Rol' infliksimaba v lechenii ankiloziruyushchego spondilita

Abstract

Контролируемые исследования при анкилозирующем спондилите (АС) сульфасалазина, метотрексата, а по предварительным данным и лефлуномида не выявили безусловного превосходства над плацебо при аксиальной форме заболевания. Эти препараты недостаточно “надежны” и в случае поражения при АС периферических суставов [1, 2]. У большинства больных АС основную роль в лечении продолжают играть (наряду с физическими упражнениями, физиотерапией и образованием пациентов) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Поэтому появление первых сообщений об эффективности нового класса препаратов, ингибиторов фактора некроза опухолей-a (ФНО-a) при ревматоидном артрите было встречено с большим воодушевлением, и вскоре эти "биологические" препараты стали испытываться и у больных АС. В данном обзоре приводятся сведения только об одном из этих препаратов – инфликсимабе.

Full Text

Контролируемые исследования при анкилозирующем спондилите (АС) сульфасалазина, метотрексата, а по предварительным данным и лефлуномида не выявили безусловного превосходства над плацебо при аксиальной форме заболевания. Эти препараты недостаточно “надежны” и в случае поражения при АС периферических суставов [1, 2]. У большинства больных АС основную роль в лечении продолжают играть (наряду с физическими упражнениями, физиотерапией и образованием пациентов) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Поэтому появление первых сообщений об эффективности нового класса препаратов, ингибиторов фактора некроза опухолей-a (ФНО-a) при ревматоидном артрите было встречено с большим воодушевлением, и вскоре эти "биологические" препараты стали испытываться и у больных АС. В данном обзоре приводятся сведения только об одном из этих препаратов – инфликсимабе. Эффективность. Результаты первого пробного исследования инфликсимаба при АС были опубликованы Van den Bosch и соавт. в 2000 г. [3]. В это исследование были включены больные не только АС (10 человек), но и другими серонегативными спондилоартропатиями (11 человек). Препарат применяли трижды в дозе 5 мг/кг с интервалами 2 и 6 нед после первой инфузии. Было отмечено быстрое и значительное улучшение всех применявшихся клинических показателей (боль и скованность в позвоночнике, суставах, число воспаленных суставов, функциональное состояние, глобальная оценка активности и эффекта) и лабораторных параметров воспаления. Достоверное улучшение показателей (по сравнению с исходными значениями) наблюдали уже после первой инфузии инфликсимаба, оно сохранялось на протяжении всего срока наблюдения (3 мес). В последующем эффективность инфликсимаба при АС была убедительно продемонстрирована в многочисленных открытых [4–11] и отдельных плацебо-контролируемых [12–15] исследованиях. В большинстве исследований при АС инфликсимаб применялся в виде монотерапии, так как эффективность метотрексата, обычно рекомендуемого в сочетании с инфликсимабом при ревматоидном артрите, в лечении АС сомнительна [1]. Добавление метотрексата не позволяло увеличивать интервалы между инфузиями инфликсимаба и не предотвращало обострений АС после отмены инфликсимаба [15]. Инфликсимаб при АС использовали в дозах от 3 до 10 мг/кг, но в большинстве исследований – 5 мг/кг. Сначала традиционно использовали "нагрузочный" режим (три инфузии с интервалами 2 и 4 нед), а затем инфликсимаб применяли каждые 6–8 нед. Сравнительного изучения различных доз инфликсимаба не проводилось, но в канадском исследовании было показано, что результаты применения препарата в дозе 3 мг/кг сопоставимы с данными, полученными в исследованиях с использованием большей разовой дозы (5 мг/кг) [9]. Попытка увеличить интервалы между инфузиями инфликсимаба до 14 нед при использовании дозы, превышавшей 5 мг/кг, положительных результатов не принесла, у всех пациентов развивалось обострение [5]. Суммарные результаты некоторых исследований представлены в таблице в конце статьи. Самое продолжительное исследование инфликсимаба у больных АС (в течение 3 лет) проведено в Германии. На первом этапе препарат в дозе 5 мг/кг применяли рандомизированно, двойным слепым методом и сравнивали с плацебо. В исследование были включены 70 пациентов с активным АС: индекс активности болезни (BASDAI) и боль в позвоночнике (по визуальной аналоговой шкале, ВАШ) составляли 40 мм и более. Основным критерием улучшения считалось 50% улучшение BASDAI. Через 12 нед, после трех инфузий инфликсимаба этот результат был достигнут у 53% пациентов и лишь у 9% пациентов, получавших плацебо. Частичную ремиссию наблюдали (у 20% пациентов) только в случае применения инфликсимаба. Смогли отказаться от приема НПВП 56 пациентов, получавших инфликсимаб, и только 9% пациентов контрольной группы [14]. Инфликсимаб был неэффективен только у 1 пациента. Отменить препарат вследствие серьезных нежелательных реакций пришлось у 3 больных. После окончания плацебо-контролируемого этапа исследования применение инфликсимаба было продолжено (а у пациентов, получавших плацебо, начато) с интервалами 6 нед [9]. Продолжили лечение в общей сложности 65 пациентов. Через год 50% снижение активности АС (по BASDAI) наблюдали у 50% больных, среди них частичная ремиссия развилась у 21% пациентов. Обращено внимание на значительное улучшение движений в позвоночнике и функционального состояния больных, несмотря на многолетний анамнез АС и выраженные рентгенологические изменения позвоночного столба. Инфликсимаб оказался неэффективен у 1 пациента, и был отменен вследствие плохой переносимости у 6 больных. К концу 2-го года лечения 50% улучшение BASDAI сохранялось у 58% больных (среди них частичная ремиссия отмечена у одной четверти больных), а к концу 3-го года у 61 и 26% больных соответственно. На протяжении 2 и 3-го года лечения инфликсимаб был отменен вследствие неэффективности у 1 пациента, а из-за плохой переносимости – у 3 больных [16]. Для того чтобы определить, как долго может сохраняться эффект лечения после прекращения поддерживающей терапии инфликсимабом, через 3 года препарат отменяли. Показано, что у всех больных наступало обострение АС, в среднем через 13,4 нед (через 6,7–18,7 нед). Возобновление инфузий инфликсимаба приводило к восстановлению эффекта также во всех случаях [11]. Результаты применения инфликсимаба при АС Авторы Дизайн исследования, число включенных пациентов, разовые дозы, интервалы между инфузиями Длительность наблюдения Результаты Нежелательные реакции, приводившие к отмене инфликсимаба Maksymowich и соавт., 2002 Открытое исследование; 21 пациент; 3 мг/кг; через 2, 6 нед, в последующем каждые 8 нед 14 нед – 17 пациентов, 1 год – 8 пациентов 50% уменьшение BASDAI – у 58,8% пациентов, ремиссия – у 45,4% пациентов 2 (остеомиелит, инфузионная реакция) Braun и соавт., 2002, 2003, 2005 РКИ с последующим продолжением открытым методом; 70 пациентов(35 получали инфликсимаб, 35 – плацебо); 5 мг/кг; через 2, 6 нед, в последующем каждые 6 нед РКИ – 12 нед, продолжение открытым методом – 150 нед РКИ: 50% уменьшение BASDAI – у 53% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 8% пациентов, получавших плацебо (p<0,0001); частичная ремиссия – у 20%, получавших Инфликсимаб Через 54 нед: 50% уменьшение BASDAI – у 63% пациентов, частичная ремиссия – у 21% пациентов Через 102 нед: 50% уменьшение BASDAI – у 58% пациентов, частичная ремиссия – у 25% пациентов Через 150 нед: 50% уменьшение BASDAI – у 61% пациентов, частичная ремиссия – у 26% пациентов 3 (аллергический гранулематоз легких, туберкулез лимфатических узлов, лейкопения) 6 (артрит, ассоциирован- ный с АНА) (3 случая), гепатит, повышение АСТ и АЛТ, люпус-дерматит 6 (инфузионные реакции – 2 случая, меноррагия, остеопороз, эйфория, панкреатит) не отмечено Breban и соавт., 2002 Открытое исследование, 50 пациентов; 5 мг/кг; через 2, 6 нед, в последующем каждые 6 нед 26 нед 50% эффект по ASAS – у 86% пациентов. Частичная ремиссия – у 70% пациентов 2 (язва желудка, лимфаденопатия) Van der Heijde и соавт., 2005 РКИ (ASSERT), 201 пациент получал инфликсимаб, 78 – плацебо; 5 мг/кг; через 2, 6 нед, в последующем каждые 6 нед 24 нед 40% эффект по ASAS: у 49% пациентов, получавших инфиксимаб, и у 12% пациентов, получавших плацебо(p<0,001). Частичная ремиссия по ASAS: у 22,4% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо (p<0,001). 50% улучшение BASDAI: у 51% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 10,7% пациентов, получавших плацебо(p<0,001) 2 (лихорадка, отит) Примечание. РКИ – рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, BASDAI – индекс активности АС, ASAS – Международная рабочая группа по изучению АС, ВАШ – визуальная аналоговая шкала, АНА – антинуклеарные антитела, АСТ – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза. Таким образом, результаты этого исследования показали, что инфликсимаб высокоэффективен при активном АС и превосходит плацебо по всем клиническим показателям, применявшимся для оценки состояния больных. Эффект развивается быстро, у многих пациентов уже после первой инфузии, и может несколько нарастать после второй и реже после третьей инфузии. Суммарная частота достижения положительного результата лечения составляла в данном исследовании около 80%. Значительную степень выраженности эффекта (улучшение BASDAI или положительная динамика, судя по критериям ASAS, составляющие по крайней мере 50%) наблюдали у 50–60% пациентов, а частичную ремиссию (сохранение клинических проявлений, выраженность которых не превышает 20% от исходных) – у 20–25% пациентов. Однако исчезновения всех жалоб, т.е. полной ремиссии не наблюдалось (следует заметить, что в данное исследование включали пациентов, длительность АС у которых составляла в среднем около 16 лет). Результат, достигнутый после первых двух-трех инфузий инфликсимаба, в дальнейшем, как правило, сохраняется, но только при условии продолжения терапии. Прекращение лечения довольно быстро (в среднем через 6–8 нед) приводит к постепенному обострению АС и возвращению больных к исходному состоянию. Возобновление инфликсимаба обычно вновь приводит к положительному результату. Необходимо заметить, что в настоящее время пока нет ясности о целесообразности повторного применения инфликсимаба в тех случаях, когда предыдущее эффективное лечение этим препаратом было прекращено (например, по экономическим причинам) на долгий срок (6 мес и более). В инструкциях по применению инфликсимаба указывается на более частое развитие в таких случаях инфузионных (анафилактических) реакций, правда, наблюдавшихся у пациентов с болезнью Крона, и в связи с этим не рекомендуется возобновление лечения после длительного перерыва. Подобного опыта применения инфликсимаба у больных ревматоидным артритом и АС, насколько нам известно, не имеется. По мнению некоторых авторов, факторами, предопределяющими более высокий эффект терапии инфликсимабом при АС, являются молодой возраст пациентов, небольшая длительность болезни, высокая активность (BASDAI), небольшие функциональные нарушения (BASFI) и высокий уровень С-реактивного белка [17]. Напротив, у пациентов с нормальными величинами СОЭ, а также при отсутствии HLA B27 отмечен менее выраженный эффект инфликсимаба. Последнее некоторыми авторами предположительно связывается с низкой продукцией ФНО-a и интерферона-g Т-лимфоцитами HLA B27-негативных пациентов [18, 19]. Гистологический анализ синовиальной ткани воспаленных периферических суставов у больных АС, получавших инфликсимаб, показал уменьшение толщины синовии и выраженности клеточной инфильтрации после 3 инфузий [20], а также тенденцию к восстановлению нормальной структуры синовиальной мембраны [21]. В связи с высокой эффективностью инфликсимаба обсуждается вопрос о возможности его положительного влияния на течение АС (болезнь-модифицирующее действие). О такой способности инфликсимаба стали говорить после обнаружения положительной динамики изменений позвоночника, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии [20], а также сцинтиграфии [22]. Для подтверждения замедления прогрессирования заболевания требуются более длительные исследования, так как спонтанная динамика рентгенологических изменений в позвоночном столбе при АС развивается медленно и ее труднее оценивать, чем при ревматоидном артрите. Еще большая эффективность инфликсимаба выявлена при лечении 50 пациентов с аксиальной формой активного АС в течение 6 мес [6]. У всех больных исходно отмечен BASDAI³30 мм и повышение С-реактивного белка. Частичная ремиссия через 6 мес отмечена у 70%, 20% улучшение глобальной оценки пациентами самочувствия – у 98%, а 20% улучшение по ASAS – у 94% больных. На фоне лечения инфликсимабом отмечено снижение потери трудоспособности и улучшение способности к трудовой деятельности [23]. Небольшой опыт применения инфликсимаба при АС имеется в Институте ревматологии РАМН. В 2004 г. было опубликовано первое сообщение о результатах терапии 5 больных, а в 2005 г. на ЯV Российском съезде ревматологов (Казань) приведены данные о лечении инфликсимабом 15 больных АС. Результаты отечественного опыта в целом аналогичны международным данным [24, 25]. Безопасность и переносимость инфликсимаба при АС Нежелательные явления (НЯ) в период применения инфликсимаба при АС отмечены в отдельных исследованиях у 90% [10], 82% [8] и 80% [7] пациентов. Наиболее частыми были острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей (17%), насморк (13%), ринит (7,4%), фарингит (10,4%) и простой герпес (12%). Выраженность большинства этих НЯ расценивалась как небольшая или умеренная. В двух рандомизированных клинических исследованиях показано, что частота инфекций верхних дыхательных путей у пациентов, получавших инфликсимаб или плацебо, была примерно одинаковой: в голландском исследовании соответствующие цифры составляли 14,7 и 13,9% [13], а в исследовании, проведенном в Германии, инфекции встречались при использовании плацебо на 16% чаще (недостоверно, p=0,22), чем у пациентов, получавших инфликсимаб [14]. Наибольшее опасение вызывают серьезные инфекции, в том числе туберкулез. Некоторое время тому назад, в 2001 г., были опубликованы данные о 70 случаях туберкулеза, развившегося у пациентов с различными заболеваниями, получавшими инфликсимаб. Подсчитано, в частности, что относительный риск развития туберкулеза у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, составлял 19,9 (по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат) [26]. После того, как были усилены меры предосторожности при назначении инфликсимаба обследование на туберкулез (рентгенография легких и туберкулиновая проба) стало обязательным условием перед началом лечения, частота развития туберкулеза во время терапии инфликсимабом резко сократилась [27]. В исследованиях инфликсимаба при АС эти рекомендации были учтены, чем видимо и объясняется редкость сообщений о развитии туберкулеза [14]. Частота инфузионных реакций у больных АС при использовании инфликсимаба составляла 11%, тогда как при использовании плацебо – 9,3% [13]. Появление различных аутоантител, включая антинуклеарные антитела, во время применения инфликсимаба наблюдается часто. В исследовании ATTRACT при ревматоидном артрите антинуклеарные антитела были обнаружены у 60% пациентов [16], а в исследовании АSSERT при АС – у 40,7% пациентов [13]. Клиническое значение этих наблюдений точно не известно. В исследовании инфликсимаба, проводившемся в Германии, в связи с развитием клинических проявлений, которые связывались с появлением антинуклеарных антител, лечение было прекращено у 4 пациентов (в 1 случае установлен диагноз люпус-дерматита, в 3 – артрита, ассоциированного с антинуклеарными антителами) [9]. Одним из относительно частых осложнений терапии инфликсимабом при АС (у 10–13% пациентов) является повышение уровня трансаминаз, которое иногда требует отмены препарата [9, 13]. Частота развития цитопений у больных АС, получающих инфликсимаб, по-видимому, невелика. В опубликованных исследованиях сообщалось только об 1 случае развития лейкопении после 3-й инфузии препарата (лейкоциты снизились до 2600 в 1 мкл); лечение было прекращено [14]. В целом серьезные нежелательные реакции у больных АС, получавших инфликсимаб, развиваются нечасто. Некоторые сведения о них приведены в таблице. По данным исследования, проведенного в Германии, переносимость инфликсимаба при АС в течение 2 лет была лучше, чем при ревматоидном артрите за тот же период времени; прекращать лечение из-за нежелательных явлений приходилось в 2 раза реже (у 8% пациентов при АС и у 17% пациентов при ревматоидном артрите) [16]. О развитии демиелинизирующих заболеваний, а также сердечной недостаточности (при использовании высоких доз) у пациентов АС во время лечения инфликсимабом не сообщалось. Данные о долгосрочной безопасности инфликсимаба при АС пока не сообщались. В самом длительном из опубликованных исследований при АС (3 года) развития опухолей не наблюдалось. Показания к применению инфликсимаба при АС Международной рабочей группой по изучению анкилозирующего спондилита (ASAS) в 2003 г. предложены рекомендации в отношении применения инфликсимаба (и других ингибиторов ФНО-a) при АС. Они состоят из показаний, противопоказаний, методов оценки состояния больных и результатов терапии [27]. Показания: • Достоверный диагноз АС (модифицированные Нью-Йоркские критерии от 1984 г.) [28]. • Сохранение активной фазы заболевания на протяжении не менее последних 4 нед (BASDAI³40 мм) и мнение экспертаЭкспертом считается врач, обычно ревматолог, имеющий опыт в области АС и применения <биологических> препаратов. Мнение эксперта основывается на клинических данных (анамнез и непосредственное обследование), оценке результатов определения лабораторных показателей воспаления или методов визуализации, таких как рентгенография (признаки быстрого прогрессирования изменений) или магнитно-резонансная томография. о необходимости назначения ингибиторов ТНФ-a. • Неэффективность предшествующей терапии: - у всех пациентов должны быть оценены результаты адекватного применения не менее двух 2 НПВП. Применение НПВП считается адекватным: • в течение не менее 3 предшествующих мес при использовании максимальной рекомендуемой или переносимой дозы (если только эти препараты не противопоказаны или плохо переносятся); • в течение менее 3 мес в случае прекращения терапии вследствие непереносимости, токсичности или возникновения противопоказаний. • У пациентов с артритом периферических суставов должно быть проведено адекватное лечение сульфасалазином (применение в суточной дозе 3 г в течение не менее 4 мес) и НПВП. • У пациентов с энтезитами должно быть проведено (при отсутствии противопоказаний) адекватное локальное лечение кортикостероидами (не менее 2 инъекций). Противопоказания: • Беременность, период кормления грудью (во время терапии должна применяться эффективная контрацепция). • Активные инфекции; к числу факторов высокого риска относятся: • хронические язвы нижних конечностей; • туберкулез в анамнезе; • септический артрит, перенесенный в течение последних 12 мес; • септическое поражение эндопротеза сустава в течение последних 12 мес (или в течение любого времени, если протез сустава не был удален); • персистирующие или рецидивирующие инфекции органов дыхания. Оценка состояния пациента • Функциональное состояние (BASFI или функциональный индекс Dougados). • Ночная боль в позвоночнике (по ВАШ за последнюю неделю) и боль в позвоночнике в течение суток (по ВАШ за последнюю неделю). • Движения в позвоночнике (экскурсия грудной клетки, модифицированный тест Шобера, расстояние стена-затылок и боковое сгибание в поясничном отделе). • Глобальная оценка пациентом самочувствия (по ВАШ за последнюю неделю). • Утренняя скованность в позвоночнике (длительность за последнюю неделю). • Число воспаленных суставов (общее число оцениваемых суставов составляет 44) и измененных энтезисов. • Показатели острого воспаления (СОЭ или С-реактивный белок). • Слабость (по ВАШ). • BASDAI. Оценка эффекта лечения: • BASDAI: относительное изменение на 50% или абсолютное изменение на 20 мм, а также мнение эксперта о целесообразности продолжения лечения. • Эффект оценивается между 6 и 12-й неделями от начала лечения. Эксперты ASAS рекомендуют применять для оценки результатов лечения, помимо индекса активности АС, BASDAI, также набор критериев, известных как критерии ASAS. Для оценки эффекта в соответствии с критериями ASAS подсчитывается динамика 4 показателей: BASFI, боли (по ВАШ), глобальной оценки самочувствия пациентов (по ВАШ) и длительности утренней скованности (по ВАШ, максимальное значение 2 ч). Приемлемым с точки зрения успеха терапии инфликсимабом считается 50% уровень улучшения по ASAS: улучшение не менее чем на 50% трех из четырех указанных показателей (и абсолютное улучшение каждого из них не менее чем на 20 мм) при отсутствии ухудшения оставшегося показателя. У больных АС с поражением периферических суставов принимается во внимание также динамика артрита (боль в суставах, число болезненных и воспаленных суставов). Считается, что максимальный эффект инфликсимаба при АС реализуется после второй, реже после третьей инфузии, и дальше не нарастает, т.е. итог терапии этим препаратом может быть подведен через 6–12 нед. Если к этому времени существенное улучшение не развивается, лечение обычно прекращают. При достижении 50% улучшения BASDAI и/или по критериям ASAS терапию продолжают, определяя в дальнейшем оптимальные интервалы между инфузиями (в среднем 6–8 нед). Результаты применения инфликсимаба у больных АС можно считать крупным достижением в терапии этого заболевания. Достижение лечебного эффекта и безопасность лечения требуют обязательного использования унифицированных критериев оценки состояния больных и должного обследования. Хотя пятилетний опыт применения инфликсимаба при АС свидетельствует об отсутствии неблагоприятных последствий блокады ФНО-a при этом заболевании (в первую очередь развития лимфом и гематологических опухолей), но все же для подведения окончательных итогов в этом отношении прошло еще слишком мало времени.