Printsipy podgotovki k beremennosti zhenshchin s sindromom privychnoy poteri beremennosti v I trimestre

Full Text

Согласно обобщенным данным литературы, 15–20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным прерыванием, при этом на долю I триместра приходится до 75–80% [1]. Одной из причин привычной потери беременности (ППБ) является так называемая маточная патология, представленная пороками развития матки, генитальным инфантилизмом, опухолевыми заболеваниями, истмико-цервикальной недостаточностью, внутриматочными синехиями. Кроме того, различные патологические процессы, включая эндокринопатии, инфекционные факторы, предшествующие неоднократные внутриматочные манипуляции могут приводить к развитию неполноценности эндометрия, заключающейся в неадекватной по отношению к фазам менструального цикла динамике прироста толщины эндометрия [2]. В последние годы наибольшее внимание уделяется системе прогестерона. Под влиянием прогестерона клетки иммунной системы экспрессируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), увеличивающий продукцию регуляторных цитокинов (IL-3, IL-4, IL-10, IL-13) и блокирующий продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-a, g-ИФН, IL-1, IL-6) [3]. Указанные реакции осуществляются NK лимфоцитами, несущими кластер дифференцировки 56 (CD56) [1, 4]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов при прогестероновой недостаточности, помимо непосредственного эмбриотоксического действия, приводит к локальному тромбообразованию за счет влияния практически на все звенья системы гемостаза, что препятствует адекватной имплантации и последующей инвазии трофобласта [5]. В настоящее время доминирует точка зрения, что успешное завершение гестационного процесса во многом определяется характером течения малых сроков беременности, или "ранней беременности". Успех имплантации зависит от синхронизации клеточно-гуморальных взаимодействий между рецепторным эндометрием, бластоцистой и желтым телом. Важным условием успешной имплантации является морфофункциональное состояние эндометрия в так называемое окно имплантации – на 6–7-й день после овуляции. Серию индуцируемых в эти сроки динамических изменений в эндометрии называют децидуализацией. Этот гормонзависимый процесс трансформации и увеличения количества специализированных лимфоцитов (естественных киллеров) сопровождается продукцией иммунных цитокинов [6]. Одним из механизмов, позволяющим эмбриону проникнуть через эндометриальный барьер, является индукция имплантирующейся бластоцистой апоптоза – необходимого компонента "окна имплантации". Регуляция апоптоза осуществляется за счет Fas/FasL взаимодействия. Bax.Fas-рецептор (Apo-1/CD95) – клеточный поверхностный рецепторный белок, принадлежащий к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО) [3]. Необходимое клинико-лабораторное обследование при "маточном" факторе ППБ включает ультразвуковую диагностику, определение гормонального фона, оценку параметров системы гемостаза, спектра антифосфолипидных антител, антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), определение волчаночного антикоагулянта (ВА), фенотипическую оценку лимфоцитов периферической крови и эндометрия. По данным ультразвукового исследования, были выявлены три основных варианта патологии со стороны эндометрия и характера кровотока в сосудах матки: в 46,4% наблюдений при нормальных ультразвуковых показателях состояния эндометрия кровоток в сосудах матки был снижен, в 28,6% случаев при наличии нормативных показателей кровотока отмечалась гипоплазия эндометрия, в 25,0% случаев гипоплазия эндометрия сочеталась со снижением показателей кровотока. При первом варианте патологии толщина эндометрия соответствовала предимплантационным нормативам и составляла 10,7±0,2 мм. При этом обращала на себя внимание высокая частота несоответствия ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла (69,3%), сниженные показатели кровотока в сосудах матки отмечались преимущественно в радиальных, базальных и спиральных артериях, причем в 26,9% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 88,5% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. Второй вариант характеризовался тонким эндометрием (6,1±0,5 мм) и нормальными показателями кровотока в сосудах матки, структурное соответствие ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла отмечалось в 100% случаев. Визуализацию спиральных артерий не удалось провести в 42,9% случаев. При третьем варианте толщина эндометрия составляла 7,0±0,2 мм, структурность эндометрия не соответствовала II фазе менструального цикла в 42,9% случаев, были снижены показатели кровотока в сосудах матки аналогично первой группе, причем в 42,8% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 82,9% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. У здоровых женщин (контрольная группа) толщина эндометрия составляла 10,5±0,4 мм, структурное соответствие фазе менструального цикла – в 100% случаев. Спиральные артерии не визуализировались в 33,3% случаев. При оценке гормонального профиля пониженный уровень прогестерона в периферической крови отмечался в 46,2% случаев, нормальный уровень прогестерона – в 53,8% случаев. При анализе показателей системы гемостаза наличие выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров повышенного тромбообразования и внутрисосудистого свертывания крови выявлялось в 37,9% наблюдений, в 62,1% наблюдений показатели системы гемостаза соответствовали нормативам. Признаков гипокоагуляции и гипофункции тромбоцитов выявлено не было. С высокой частотой выявлялись антифосфолипидные антитела (IgM): антитела к кардиолипину обнаружены у 77,8% женщин, антитела к фосфатидилсерину – в 61,2%, антитела к фосфатидилэтаноламину – в 72,2%, антитела к фосфатидилхолину – в 55,6% случаев. В то же время положительные пробы на ВА встречались редко (6,1%). Положительные пробы на наличие антител (IgM) к ХГЧ были выявлены в 19,6% наблюдений. При оценке фенотипического состава лимфоцитов периферической крови наибольшие отклонения были в пуле клеток с кластером дифференцировки CD56. Повышенный уровень этих клеток был установлен в 48,3% наблюдений и составлял 9,3±0,4%, нормальный уровень – в 51,7% наблюдений и 4,3±0,2% соответственно (см. таблицу). Как следует из представленных в таблице данных, у каждой второй женщины с ППБ вне беременности отмечалось достоверное увеличение содержания естественных киллерных клеток различной степени дифференцировки (CD16, CD56). При нормальном содержании в периферической крови CD56 в эндометрии нормальные показатели были в 33% случаев, повышенное содержание CD56 – в 14% случаев, повышенное содержание CD56 и CD95 – в 1% случаев. При повышенном содержании в периферической крови CD56 клеток в эндометрии нормальные показатели отмечались только в 30% наблюдений, повышенное содержание CD56 – в 20%, повышенное содержание CD95 – в 10%, повышенное содержание CD56 и CD95 – в 40% случаев. Важно отметить, что при повышенном содержании CD56 в периферической крови и повышенном содержании CD56 и СD95 в эндометрии на локальном (в эндометрии) уровне достоверно было снижено количество моноцитарно-макрофагальных клеток (CD14), снижено содержание хелперных и супрессорных клеток (CD4, CD8) преимущественно за счет CD8 Т-лимфоцитов, повышено количество CD16 естественных киллеров. Указанные особенности отмечались у женщин с наиболее отягощенным анамнезом. При повышенном содержании CD56 в периферической крови и эндометрии на локальном уровне содержание CD14 и CD16 клеток находилось в пределах нормы, а содержание CD4, CD8 Т-лимфоцитов было повышено. Комплекс проводимых реабилитационных мероприятий наряду с традиционными включал: коррекцию гормональных нарушений, противотромботическую терапию, иммуномодулирующую и системную энзимотерапию. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у женщин с синдромом ППБ в I триместре Кластер дифференцировки, % Женщины с нормальным содержанием CD56 (n=22) Женщины с повышенным содержанием CD56 (n=22) p CD3 68,9±1,3 67,8±0,7 >0,05 CD4 42,5±0,8 38,9±0,6 >0,05 CD8 22,3±0,5 21,1±0,7 >0,05 CD4/CD8 2,0±0,1 2,0±0,1 >0,05 CD19 7,9±0,3 8,2±0,5 >0,05 CD16 8,2±0,5 10,8±0,5 <0,001 CD56 4,6±0,2 9,8±0,4 <0,001 CD19+5+ 1,5±0,1 1,1±0,1 <0,001 Во всех наблюдениях при наличии недостаточности лютеиновой фазы, пониженного содержания прогестерона и гипоплазии эндометрия на протяжении 2–4 менструальных циклов использовался утрожестан в дозах 2–4 таблетки (200–400 мг), дюфастон по 1–2 таблетки (10–20 мг) per os в сутки с 14–16-го дня по 25-й день цикла. При наличии гиперандрогении использовался дексаметазон в дозах 1/2–1 таблетка (2,5–5 мг) в сутки. При гипоэстрогении использовался фемостон по 1 таблетке с 1-го по 28-й день цикла в сочетании с дюфастоном по 1 таблетке с 16-го дня цикла. В случае выявления нарушений кровотока в системе маточных сосудов независимо от состояния эндометрия на протяжении 2–4 циклов применялся дипиридамол в дозах по 1 таблетке (25 мг) 3 раза в день за 1 ч до еды с 5–7-го по 26–28-й день цикла. При наличии относительных противопоказаний к использованию дипиридамола (артериальная гипотония, тахикардия) применялся аспирин в прерывистом режиме по 1/2–1 таблетке (250–500 мг) через 48 ч с 1–2-го по 22–23-й день менструального цикла. В случаях выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров внутрисосудистого свертывания крови дополнительно использовали низкомолекулярные гепарины (дальтепарин 2500 ЕД, надропарин 0,3 мл, эноксапарин 0,4 мл 1 раз в день подкожно) и/или пиявит по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день с 5–7-го по 26–28-й день цикла. Длительность противотромботической терапии определяли по нормализации показателей допплерометрии в маточных сосудах и параметров гемостазиограммы. Геморрагических осложнений не было ни в одном случае. Иммуномодулирующая терапия включала лимфоцитоиммунотерапию (ЛИТ), внутривенное введение иммуноглобулина. ЛИТ от донора проводилась всем пациенткам с повышенным содержанием CD56 в периферической крови и/или эндометрии с интервалом в 3–3,5 нед от 1 до 3 сеансов с последующей оценкой иммунного статуса через 3,5–4 нед после последнего сеанса ЛИТ. При этом количество CD56 клеток снижалось до 6,0±0,3% при исходном уровне 9,8±0,4%. Внутривенное введение иммуноглобулина по 25 мл через 1 день 3 раза наряду с проведением ЛИТ производилось при сочетании повышения CD56 клеток с персистирующей вирусной инфекцией, наличием антител к ХГЧ и фосфолипидам. Дополнительным иммунокорригирующим компонентом являлась системная энзимотерапия вобэнзимом по 3 капсулы 3 раза в день за 30–40 мин до еды (на курс 200–400 капсул). При наличии антифосфолипидного синдрома, аутосенсибилизации к ХГЧ глюкокортикоиды (метилпреднизолон, преднизолон) применялись во II фазу предполагаемого фертильного цикла. Таким образом, так называемый маточный фактор ППБ в I триместре представлен, с одной стороны, прогестероновой недостаточностью, гипоплазией и "незрелостью" эндометрия, нарушениями кровотока в ветвях маточных артерий, а с другой – локальными иммунологическими нарушениями, с преобладанием повышенной киллерной активности, снижением супрессорных свойств и ослаблением макрофагальной реакции на локальном уровне. Дополнительное значение имеет также патологическое антителообразование к фосфолипидам и ХГЧ. В соответствии с вышеизложенным рациональной представляется тактика предгестационной подготовки с использованием гормональных и вазоактивных препаратов на протяжении 2–4 менструальных циклов иммуномодулирующей терапии. При наличии гиперандрогении и аутоиммунных состояний показана глюкокортикоидная терапия. Беременность может быть допущена только по достижении удовлетворительных клинико-лабораторных показателей.

About the authors

P. A Kiryushchenkov

D. M Belousov

M. S Alekseeva

References

Supplementary files