Novye vozmozhnosti insulinoterapii sakharnogo diabeta tipa 2

Full Text

Современный подход к терапии сахарного диабета (СД) типа 2 предусматривает комплексное воздействие, включающее жесткий контроль гликемии натощак, адекватную коррекцию постпрандиальной гипергликемии, устранение других факторов риска сосудистых осложнений СД. Только такой подход позволяет радикально изменить статистику заболеваемости и смертности у этой многочисленной когорты больных. Создание широкого спектра сахароснижающих средств привело к тому, что больные диабетом в настоящее время значительно реже погибают от острых осложнений диабета, и на первый план выходят сосудистые осложнения. Каждые 7 из 10 пациентов погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2–4 раза выше, чем в общей популяции. Результаты UKPDS (проспективное исследование сахарного диабета, проведенное в Великобритании), которые были представлены в 1998 г., подтвердили, что снижение уровня гликированного гемоглобина в результате интенсивного лечения СД замедляло развитие и прогрессирование осложнений [1]. Цели лечения СД типа 2: • устранение симптомов декомпенсации углеводного обмена; • профилактика диабетических ком; • профилактика и замедление темпов прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений. В соответствии с рекомендациями European Diabetes Policy Group (1998–1999 гг.) [2] приняты критерии компенсации углеводного обмена (см. таблицу). Критерии оптимальной компенсации СД типа 2 у пожилых лиц с высокой ожидаемой продолжительностью жизни и сохранным интеллектом приближаются к идеальным значениям. У больных старческого возраста с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (<5 лет) и выраженными когнитивными нарушениями основной целью лечения является стабилизация клинического статуса и предупреждение развития гипогликемических реакций. У таких больных допускаются более высокие показатели гликемии: натощак <10 ммоль/л, через 2 ч после еды <11–15 ммоль/л, НbА1с<9% [3]. Основные принципы терапии СД типа 2: • диета, • физические нагрузки, • пероральные сахароснижающие препараты, • инсулин, • обучающие программы. Необходимость инсулинотерапии пациентам с СД типа 2, очевидная на определенном этапе для врачей, как правило, с трудом принимается больными. Причиной тому является ошибочное восприятие инъекций инсулина как болезненной, неудобной, опасной, обременительной процедуры, которую следует максимально отсрочить. Поэтому перед переводом больного СД типа 2 на инсулин необходимо в понятной больному форме обсудить показания и цели инсулинотерапии. В условиях ухудшающегося гликемического контроля нельзя медлить с инсулинотерапией. Нежелание своевременно изменять терапию, как этого требует прогрессирование заболевания, может компрометировать стратегию поэтапного лечения СД типа 2. Достаточно часто инсулинотерапия считается “последней” в ряду лечебных мероприятий, что противоречит факту гетерогенности СД типа 2 и необходимости в ряде случаев рекомендовать инсулин рано или с самого начала заболевания. Устранение гипергликемии с помощью инсулина способно нивелировать “глюкозную токсичность”, что в свою очередь улучшает чувствительность к инсулину и остаточную секрецию b-клеток. Перед переводом на инсулинотерапию больной должен быть обучен методам самоконтроля, информирован о возможности гипогликемии и приемах ее устранения. Врачу следует пересмотреть принципы диетотерапии. Сложным и до конца не освещенным вопросом остается влияние инсулинотерапии у больных СД типа 2 на макрососудистую патологию. Экспериментальные данные демонстрируют атерогенные свойства инсулина, способствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенок сосудов, фибробластов, депонированию липопротеидов низкой плотности в атеросклеротической бляшке благодаря повышению аффинности рецепторов этой фракции липидов, активации свертывающей системы крови [4]. Ряд исследований показал, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, не имеющих СД типа 2 (Paris Prospective Study, Helsinki Polisemen Study) [5, 6]. Эти данные не могут быть напрямую перенесены на больных СД типа 2, получающих инсулин для улучшения гликемического контроля. Неконтролируемый диабет, элементами дисметаболизма которого являются гипергликемия, дислипидемия, нарушения реологических свойств крови, приводит к развитию и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии. Выраженная гипергликемия (как следствие недостатка инсулина) может сама ускорить атерогенный процесс путем гликирования белков сосудистой стенки, коллагена, активации перекисного окисления липидов, гемореологических сдвигов и т.д. Это было показано в ряде исследований (ARIC, WHO Multinational Study) [7, 8]. В последние годы закончено несколько крупных проспективных исследований(Diabetes Intervention Study, Prospective Finnish Study) [9, 10], определивших гипергликемию независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. С этих позиций выгода инсулинотерапии при неадекватном контроле гликемии на фоне максимальных доз пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) очевидна. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования по влиянию инсулинотерапии на сердечно-сосудистые осложнения у больных СД типа 2 дадут, как можно надеяться, окончательный ответ на ряд обсуждаемых вопросов. Взаимосвязь уровня гликемии и микро и макрососудистого риска Показатель Низкий риск ангиопатии Риск макроангиопатии Риск микроангиопатии НbA1c ,% £6,5 >6,5 >7,5 Гликемия натощак, ммоль/л в плазме венозной крови £6,0 >6,0 >7,0 в капиллярной крови £5,5 >5,5 >6,0 Постпрандиальная гликемия (через 2 ч после еды), ммоль/л в плазме венозной крови <7,5 >7,5 >9,0 в капиллярной крови <7,5 >7,5 >9,0 Показания для инсулинотерапии при СД типа 2: • неэффективность максимальных доз сахароснижающих пероральных препаратов в допустимых комбинациях; • кетоацидоз; • уровень гликемии натощак выше 8 ммоль/л; • уровень гликированного гемоглобина выше 7,5%; • необходимость хирургического вмешательства, тяжелые инфекции и другие острые заболевания; • нарушение функции печени и почек. Существует множество схем инсулинотерапии при СД типа 2. В каждом случае выбор определяется врачом и базируется на анализе особенностей течения заболевания у больного. В то же время для больных на максимальной дозе ПССП выработана определенная последовательность в переходе на инсулинотерапию. Переход осуществляется на одну инъекцию инсулина средней продолжительности действия или инсулина длительного действия к ужину или перед сном с сохранением ПССП в уменьшенной дозе; в дальнейшем возможна комбинация двух инъекций инсулина и ПССП; затем возможен переход на одну – две инъекции готовых смесей инсулина в комбинации с ПССП или без них. Ряду пациентов показан режим интенсивной инсулинотерапии (инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи в комбинации с инъекциями инсулина средней продолжительности действия 2 раза в сутки или длительного действия 1 раз в сутки). У части больных подключение инсулина продленного действия перед сном в комбинации с пероральными препаратами позволяет эффективно подавить продукцию глюкозы печенью в ранние утренние часы и добиться стойкой компенсации углеводного обмена. На основании анализа ряда исследований, из которых самым информативным является исследование FINFAT (1999 г.), предложен алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые переводимых на инсулинотерапию [11, 12]. Алгоритм комбинированной терапии у пациентов СД типа 2, впервые получающих инсулин • Обучение самоконтролю гликемии. • Коррекция диеты. • Коррекция дозы ПССП. • Обучение технике инъекций инсулина. • Начальная доза инсулина средней длительности действия (NPH) определяется на основании гликемии натощак. Время введения инсулина в 18.00 ч или позднее. (Доза инсулина в единицах равна гликемии натощак в ммоль/л). • Ознакомление с симптомами гипогликемии и методами их купирования. • Обучение самостоятельному регулированию дозы инсулина. Если гликемия натощак превышает 5,5 ммоль/л в трех последующих измерениях, повысить дозу инсулина на 2 единицы. В то же время титрование дозы инсулина NPH для достижения целевой гликемии натощак может вести к риску гипогликемических событий в связи с нежелательными пиками инсулина в плазме крови в ночное время. Следовательно, вечерняя доза инсулина не может быть увеличена как должно и это приводит к нарастанию уровня глюкозы утром, что препятствует достижению удовлетворительного метаболического контроля. Появление новых препаратов инсулина и изучение физиологии гормона расширили возможности подбора эффективной инсулинотерапии с учетом потребности конкретных больных. Для решения задачи воспроизведения физиологической секреции базального инсулина был синтезирован аналог инсулина – инсулин гларгин (лантус). Этот инсулин имеет два дополнительных остатка аргинина на С-конечной цепочке В и замещение аспарагина глицином в позиции А 21 цепочки А молекулы инсулина. Уникальность инсулина гларгина заключается в отсутствии пикового повышения концентрации инсулина в крови при поддержании его стабильной концентрации в течение 24 ч. Раствор инсулина гларгина имеет рН 4,0, поэтому при введении в подкожную клетчатку, имеющую рН 7,4, раствор вследствие своей кислотности вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых постепенно, в течение суток, высвобождаются небольшие количества инсулина гларгина в виде ди- и мономеров, обеспечивая предсказуемое и постепенное поступление инсулина гларгина в кровь. В результате этого инсулин гларгин характеризуется более надежной абсорбцией, отсутствием пика действия и сохранением эффекта на протяжении суток. Эти свойства инсулина гларгина позволяют достичь оптимального метаболического контроля с меньшим риском гипогликемий [13]. В 2000 г. были обобщены результаты рандомизированного сравнительного исследования эффективности и безопасности применения инсулина NPH и гларгина у 426 пациентов с СД типа 2 с неудовлетворительным гликемическим контролем ПССП. Инсулины назначали в вечерние часы при сохранении исходных доз ПССП. Целевой уровень глюкозы натощак составил 6,7 ммоль/л. По окончании 1 года лечения отмечено достоверное сопоставимое снижение HbA1с в обеих группах. Частота всех случаев гипогликемий и ночной гипогликемии при использовании аналога инсулина была на 35 и 56% соответственно ниже, чем при лечении NPH инсулином [14]. Результаты исследования [15] подтвердили гипотезу о том, что добавление базального инсулина к терапии ПССП у пациентов с СД типа 2 может восстановить уровень HbA1c до целевых значений у большинства пациентов. При использовании в качестве базального инсулина инсулина гларгина регистрируется меньше эпизодов ночной гипогликемии, чем при NPH, и большее число пациентов без ночных гипогликемий достигают целевых значений HbA1c. В другом 24-недельном исследовании, включавшем 695 пациентов с СД типа 2, оценивали эффективность и безопасность трех схем комбинированной терапии глимепирида в сочетании с инсулином NPH (1-я группа) или гларгином (2-я группа) в вечернее время или гларгином в утренние часы (3-я группа). Дозу инсулина титровали до достижения среднего уровня гликемии натощак до 5,56 ммоль/л. Наиболее значимое снижение уровня HbA1c на 1,24% отмечена в 3-й группе; наименее значимое (на 0,84%) – в 1-й группе. При этом наименьший риск гипогликемий зафиксирован также в 3-й группе – 17%, тогда как в 3-й группе имело место максимальное количество гипогликемий – 38%. По результатам этого исследования признана наиболее оптимальной комбинация глимепирида с утренней инъекцией гларгина [16]. В 6 исследовательских центрах России, включая ГУ ЭНЦ РАМН, с июня 2002 г. проводилось исследование АТ ЛАНТУС, сравнивающее алгоритм терапии инсулином гларгином для достижения целевых уровней глюкозы в крови у пациентов с неконтролируемым СД. Период лечения составил 24 нед. В исследование были включены 136 пациентов (30 пациентов с СД типа 1 и 106 пациентов с СД типа 2). При анализе результатов исследования не было выявлено ни одного случая серьезной или требующей посторонней помощи гипогликемии. Частота ночных гипогликемий составила 6%. Гипогликемические состояния купировали приемом углеводов. Среднее значение глюкозы натощак статистически значимо снизилось к 4-й неделе исследования у больных СД типов 1 и 2, а к 12-й неделе терапии инсулином гларгином средний показатель гликемии натощак снизился на 30%. Через 12 нед терапии масса тела пациентов СД типа 2 не изменилась, в то время как у больных СД типа 1 она увеличилась, но не достигла статистически значимых величин. Гликированный гемоглобин у больных СД типа 1 исходно был 9,1%, к концу лечения он составил 7,4%. У больных СД типа 2 также отмечена статистически значимая положительная динамика гликированного гемоглобина с исходного 8,9 до 7,4% по окончании лечения. Анализ всех данных, полученных в ходе исследования показал, что инсулин гларгин обладает высокой клинической эффективностью при лечении больных СД типов 1 и 2. Применение инсулина гларгина позволяет достигнуть целевых уровней контроля глюкозы крови при минимальных рисках развития гипогликемий. Таким образом, инсулин гларгин является первым генно-инженерным аналогом инсулина человека суточного действия, полностью имитирующим базальную (беспиковую) секрецию инсулина, имеющим минимальный риск развития гипогликемий. Согласно международным данным в странах, имеющих опыт применения инсулина гларгина (Германия с 2000 г., США с 2001 г., Великобритания с 2002 г.), этот препарат является базальным инсулином первого выбора у больных СД типа 2. В Германии введен новый стандарт инсулинотерапии СД типа 2 с применением инсулина гларгина и глимепирида перорального препарата суточного действия, названный “базально-оральная терапия”. В указанных трех странах число пациентов с СД типов 1 и 2, принимающих инсулин гларгин, превысило полтора миллиона человек в течение менее чем 3 лет. Рациональное и своевременное использование возможностей инсулина позволяет достичь стойкой компенсации углеводного обмена у больных СД типа 2. Инсулинотерапия, назначенная своевременно, предотвращает развитие микрососудистых осложнений и может значительно отсрочить развитие макрососудистых осложнений. Наличие современных препаратов инсулина, контролирующих гликемию с помощью одной инъекции, отсутствие любых противопоказаний для инсулинотерапии и возможности подбора индивидуальной схемы для каждого пациента позволяют рассматривать инсулинотерапию как самый эффективный и безопасный способ достижения оптимальной компенсации углеводного обмена.

About the authors

M. Sh Shamkhalova

L. A Chugunova

M. V Shestakova

References

Supplementary files