности, в бедренной кости и поясничных позвонках). Риск развития инсультов у пациентов с РА при лечении инфликсимабом уменьшался на 50% [6]. Cуществуют описания успешного внутрисуставного введения инфликсимаба при РА с объективными признаками уменьшения признаков синовита, в том числе по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Наряду с преобладанием высоких оценок инфликсимаба как базисного препарата в терапии РА существуют исследования, в которых результаты оказывались существенно более скромными. По наблюдениям отдельных авторов значительная часть пациентов с резистентыми вариантами болезни не обнаружила клинического улучшения. Указывалось также, что более четверти всех больных РА не отвечают адекватно на блокирование ФНО-a [7]. Следующим заболеванием, при котором было установлено яркое лечебное действие инфликсимаба, оказалась болезнь Крона, в том числе наиболее серьезные ее проявления, включающие и ревматические синдромы. В последующем начали появляться описания успешного применения препарата при многих других ревматических заболеваниях. В двойном слепом плацебо-контролируемом международном исследовании было установлено, что положительный результат терапии при назначении инфликсимаба больным псориатическим артритом достигался в 7 раз чаще, чем в группе плацебо, несмотря на продолжающуюся в этой группе сопутствующую терапию традиционными базисными препаратами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и малыми дозами преднизолона. Особенно значительное (70%) улучшение зафиксировано среди лечившихся инфликсимабом у 27%, а в группе плацебо – лишь у 2%. В результате применения инфликсимаба псориатические изменения кожи значительно уменьшились, а у 21% больных полностью исчезли. Среди получавших плацебо такие результаты не встретились ни у одного пациента. Помимо значительного уменьшения кожных и суставных проявлений отмечено также значительное улучшение симптомов энтезопатий и дактилитов. Очень важно, что в данном исследовании лечение инфликсимабом практически остановило прогрессирование деструкции суставов при псориатическом артрите [8]. В то же время следует отметить, что по поводу эффективности инфликсимаба при псориатической артропатии существуют и весьма сдержанные оценки. Лечебный эффект инфликсимаба при анкилозирующем спондилоартрите был оценен в крупном многоцентровом исследовании, проведенном в 33 центрах Европы и Америки. В нем приняло участие 279 пациентов, 201 из них получал в качестве монотерапии внутривенные введения инфликсимаба в дозе 5 мг/кг в недели 0 (первое введение), 2, 6 и затем через каждые 6 нед. Результаты оценивали через 24 нед. При назначении инфликсимаба улучшение по сравнению с группой плацебо развилось в 3 раза чаще, а значительное улучшение – в 22 раза чаще. Аналогичным образом признаки активного воспаления в тканях позвоночника по данным МРТ у лечившихся инфликсимабом уменьшились в среднем на 73%; среди получавших плацебо динамики не было [9]. Положительный эффект инфликсимаба наблюдался также при синдроме Стилла у взрослых, хотя общий результат терапии оказался менее ярким, чем при РА. Большое внимание привлекают данные об успешном применении инфликсимаба при рефрактерных к лечению васкулитах, в частности при синдроме Вегенера. У ряда пациентов развилась частичная или полная ремиссия. В то же время имеются сообщения о том, что, несмотря на высокую частоту положительных результатов, назначение инфликсимаба при синдроме Вегенера в части случаев сопровождается тяжелыми и даже угрожающими жизни инфекциями, а также частыми рецидивами. Возникновение инфекций в подобных случаях наиболее вероятно связано с одновременным применением инфликсимаба и такого мощного иммунодепрессанта, как циклофосфамид. Сообщалось также о резистентных к глюкокортикостероидам (ГКС) больных гигантоклеточным артериитом, у которых применение инфликсимаба привело к явному улучшению. Интересно, что и при ревматической полимиалгии 3 инъекции инфликсимаба (по 3 мг/кг) приводили к развитию стойкой ремиссии у пациентов, которые ранее не могли снизить суточную дозу преднизолона ниже 7,5 мг и имели “стероидные” переломы позвонков. Cреди 15 больных с не поддающимся обычной терапии синдромом Такаясу, лечившихся антагонистами ФНО-a, у 10 развилась ремиссия заболевания без появления новых сосудистых изменений по данным МРТ и без необходимости в дальнейшем приеме ГКС. Еще у 4 пациентов была отмечена частичная ремиссия с возможностью отменить ГКС. Данные об использовании инфликсимаба при узелковом полиартериите очень немногочисленны. Препарат был применен в виде ежемесячных инъекций в течение 3 мес у 3 больных, которые оказались резистентными к назначению ГКС и иммунодепрессантов. У всех отмечалось улучшение и возможность снизить дозу ГКС. Положительный эффект инфликсимаба был установлен также у 2 больных с аллергическим гранулематозным ангиитом. В ряде работ сообщалось о ярком лечебном эффекте инфликсимаба у больных саркоидозом, резистентных к предшествующей терапии ГКС и иммунодепрессантами. Быстрое и выраженное улучшение вызывает инфликсимаб при болезни Бехчета. Отчетливую положительную динамику обнаруживают все проявления этого заболевания, в том числе угрожающий потерей зрения панувеит. Симптомы увеита у отдельных больных практически исчезали в течение первых суток после назначения инфликсимаба. В ряде случаев на фоне продолжающегося лечения развивалась ремиссия болезни; у некоторых пациентов после отмены инфликсимаба возникали рецидивы. Инфликсимаб был с успехом применен у единичных больных дерматомиозитом. Так, после назначения 2 пациентам 3 инфузий по 10 мг/кг с интервалом в 2 нед уже через неделю уменьшились мышечные боли и слабость со значительным снижением уровня креатинфосфокиназы, что сохранялось и к 12-й неделе. Через 4 нед после начала лечения при биопсии у обоих больных было обнаружено уменьшение клеточной инфильтрации мышц и уменьшение количества некротических мышечных волокон. Применение инфликсимаба привело к заметному улучшению также при таких редких болезнях, как рецидивирующий полихондрит и болезнь Кавасаки. Большой интерес вызывают сообщения о некотором положительном эффекте инфликсимаба при вторичном амилоидозе почек, хотя остается неясным, влияет ли этот препарат непосредственно на тканевые отложения амилоида. Многоцентровое двойное слепое исследование инфликсимаба при первичном синдроме Шегрена обнаружило неэффективность этого препарата у больных данным заболеванием. Лечение инфликсимабом сопровождается частыми побочными эффектами. Наиболее обычны так называемые инфузионные реакции – озноб и повышение температуры, иногда до 40° С. Относительно часты головная боль, кожные сыпи (иногда с зудом), артралгии, боли в мышцах. Реже описывались тошнота, отеки, утомляемость, головокружение, дисфагия, одышка, значительное снижение артериального давления, боли в животе, стеснение в груди и горле, бронхоспазм, флебит, отрицательная динамика симптомов недостаточности кровообращения. Значительная часть этих побочных явлений при их нерезкой выраженности не требовала отмены лечения. Нередко наблюдается развитие инфекций – как правило, нетяжелых (носоглотки, придаточных пазух носа, мочевых путей). Описывались также более серьезные бактериальные заболевания – пневмония, эндокардит, сепсис. В наших наблюдениях у 2 больных развился гнойный артрит, потребовавший длительного стационарного лечения. В то же время имеются указания на отсутствие активирования вирусной инфекции при гепатите С. Особую настороженность среди инфекционных осложнений инфликсимаба вызывает туберкулез, тем более что на экспериментальных моделях показана защитная роль ФНО-a по отношению к этой инфекции. Риск развития туберкулеза у больных РА при лечении антагонистами ФНО-a по сравнению с пациентами, не получавшими этих препаратов, составляет 4,35–8,5. До начала лечения инфликсимабом больной должен целенаправленно обследоваться для исключения туберкулеза. У заметного количества пациентов при лечении инфликсимабом в сыворотке появляются антинуклеарные антитела и, реже, антитела к двуспиральной ДНК, но их клиническое значение пока остается неясным. В единичных случаях развивался синдром тяжелой лекарственной системной красной волчанки (СКВ), претерпевавший обратное развитие после отмены инфликсимаба. Примечательно, что попытки лечить этим препаратом больных СКВ не увенчались успехом. В настоящее время признается, что при назначении инфликсимаба увеличивается риск развития лимфом. Среди очень редких осложнений описывались неврологические демиелинизирующие заболевания, неврит зрительного нерва, апластическая анемия и панцитопения. Наличие клинически значимых инфекций, пробы Манту выше 10 мм, злокачественных заболеваний (в том числе в прошлом), недостаточности кровообращения, демиелинизирующих болезней, гипоплазии кроветворения, анафилактических реакций на белковые препараты следует считать противопоказанием к назначению инфликсимаба Результаты нашего собственного исследования эффективности и переносимости инфликсимаба (ремикейда) показали, что данный препарат существенно расширил возможности лечения пациентов с тяжелым РА, резистентным к лечению классическими базисными препаратами, включая метотрексат [10]. Это проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и болезненных суставов, СОЭ, С-реактивный блок и др.) у большинства больных. Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При заключительной оценке терапии очевидный терапевтический эффект был отмечен у 52% пациентов, закончивших полный 12-месячный курс лечения, и у 60% при учете больных с преждевременной отменой лечения (вследствие побочных эффектов) на фоне уже развившегося клинического улучшения. У 16% пациентов была зарегистрирована клиническая ремиссия. Такой результат заслуживает весьма высокой оценки, поскольку ранее данные больные длительно и очень активно лечились без существенного положительного эффекта. При суммарной оценке результатов у пациентов, завершивших годичный курс комбинированного лечения инфликсимабом и метотрексатом, рентгенологического прогрессирования суставных поражений не отмечалось. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточно эффективному метотрексату привело не только к очевидному клиническому улучшению и значительному увеличению функциональных способностей суставов у больных РА, но и к торможению суставной деструкции. Такое сочетание проявлений лечебного действия определенно указывает на базисный терапевтический эффект данного лечебного комплекса. Рассмотренные результаты свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале инфликсимаба и перспективности его применения в ревматологии. Лечение этим препаратом к настоящему времени получили не менее 500 000 пациентов, причем приблизительно половина этого количества – по поводу болезни Крона. Инфликсимаб разрешен во многих странах, в том числе в России, для применения при РА в сочетании с метотрексатом, а также при болезни Крона. Кроме того, более чем в 50 странах он получил одобрение для использования при анкилозирующем спондилоартрите и псориатическом артрите. Препарат назначается в основном по той схеме, которая была приведена выше в исследовании ATTRACT, причем для разового внутривенного введения чаще используется доза 3 мг/кг (при недостаточном эффекте возможно ее увеличение до 5–10 мг/кг и/или сокращение интервалов между инфузиями). Основной сферой применения инфликсимаба в ревматологии остается РА. Главным общим показанием к назначению препарата следует считать неэффективность предшествующей энергичной терапии, включающей метотрексат и ГКС, у больных с выраженной активностью заболевания. Быстрые темпы суставной деструкции могут рассматриваться как одно из специальных показаний к использованию инфликсимаба. Ряд ревматологов обосновывают целесообразность применения этого препарата на самых ранних стадиях болезни, что могло бы увеличить вероятность развития ремиссии при сохраненной функции суставов. В то же время следует отметить, что у части больных РА патогенная роль ФНО-a, по-видимому, не столь высока, и в таких случаях нейтрализация этого цитокина не приводит к улучшению. Ориентировочно можно считать, что положительный результат присоединения инфликсимаба к ранее недостаточно эффективному метотрексату достигается у 2/3 пациентов с РА. Необходимо иметь в виду, что ФНО-a определенно участвует в противоинфекционном иммунитете, и поэтому назначение инфликсимаба требует целенаправленного обследования для выявления возможных сопутствующих инфекций, прежде всего туберкулеза. Важно подчеркнуть, что значительное клиническое улучшение с ярким противовоспалительным эффектом часто достигалось у тяжелобольных РА вне зависимости от длительности, стадии и степени активности заболевания. Не было также отмечено какой-либо зависимости от интенсивности предшествующей терапии, в том числе от применения ГКС. Поэтому даже при полной неэффективности предыдущего активного лечения сохраняется высокая вероятность существенного улучшения в случае назначения инфликсимаба. По существу данное обстоятельство меняет структуру современной “терапевтической пирамиды” при лечении РА и ставит инфликсимаб на высший уровень этой пирамиды. Можно полагать, что в дальнейшем сфера применения инфликсимаба будет еще более расширяться.

About the authors

Ya. A Sigidin

G. V Lukina

References

Supplementary files