Metabolicheskiy sindrom: terapevticheskie vozmozhnosti i perspektivy

Abstract

Интерес врачей разных специальностей к симптомокомплексу, получившему название “метаболический синдром” (МС), все более возрастает по мере изучения этого феномена. Патогенез, клинические проявления, принципы лечения МС остаются предметом исследований и дискуссий в медицинском научном мире. Сегодня распространенность МС можно считать эпидемией – этим недугом страдает около 25% взрослого населения

Full Text

Интерес врачей разных специальностей к симптомокомплексу, получившему название “метаболический синдром” (МС), все более возрастает по мере изучения этого феномена. Патогенез, клинические проявления, принципы лечения МС остаются предметом исследований и дискуссий в медицинском научном мире. Сегодня распространенность МС можно считать эпидемией – этим недугом страдает около 25% взрослого населения [1]. В июле 2005 г. проф. Aaron I. Vinik на 65-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, посвященной МС, представил гипотезу “тикающих часов”, суть которой в следующем. Известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) в 65% случаев является причиной смерти больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Но на самом деле риск сердечно-сосудистых катастроф, ассоциированных с нарушениями гликемии, появляется гораздо раньше, чем диагностируется СД2. Иными словами, часовой механизм бомбы запускается задолго до клинических проявлений диабета [2, 3]. Метаанализ клинических исследований, включающий 95 783 больных, показал взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и повышения уровня глюкозы в плазме крови. При этом гликемия была ниже, чем принятые на сегодняшний день пограничные значения для СД2 [4]. По данным Norfolk cohort of the European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition, мужская смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с СД2 и без него связана с уровнем гликированного гемоглобина (НbА1с). Даже при высоконормальном уровне НbА1с (5–6%) сердечно-сосудистая смертность выше, чем при НbА1с<5%, причем каждый 1% НbА1с повышает риск смерти на 28%, и это независимо от возраста, уровня артериального давления (АД), холестерина, массы тела и табакокурения. Необходимость раннего выявления гипергликемии подтверждает и исследование Richard Hamman, который в рамках Diabetes Prevention Program (DPP) исследовал 890 человек на предмет ретинопатии. Ретинопатия была выявлена у 7,6% в группе из 302 человек с предиабетическими нарушениями гликемии и у 12,5% в группе из 588 больных диабетом – характерное для СД2 поражение сосудов глазного дна начинается раньше, чем ставится диагноз “диабет” [5, 6]. Таким образом, состояние, которое принято считать “предиабетом” является предиктором не только СД, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Отсюда возникает правомерный вопрос: не пора ли снижать планку диагностических критериев диабета? Диагностические критерии В апреле 2005 г. International Diabetes Federation (IDF) определила единые критерии постановки диагноза “метаболический синдром” [7]. Можно, наконец, с удовлетворением констатировать, что достигнут консенсус в вопросе диагностики МС. Ранее существовавшие критерии постановки диагноза МС (WHO, NCEP-ATP III, IDF, ADA) несколько отличались друг от друга в перечне комплекса симптомов МС и пограничных интервалах показателей. Назревшая необходимость “всем миром” вырабатывать единую тактику и стратегию в диагностике и лечении МС отразилась в новом диагностическом алгоритме. Согласно рекомендациям IDF обязательным критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин – у европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из следующих 4 факторов: • повышение триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии; • снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение; • повышение АД: систолического (САД) более 130 мм рт. ст. или диастолического (ДАД) более 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия; • повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный СД2 [при гликемии натощак более 5,6 ммоль/л настоятельно рекомендуется проведение орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ), но для постановки диагноза МС ОГТТ не является обязательным]. В целом ужесточились критерии постановки диагноза МС: снижена планка по показателю гипергликемии натощак и абдоминальному ожирению, причем абдоминальное ожирение теперь является основным и обязательным критерием МС. Помимо исследования основных диагностических критериев, IDF consensus group рекомендует “платиновый стандарт” диагностики – исследование дополнительных метаболических параметров, ассоциированных с МС, которые следует изучать для оценки их роли в развитии ИБС и/или СД2 (табл. 1). Исследование этих факторов позволит со временем модифицировать диагностические критерии МС, а также предоставит дополнительные клинические данные по различным этническим группам. Лечение Стратегия лечения МС включает в себя следующие равнозначные тактические позиции: • изменение образа жизни; • лечение ожирения; • лечение ИР и гипергликемии; • лечение артериальной гипертонии; • лечение дислипидемии. Модификация образа жизни, лечение ожирения В многочисленных исследованиях было убедительно показано, что снижение массы тела у больных МС достоверно уменьшает кардиоваскулярные риски: снижается АД, позитивно меняется липидный профиль. Можно сказать, что МС – это край пропасти, а уменьшение массы тела – тропинка, ведущая прочь от обрыва. Именно поэтому трудно переоценить роль модификации образа жизни в лечении МС. Исследования Diabetes Prevention Study (DPS), проведенное в Финляндии, и US Diabetes Prevention Program (USDPP), выполненное в США, показали эффективность уменьшениия массы тела при изменении образа жизни в предупреждении развития СД2 у больных с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Оба эти исследования показали снижение частоты развития СД2 на 58% в течение 3 лет изучения. Результаты исследования USDPP продемонстрировали также преимущества модификации образа жизни перед применением метформина у пациентов с МС (табл. 2) [8, 9]. Какую диету рекомендовать? В сравнительном исследовании диет Atkins, Ornish, Weight Watchers и Zone было показано, что все они эффективны для уменьшения массы тела и, соответственно, в отношении уменьшения кардиоваскулярных рисков [10]. Пациент может придерживаться той диеты, которая ему больше “по вкусу”, с обязательным условием – диета должна быть гипокалорийной и соблюдаться постоянно. Однако “можно привести лошадь к водопою, но нельзя заставить ее пить”. Действительно, для того чтобы пациенты с МС соблюдали наши рекомендации, нужно постоянное участие диетолога, методиста ЛФК и психотерапевта (не считая кардиолога и эндокринолога), или же нужна сильнейшая мотивация, которую далеко не всегда удается сформировать у наших пациентов. Отсюда ясно, что у большинства пациентов с МС должна подключаться лекарственная терапия ожирения. Выбор лекарственного препарата при высоком риске развития ИБС и СД2 определяется необходимостью одновременного воздействия как на массу тела, так и на сердечно-сосудистые факторы риска. В настоящее время в России зарегистрировано лишь два препарата для длительной терапии ожирения – орлистат и сибутрамин. Орлистат – конкурентный ингибитор липазы, снижающий всасывание жира в кишечнике. Результаты исследования XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) показали, что применение орлистата в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности более действенно, чем только изменение образа жизни, в предупреждении развития СД2, способствует более эффективному уменьшению массы тела, улучшению показателей липидного обмена и АД и более стойкому удержанию достигнутых результатов, при хорошей переносимости и безопасности применения орлистата в течение 4 лет [11]. Сибутрамин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы (ЦНС). Результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования клинической эффективности применения сибутрамина с целью снижения и поддержания массы тела в течение 2 лет (Sibutramin Trail in Obesity Reduction and Maintenance – STORM) показали: 93% исследуемых в группе сибутрамина достигли клинически значимого уменьшения массы тела (³5%). Удержать на 80% и более достигнутую разницу в массе тела смогли 43% пациентов, получавших сибутрамин, и только 16% в группе плацебо. В исследовании STORM также отмечено снижение уровня ТГ на 20% и повышение холестерина (ХС) ЛПВП на 21%. Исследования DPS, USDPP, XENDOS, STORM, STOP-NIDDM доказали, что изменение образа жизни (гипокалорийная диета и повышение физической активности) само по себе является терапевтическим фактором в стратегии ведения МС. Большой интерес представляют разработки новых направлений лекарственной терапии ожирения. Новый препарат “Римонабан” реализует свои эффекты через эндоканнабиноидную рецепторную систему головного мозга. Эта система участвует в контроле энергобаланса и массы тела. Различают два типа рецепторов этой системы (СВ1 и СВ2). Обнаружено, что и ожирение, и табакокурение оказывают стимулирующее действие на эндоканабиноидную систему, вызывая гиперактивацию СВ1-рецепторов. В итоге повышаются аппетит, тяга к курению, увеличивается накопление жира в периферических адипоцитах. Римонабан – селективный ингибитор СВ1-рецепторов, подавляет гиперфагию, уменьшает ожирение, снижает тягу к табакокурению. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования римонабана у пациентов с СД2 и ожирением показали, что лечение римонабаном привело к достоверному (в среднем на 5% от исходной) уменьшению массы тела и кардиоваскулярных рисков, характерных для МС. В результате лечения римонабаном отмечено уменьшение окружности талии, снижение гликированного гемоглобина (у 68% пациентов – HbA1c менее 7%), АД, ТГ, отмечалось повышение ХС ЛПВП. В ряде исследований римонабан оказался эффективным в отношении лечения зависимости от табакокурения. Препарат находится в фазе активных клинический испытаний [12]. В механизмах возникновения и развития ожирения участвует ряд пептидов, воздействие на которые может в перспективе дать новые средства для лечения ожирения. Лептин – “голос жировой ткани”, гормон, продуцируемый адипоцитами. Через рецепторы гипоталамуса оказывает анорексическое действие и повышает активность симпатической нервной системы. Грелин – гормон, вырабатывающийся в желудке и двенадцатиперстной кишке, центральный стимулятор аппетита. Именно снижением уровня грелина объясняют аноректический эффект после резекции желудка. Пептид YY (PYY) – гормон желудочно-кишечного тракта, может рассматриваться как “антигрелин”, являясь антагонистом рецептора к нейропептиду Y (NPY), способен снижать аппетит. Висфатин – адипокин, продуцируемый висцеральными адипоцитами. Перспективен в плане лечения ИР. Уровень висфатина возрастает в процессе развития ожирения. По механизму действия он является пре-b-клеточным специализирующим фактором (PBEF), обладающим инсулиномиметической активностью. Ряд исследователей полагают, что изучение эффектов висфатина откроет новые возможности в лечении ИР. Возможно, эта молекула станет ключом к решению проблемы лечения СД типа 1 и 2 [13]. Интересным направлением в лечении ожирения является применение миметиков инкретина. У пациентов с СД2 исследовался агонист кишечного глюкагоноподобного пептида GLP-1. На уровне ЦНС GLP-1 воздействует на гипоталамические центры насыщения, что приводит к снижению аппетита и массы тела. На основе действия GLP-1 создан фармакологический препарат “Экзендин”, являющийся активатором рецепторов GLP-1. По результатам открытого исследования (82–104 нед терапии) получено достоверное снижение ТГ и АД, повышение ХС ЛПВП. Эти изменения сочетались со снижением на 1,2% HbA1с и уменьшением массы тела более чем на 4 кг. Есть основания полагать, что в будущем системы GLP-1 будут широко применяться для лечения ожирения и МС [14]. Лечение гипергликемии и ИР С учетом значительного повышения рисков сердечно-сосудистых осложнений при гипергликемии лечить ее следует уже на этапах нарушенной гликемии натощак (НГН) и НТГ, предотвращая развитие СД2. Так же как и при лечении ожирения, помимо диеты должна своевременно подключаться и лекарственная терапия. Акарбоза. В многоцентровом рандомизированном исследовании STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) 1429 больных с НТГ были распределены на группы плацебо и акарбозы. Все больные имели основные компоненты МС, высокий сердечно-сосудистый риск и риск развития СД2. СД2 развился у 32% пациентов в группе активной терапии и у 42% в группе плацебо. Лечение акарбозой значительно увеличило конверсию НТГ в состояние нормальной толерантности к глюкозе (p<0,0001). Риск развития инфаркта миокарда снизился более чем на 90% (p=0,0002), число новых случаев артериальной гипертонии – на 34% (p<0,004), риск развития любого сердечно-сосудистого заболевания уменьшился на 49% (p=0,03). Таким образом, впервые было установлено, что гликемический контроль у пациентов с предиабетическими стадиями нарушения обмена углеводов приводит к снижению частоты новых коронарных событий и артериальной гипертонии (АГ) [15]. Метформин. Применение метформина у больных МС является патогенетически обоснованным, т.к. механизм действия этого препарата обеспечивает снижение инсулинорезистентности. В исследовании USDPP (United States Diabetes Prevention Program) пациенты с нарушенной толерантностью к углеводам были разделены на три группы: плацебо, метформин 850 мг дважды в сутки, группа интенсивной модификации образа жизни (снижение массы тела на 7%+150 минут физических упражнений в неделю). Диагноз метаболического синдрома ставился в соответствии с критериями National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (АТР III). 53% пациентов имели метаболический синдром на момент включения в исследование. Случаи метаболического синдрома редуцировались на 41% в группе модификации образа жизни и на 17% в группе метформина. Изменение образа жизни и терапия метформином достоверно снизили риск развития МС. Причем изменение образа жизни оказалось более эффективным в плане уменьшения риска развития диабета, чем терапия метформином: снижение риска перехода НТГ в СДТ2 в группе изменения образа жизни составило 58%, а в группе метформина 31%. Однако, следует учитывать, что в данном исследовании, как и в большинстве исследований по интенсивной модификации образа жизни, пациенты, рандомизированные в эту группу, имели индивидуального тренера, диетолога, возможность бесплатного доступа в тренажерный зал, что в реальной клинической практике, к сожалению, не возможно. Полученные результаты ни в коей мере не нивелируют эффективность лечения метформином. Метформин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, повышая связывание инсулина с рецепторами. При лечении метформином ускоряется утилизация глюкозы инсулинзависимыми тканями, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также стимуляцией синтеза белков-транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4. Метформин потенцирует неокислительный путь обмена глюкозы (синтез гликогена) и подавляет глюконеогенез из лактата, уменьшая, таким образом, гиперпродукцию глюкозы печенью и снижая гипергликемию натощак. Антиатерогенный эффект метформина проявляется в уменьшении печеночного синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и умеренном снижении триглицеридов. Метформин обладает анорексигенным действием (не центрального генеза), уменьшая тем самым степень ожирения. Комплекс эффектов метформина позволяет говорить о направленности действия этого препарата на разрыв порочного круга метаболического синдрома. А безопасность, доказанная многолетним успешным применением и клиническими исследованиями, делает метформин препаратом выбора в лечении МС. Секретогены. Вопрос о целесообразности применения секретогенов инсулина у пациетов с МС, имеющих предиабетические нарушения гликемии, остается на сегодняшний день открытым. С одной стороны, “нормогликемия любой ценой” должна, вероятно, снизить кардиоваскулярные риски, с другой – дополнительная секреция инсулина у лиц с НГН и НТГ может повлечь за собой увеличение гиперинсулинизма и ИР. В настоящее время продолжается ряд крупномасштабных исследований, посвященных профилактике СД2 у пациентов с НТГ, ИР и ассоциированным кардиоваскулярным риском. В исследовании NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Researsh) пациенты старше 50 лет с НТГ и повышенным риском кардиоваскулярных осложнений были распределены в группы терапии вальсартаном (160 мг в день), натеглинидом (60 мг в день), их комбинацией или плацебо. Одна из гипотез исследования базируется на том, что натеглинид (патогенетически не оправданный при МС, так как повышает секрецию инсулина) в результате контроля постпрандиальной гликемии способен уменьшить количество случаев конверсии НТГ в СД2 и снизить кардиоваскулярную заболеваемость и смертность. Таким образом, в результате этого исследования мы можем получить ответ на вопрос: “Действительно ли правомерен девиз “нормогликемия любой ценой” даже на предиабетических стадиях нарушения обмена углеводов?” Помимо того, интересные данные могут быть получены в группе вальсартана: способен ли вальсартан редуцировать кардиоваскулярные события в группе с НТГ? Возможна ли профилактика СД2 у пациентов данной группы под действием вальсартана? [16]. Тиазолидиндионы (инсулин-сенситайзеры) являются группой препаратов, наиболее эффективно снижаюших ИР, механизм действия которых связан со стимуляцией PPARg-рецепторов (рецепторы, активируемые индукторами пероксисом – Peroxisome Proliferator-Activaited Receptor). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани, в меньшей степени в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. При их активации изменяется транскрипция генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В результате повышаются активность переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4) в мышечной и жировой ткани, аутофосфорилирование и киназная активность инсулиновых рецепторов, снижаются экспрессия фактора некроза опухолей, глюконеогенез, повышается активность липопротеинлипазы, стимулируется дифференцировка липоцитов, что в совокупности ведет к снижению ИР [17, 18]. Профилактическая эффективность троглитазона была подтверждена в исследовании (TRIPOD) у 235 женщин с НТГ и гестационным диабетом в анамнезе. Через 2,5 года терапии риск СД2 снизился на 56%. Превентивный эффект препарата сохранялся на протяжении 8 мес после отмены. В других исследованиях также была продемонстрирована эффективность тиазолидиндионов в профилактике СД2 у пациентов с НТГ и ИР [19]. В продолжающемся исследование DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone) 4000 пациентов с НТГ распределены в группы розиглитазона и рамиприла. Первичными конечными точками являются новые случаи СД2 и общая смертность. Цели и задачи исследований DREAM и NAVIGATOR одинаковы, но сахароснижающий и гипотензивный препараты имеют различные механизмы действия. Розиглитазон повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, а натеглинид повышает секрецию инсулина, рамиприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а вальсартан – блокатор АТ1-рецепторов. В обоих проектах исследуется профилактика СД2, при этом в исследовании NAVIGATOR также анализируются протективные кардиоваскулярные эффекты препаратов [16]. Инсулинотерапия. Большой интерес вызывает продолжающееся исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention), посвященное изучению эффектов раннего назначения инсулинотерапии (гларгин). Наряду с превалирующей группой СД2 в исследование включены группы пациентов с НТГ и НГН. И опять решается вопрос о “нормогликемии любой ценой” наряду с исследованием эффектов экзогенного пролонгированного инсулина на предиабетических стадиях нарушений углеводного обмена (табл. 3). Таким образом, в течение ближайших 5 лет мы надеемся получить ответ на многие интересующие вопросы по профилактике СД2 и сердечно-сосудистых осложнений в группах пациентов с предиабетическими нарушениями углеводного обмена и МС. Артериальная гипертония У пациентов с МС эффективность антигипертензивных препаратов снижается и монотерапия, как правило, не приводит к достижению целевого АД. Это связано с патогенетическими особенностями АГ при МС: стимуляция САС, РААС; повышение содержания внутриклеточного Na+ и Са2+, снижение К+, повышение реабсорбции Na+. Особое значение приобретает стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки под действием гиперинсулинемии (сужение просвета артериол и увеличение сосудистого сопротивления). При подборе антигипертензивной терапии следует учитывать следующие особенности: метаболические эффекты гипотензивных препаратов (влияние на липидный спектр, ИР, уровень глюкозы и мочевой кислоты); необходимость более частого использования комбинированной терапии с воздействием на различные звенья патогенеза АГ, характерные для МС. В соответствии с рекомендациями по терапии и профилактике АГ (ESH/ECH 2003) возможно использование любого гипотензивного препарата из пяти основных классов как средства комбинированной или монотерапии АГ при МС. Недавно проведенный метаанализ большого количества клинических исследований показал, что снижение АД является наиболее важным протективным механизмом антигипертензивных препаратов. Специальный анализ подтвердил, что это предположение также правомерно для пациентов с СД2. Несмотря на отсутствие исследований по антигипертензивной терапии у пациентов с МС, изложенные факты позволяют исследователям и экспертам сделать заключение: “… наиболее вероятно, что у пациентов с МС и АГ польза от медикаментозного снижения АД в сущности не зависит от типа используемого препарата” [20]. Однако для различных групп рекомендуемых антигипертензивных препаратов должны быть сделаны определенные ремарки, касающиеся их использования у обсуждаемой категории пациентов. Тиазидовые диуретики Назначение данных препаратов патогенетически оправдано при МС, так как на фоне гиперинсулинемии имеется задержка натрия и гиперволемия. Однако, как известно, препараты этой группы имеют целый ряд неблагоприятных метаболических эффектов: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, повышение гликемии, неблагоприятное влияние на липидный спектр, нарушение обмена мочевой кислоты. Во многих клинических исследованиях отмечены более высокая частота развития СД2 и подагры при лечении тиазидовыми диуретиками в сравнении с другими антигипертензивными препаратами (INSIGHT, CAPPP). Отрицательные метаболические последствия длительной терапии диуретиками касаются в основном молодых пациентов и уравновешиваются такими позитивными эффектами, как антигипертензивная активность, хорошая переносимость (особенно у пожилых пациентов), широкий практический опыт применения и низкая стоимость. Вышеописанные положения легли в основу рекомендаций по снижению доз тиазидовых диуретиков, применяемых с антигипертензивной целью до 12,5–25 мг. Исследования показывают метаболическую нейтральность средних доз индапамида даже при длительной монотерапии. Широко обсуждаемое и критикуемое исследование ALLHAT (Antihypertensiv and Lipid-Lovering treatment to prevent Heart Attact Trail), по мнению многих исследователей, неправомерно акцентуировало позицию тиазидовых диуретиков в терапии АГ, особенно в США [21]. b-Адреноблокаторы Одним из ведущих патогенетических механизмов повышения АД при МС является гиперсимпатикотония, поэтому назначение b-адреноблокаторов является патогенетически обоснованным при МС. Можно говорить о сходных отрицательных метаболических эффектах диуретиков и b-адреноблокаторов. Широко ранее обсуждаемые отрицательные метаболические эффекты (увеличение ИР, подавление секреции инсулина, негативное влияние на липидный спектр, увеличение массы тела) характерны для низкоселективных препаратов и преодолеваются по мере возрастания степени b1-селективности. Неблагоприятные метаболические эффекты b-адреноблокаторов уравновешиваются такими положительными воздействиями, как хорошая гипотензивная эффективность, антиишемическая и антиаритмическая активность. Как и в случае с диуретиками, неблагоприятные метаболические эффекты появляются по мере увеличения доз препаратов. Поэтому у пациентов с МС необходимо применять высокоселективные b-адреноблокаторы (бетаксолол, бисопролол, небиволол и др.) в составе комбинированной терапии и не использовать высокие дозы [22]. Антагонисты кальция Антагонисты кальция (АК) имеют целый ряд преимуществ, обосновывающих их применение при МС. Помимо высокой антигипертензивной активности, способности снижать сердечно-сосудистые осложнения, антиишемических, антиаритмических свойств, препараты этой группы метаболически нейтральны. Обсуждаются механизмы снижения ИР под воздействием дигидропиридиновых АК, в частности их способность корригировать эндотелиальную дисфункцию (посредством антиоксидантных механизмов). Эти механизмы, скорее всего, лежат в основе их вазопротективных и антиатеросклеротических свойств [22]. Как уже обсуждалось в исследовании INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertention Treatment), на фоне терапии нифедипином GITS в сравнении с тиазидовым диуретиком регистрировалось меньше новых случаев СД2 и подагры [23]. ИАПФ Помимо патогенетической обоснованности применения, ИАПФ в обсуждаемой клинической группе обладают целым рядом преимуществ: снижение ИР, улучшение гликемического контроля, отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмен, нефропротективное действие. По данным ряда клинических и экспериментальных исследований, ИАПФ способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и снижают количество новых случаев СД2 при терапии АГ. По результатам исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), CAPPP (CAPtopril Prevention Project) и ALLHAT (Antihypertensiv and Lipid-Lovering treatment to prevent Heart Attact Trail), применение рамиприла в сравнении с плацебо, каптоприла в сравнении с b-блокатором и диуретиком, лизиноприла в сравнении с диуретиком и антагонистом кальция привело к уменьшению количества новых случаев СД2 у пациентов с АГ [21, 24]. Возможно, механизм снижения ИР под воздействием ИАПФ связан с их способностью корригировать эндотелиальную дисфункцию посредством уменьшения ангиотензина II и повышения активности кининов. Подтверждением этой гипотезы служат данные о нарушении трансэпителиального транспорта инсулина на фоне эндотелиальной дисфункции. Описанные свойства определяют преимущества ИАПФ при лечении АГ у больных с МС. Лизиноприл является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства ИАПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы. Лизиноприл является единственным гидрофильным ИАПФ и вследствие этого не распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие концентрации препарата в кровотоке, сосудах, органах и тканях. Кардио- и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза) [25–27], антиоксидантные свойства [28], антитромботическая активность [29], коррекция эндотелиальной дисфункции [30, 31]. В ряде клинических исследований была установлена эффективность лизиноприла при АГ, застойной сердечной недостаточности, у пациентов с инфарктом миокарда (TROPHY, ATLAS, GISSI-3). Органопротективные эффекты препарата были подтверждены у пациентов с диабетической нефропатией, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка (EUCLID, SAMPLE). Доказана гипотензивная эффективность и безопасность применения препарата у пациентов различных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска. Так, в исследовании TROPHY (Treatment in obese Patients with hypertention) препарат продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом. В этом исследовании 232 больных АГ с ожирением были распределены в группу терапии гидрохлортиазидом (12,5; 25 или 50 мг) и лизиноприлом (10, 20 или 40 мг). Длительность терапии составила 12 нед. По результатам суточного мониторирования АД оба препарата эффективно снижали АД в течение суток, однако нормализация АД на фоне лизиноприла достигалась чаще, чем при использовании гидрохлортиазида. Основная часть больных в группе лизиноприла (57%) оставалась на начальной дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как 71% больных в группе гидрохлортиазида получали 25–50 мг. Как известно, повышение дозы тиазидовых диуретиков неизбежно влечет увеличение риска неблагоприятных метаболических эффектов. Применение же лизиноприла оправдано у пациентов с МС [32]. Блокаторы АТ1-рецепторов Блокаторы АТ1-рецепторов (БАР) в клинических исследованиях также показали способность уменьшать риск развития новых случаев СД2 у пациентов с АГ, снижать ИР и благоприятно воздействовать на метаболический профиль. Доказаны нефропротективное действие этих препаратов, способность снижать уровень мочевой кислоты (лосартан), корригировать эндотелиальную функцию. В исследовании ALPINE (Antihypertensiv treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficasy) сравнивали отдаленные метаболические эффекты широко используемой более дешевой схемы терапии, основанной на применении гидрохлортиазида (в виде монотерапии или в сочетании с атенололом) и современной, более затратной, схемы терапии кандесартаном (в виде монотерапии или в сочетании с фелодипином). После годичной терапии при сопоставимом снижении АД в группе гидрохлортиазида достоверно повысились показатели инсулина в плазме крови, глюкозы в плазме крови натощак, ухудшились показатели липидного профиля. В группе кандесартана динамика изучаемых показателей была прямо противоположна, также достоверно снизилось количество новых случаев СД2. Сходные эффекты были продемонстрированы в исследованиях LIFE (Losartan Intervention For End point reduction in hypertention), CHARM (Candesartan in Heart Failure), VALUE (Valsartan Antihypertensiv Long-Term Use Evaluation), в которых установлено уменьшение риск развития новых случаев СД на фоне терапии БАР [33–35]. Таблица 1. Дополнительные метаболические критерии Нарушения распределения жировой ткани Распределение общего жира Распределение центрального жира Биомаркеры жировой ткани: лептин, адипонектин Содержание жира в печени Атерогенная дислипидемия (при повышении ТГ и сниженнии ЛПВП) Апопротеин В, не-ЛПВП Мелкие частицы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) Дисгликемия ОГТТ Инсулинорезистентность – ИР (без гипергликемии натощак) Уровень инсулина/проинсулина натощак HOMA-IR ИР по минимальной модели Бергмана Повышенные свободные жирные кислоты (натощак и при ОГТТ) М-объем (клэмп-метод) Сосудистые нарушения (связанные с повышением АД) Исследование эндотелиальной дисфункции Микроальбуминурия Провоспалительный статус Повышенный С-реактивный белок Повышенные воспалительные цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкин 6) Протромботический статус Фибринолитические факторы (тканевый активатор плазминогена и т.д.) Факторы свертывания (фибриноген и т.д.) Гормональные факторы Гипофизарно-надпочечниковая система Таблица 2. Эффективность профилактических вмешательств у пациентов с НТГ Исследование (число пациентов) Вмешательства Кумулятивная заболеваемость диабетом в контрольной группе Снижение относительного риска в группе вмешательства, % Da Quing (577) Диета 67,7%/6 лет 31 Физическая активность 46 Диета + физическая активность 42 Finnish DPS (522) Диета + физическая активность 23%/3,2 года 58 USDPP (3234) Диета+физическая активность 67,7%/6 лет 58 Метформин 31 STOP-NIDDM (1429) Акарбоза 42,%/3,3 года 25 Таблица 3. Влияние сердечно-сосудистых и антидиабетическеих препаратов на ИР Препарат Действие на ИР Механизм Тиазолидиндионы (глитазоны) ↓ Агонисты PPARg-рецепторов Метформин ↓ Снижение гликогенолиза и глюконеогенеза в печени Акарбоза ↓ Снижение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте Секретогены ↑(?) Стимуляция секреции инсулина Инсулин ↑ Антагонисты a1-адренорецепторов ↓ (слабый эффект) Антагонисты кальциевых каналов Нет эффектов ИАПФ ↓ Возможно, посредством воздействия на эндотелий Блокаторы АТ1рецепторов 0/↓ телмисартан Агонисты PPARg-рецепторов Тиазидовые диуретики ↑ Снижение секреции инсулина pancreas b-Адреноблокаторы 0/↑ Препараты центрального действия (клонидин, a-метилдопа, моксонидин, рименидин) ↓ (слабый эффект) Снижение активности симпатоадреналовой системы В последнее время появляется все больше сообщений об активации PPARg-рецепторов на фоне применения телмисартана и, в меньшей степени, ирбесартана. Дискутируется проблема – присущ ли данный эффект классу БАР в целом или это свойство отдельных препаратов? Телмисартан разрабатывался как гипотензивный препарат, избирательно блокирующий ангиотензиновые рецепторы. Обнаружение механизма активации PPARg-рецепторов может сыграть огромную роль в лечении МС, АГ и СД2. Так как телмисартан, действуя как частичный агонист PPARg-рецепторов, лишен побочных эффектов глитазонов (задержка жидкости, отеки, сердечная недостаточность) и, более того, ингибируя реабсорбцию натрия, способствует снижению массы тела и, как любой представитель класса АРА, показан при хронической сердечной недостаточности. Данные исследования трудно недооценить, так как они открывают перспективу разработки нового класса препаратов, для лечения МС и СД2, влияющих на многие компоненты МС, в патогенезе которых участвуют РААС и PPARg-рецепторы [36–39]. В проводимых исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, в которые включены больные с высоким кардио- и цереброваскулярным риском, будут сравниваться потенциальные эффекты телмисартана с ИАПФ рамиприлом и их комбинацией [22]. a1-Адреноблокаторы До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в котором было объявлено об увеличении количества сердечно-сосудистых событий, в частности новых случаев сердечной недостаточности на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались как одни из наиболее перспективных в группе пациентов с МС. Привлекательность a-адреноблокаторов связана с их способностью повышать чувствительность тканей к инсулину и вследствие этого улучшать гликемический контроль, корригировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию. Однако на данном этапе a1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при МС. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов Препараты этой группы занимают особое место в терапии МС благодаря коррекции одного из основных звеньев патогенеза АГ – центральной гиперсимпатикотонии и благоприятных метаболических эффектов. Эти препараты приводят к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину. К сожалению, нет данных, основанных на принципах доказательной медицины, о влиянии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты этого класса в качестве средств первой линии в терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной антигипертензивной терапии АГ при МС. В недавно опубликованной обзорной статье Opie и Scoll обсуждались метаболические и особенно диабетогенные эффекты различных групп антигипертензивных препаратов. “Старые” (тиазидовые диуретики, b-адреноблокаторы) и “новые” (ИАПФ, БАР, АК) препараты сравнивались посредством проведения метаанализа, включающего семь крупных многоценторовых исследований (58 010 пациентов). ИАПФ и БАР редуцировали количество новых случаев СД на 20%, АК – на 16%. В сравнении – “старые” антигипертензивные препараты значительно увеличивали количество новых случаев СД2 [40]. Несмотря на отсутствие четких рекомендаций по назначению антигипертензивной терапии у пациентов с МС, результаты многочисленных исследований по влиянию гипотензивных препаратов на углеводный, липидный обмен и ИР заставляют исследователей и клиницистов задумываться и рассуждать о преимуществах определенных групп препаратов в лечении АГ при МС. Показано, что отрицательные метаболические эффекты диуретиков и b-блокаторов нивелируются благоприятным воздействием на прогноз и сердечно-сосудистые события в результате гипотензивного действия и влияния на симпатоадреналовую систему. Однако возникает вопрос: каков вклад отдаленных отрицательных метаболических эффектов диуретиков и b-блокаторов при их длительном использовании, выходящем за рамки традиционной продолжительности клинических исследований, в сердечно-сосудистый риск и прогноз? Не будет ли приводить отрицательное воздействие на ИР к снижению сердечно-сосудистой эффективности при увеличении длительности терапии? Ответы на эти вопросы позволят дать лишь супердлительные клинические исследования по эффективности гипотензивных препаратов. Все эти рассуждения опять вращаются вокруг старой проблемы: так ли важно, чем снижать АД – важен сам факт его снижения. Существуют ли АД-независимые эффекты гипотензивных препаратов? К счастью, данная проблема часто разрешается сама собой, так как АГ при МС (как уже обсуждалось выше) изначально имеет сложный патогенез и требует комбинированной терапии с использованием трех-, четырехкомпонентной схемы. С нашей точки зрения, при назначении комбинированной терапии у пациентов с МС, необходимо обязательно включать в схему препараты с благоприятным воздействием на ИР и метаболический спектр (ИАПФ, БАР, АК) наряду с диуретиками и b-адреноблокаторами. Лечение атерогенной дислипидемии Необходимо помнить, что коррекция дислипидемии часто невозможна без активной терапии ИР и ожирения. Первичными целями терапии атерогенной дислипидемии при МС являются повышение ЛПВП, снижение ЛПНП и триглицеридов. В зависимости от исходного типа дислипидемии может быть использован весь спектр гиполипидемических препаратов. Препаратами первого ряда в лечении нарушения липидного обмена у пациентов с МС, бесспорно, являются статины благодаря хорошей клинической эффективности (уменьшение содержания в крови ХС ЛПНП на 25–61% и триглицеридов) и хорошей переносимости. Статины снижают уровень всех липопротеинов, содержащих апопротеин В, и часто позволяют добиться достижения целевых уровней как ХС ЛПНП, так и не-ЛПВП ХС. Благоприятный клинический эффект статинов подтвержден в целом ряде клинических исследований (4S, LIPID, HPS, CARE и т.д.). При изолированной или значительной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты, которые уступают статинам по влиянию на ЛПНП, хуже переносятся и имеют больший спектр лекарственных взаимодействий. В исследованиях DAIS и VA HIT было показано положительное влияние фибратов на сердечно-сосудисый риск при СД2. Никотиновая кислота имеет свойства, близкие к фибратам, и в высоких дозах может привести к гипергликемии. Поэтому у больных с нарушением углеводного обмена (НТГ, НГН, СД2) доза никотиновой кислоты не должна превышать 2 г в день. Возможна комбинация со статинами. Перспективным является применение ингибитора абсорбции ХС (эзетимиб), который в настоящее время активно исследуется. Возможно его комбинированное применение со статинами [7, 22]. Заключение IDF считает необходимым продолжение международных клинических и эпидемиологических исследований МС. Все данные должны изучаться, сравниваться, анализироваться. Предполагаются следующие направления исследований: • этиология МС; • улучшение раннего выявления МС и его компонентов; • взаимоотношения повышенного АД с другими компонентами МС; • взаимодействия различных комбинаций факторов, приводящих к исходам ИБС; • непосредственные и комплексные влияния компонентов МС на клинические события; • воздействие эффективного лечения всех компонентов МС на кардиоваскулярные риски; • улучшение выявления высокого риска у пациентов с МС в различных популяциях. Итак, эволюционный феномен “инсулинорезистентность”, прочно закрепленный в генотипе человека как способ выживания в неблагоприятных условиях, стал в “благоприятный” период пищевого изобилия дамокловым мечом, нависшим над человечеством. Что это? Очередной природный механизм регулирования человеческой популяции в условиях увеличения продолжительности жизни без борьбы за существование? Какие уроки должно вынести из этого явления цивилизованное общество? Многие вопросы остаются пока без ответов. Но не вызывает сомнений, что феномен МС нуждается в дальнейшем углубленном изучении.