Klinicheskaya farmakologiya blokatorov AT1-angiotenzinovykh retseptorov

Full Text

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии, но и гипертонической болезни (ГБ), а также других форм артериальной гипертензии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза у больных ГБ. В частности, по расчетам M.Alderman и соавт. (1997 г.), у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. При анализе данных литературы H.Brunner (2001 г.) пришел к заключению, что повышенные уровни другого маркера активации РАС – ангиотензина II – указывают на неблагоприятный прогноз, причем не только при ГБ, но и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. В течение двух десятилетий ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются при лечении различных форм артериальной гипертензии. Оказалось, что они эффективно снижают артериальное давление (АД) у больных как с повышенной, так и пониженной активностью РАС. В ряде контролируемых исследований также продемонстрирована высокая эффективность ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности (ХСН), постинфарктной дисфункции левого желудочка и диабетической нефропатии. Опыт применения ингибиторов АПФ в клинической практике показал, что наряду с преимуществами они обладают рядом недостатков, которые ограничивают их использование. Во-первых, ингибиторы АПФ нередко вызывают такие побочные эффекты, как сухой кашель и нарушение функции почек, развитие которых объясняют тем, что наряду с РАС препараты оказывают существенное влияние на функциональную активность калликреин-кининовой и других нейрогуморальных систем. Во-вторых, оказалось, что ингибиторы АПФ не могут полностью подавить чрезмерную активность РАС, так как они не оказывают влияние на превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое происходит без участия АПФ. Кроме того, тормозящий эффект ингибиторов АПФ со временем может ослабевать, поскольку вызываемое ингибиторами АПФ уменьшение образования ангиотензина II вызывает рефлекторное усиление высвобождения ренина, под влиянием которого увеличивается образование ангиотензина I, который конкурирует с ингибиторами за активные центры АПФ. Довольно частое развитие побочных эффектов ограничивает применение симпатолитиков, b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в клинической практике. Поэтому большие надежды связывают с блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х – начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это – блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ. Во-первых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС – ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РАС объясняют лучшую переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ. Частота побочных эффектов при лечении АТ1-блокаторами такая же, как при назначении плацебо. Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики (табл. 1). Как известно, в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране наряду с лозартаном доступны или проходят клинические испытания по меньшей мере не менее десяти непептидных селективных АТ1-ангиотензиновых рецепторов: валсартан, ирбесартан, кандесартан, тельмисартан, эпросартан и др. По химической структуре блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на четыре основные группы: 1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, ольмесартан, тазосартан и др.; 2) небифениловые производные тетразола: тельмисартан и др.; 3) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан и др. и 4) негетероциклические соединения: валсартан, фонсартан и др. Некоторые блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие препараты (например, кандесартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ1-блокаторов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе. Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства (prodrug). Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (или их активные метаболиты) несколько различаются путями элиминации из организма. Хотя основной путь элиминации всех известных АТ1-блокаторов – метаболизм в печени, значительная часть активного метаболита лозартана ЕХР-3174, а также ирбесартана и кандесартана выводится почками. Напротив, через почки выводится лишь незначительная часть валсартана, тельмисартана и эпросартана (см. табл. 1). Валсартан отличается рядом особенностей от большинства других АТ1-блокаторов. Во-первых, по химической структуре валсартан не является производным тетразола, как большинство других АТ1-блокаторов, а относится к негетероциклическим соединениям. Во-вторых, валсартан сам по себе обладает фармакологической активностью в отличие от лозартана, кандесартана, ольмесартана и тазосартана, которые становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. В-третьих, валсартан выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде. Валсартан – высокоселективный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозартана сродство к АТ1-рецепторам в 3000 раз выше, чем к АТ2-рецепторам, у валсартана показатель АТ1-селективности составляет 20 000–30 000: 1. Валсартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II в отношении АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В отличие от лозартана избыток ангиотензина II не может вытеснить валсартан из связи с АТ1-рецепторами. Биодоступность валсартана колеблется от 10 до 35%, составляя в среднем около 25%. При совместном приеме с пищей биодоступность валсартана уменьшается на 40–50%. Плазменные уровни валсартана достигают максимума в течение 2 ч после приема препарата внутрь. Его объем распределения составляет около 17 л, что указывает на низкую липофильность. Период полужизни валсартана в плазме крови колеблется от 5 до 15 ч, составляя в среднем 9 ч (см. табл. 1). Период полужизни у валсартана больше, чем у лозартана, и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана ЕХР-3174. Основной путь элиминации валсартана из организма – выведение с желчью и калом (70–85%), в основном в неизмененном виде. Лишь 14–30% валсартана выводится через почки, что делает безопасным его применение у больных с почечной недостаточностью. Основные параметры фармакокинетики валсартана практически не зависят от возраста и пола больных, функции печени и почек, за исключением больных с печеночной недостаточностью при наличии холестаза. Клиренс валсартана замедляется у больных с умеренной печеночной недостаточностью, особенно при наличии внутри- или внепеченочной обструкции желчевыводящих путей. На это указывает увеличение примерно вдвое максимальной концентрации препарата в крови и площади под кривой "концентрация–время". Поэтому начальная доза препарата обычно одинакова у больных пожилого, среднего и молодого возраста, у больных с умеренным нарушением функции печени и почек и составляет 80 мг/сут в один прием. Валсартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, гидрохлортиазида, фуросемида, амлодипина, варфарина, глибенкламида и индометацина. Валсартан метаболизируется без участия изоферментов цитохрома Р-450, поэтому ни ингибиторы, ни индукторы этих изоферментов не оказывают влияния на его фармакокинетику. Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов Механизмы фармакологических эффектов валсартана не отличаются от таковых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Как известно, в основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных). Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами (табл. 2). Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток. Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1–7), а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4- и АТХ-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина-(1–7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ-ангиотензиновыми рецепторами (см. табл. 2). В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов (см. табл. 2). Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока (S.Arima и соавт., 1997; K.Kurikawa, 1998). Таким образом, прямой механизм благоприятных фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов. Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных с ГБ, ХСН и заболеваниями почек остается неясным. Неоднозначна оценка стимулирующего влияния избытка ангиотензина II на апоптоз и его тормозящего эффекта на неоангиогенез (новообразование капилляров), которое опосредуется АТ2-рецепторами. Тем не менее способность АТ1-блокаторов тормозить пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы) в результате косвенной стимуляции АТ2- или/и АТХ-рецепторов послужила основанием для попыток использовать их и валсартан, в частности для профилактики рестеноза после коронарной ангиопластики. Остается также открытым вопрос о клиническом значении дополнительной стимуляции АТ4-рецепторов, которые, в частности, опосредуют высвобождение эндотелина-1 и ингибитора тканевого активатора плазминогена, избытком образующегося ангиотензина IV. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого внутрицеребрально. В условиях АТ1-блокады уменьшается высвобождение норадреналина, а значит, ослабевает стимуляция постсинаптических a1-адренергических рецепторов на клетках-мишенях, например, на мембранах нейронов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Поэтому нельзя исключить, что антигипертензивное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов частично опосредуется их центральными и периферическими симпатолитическими эффектами. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают протективное действие на сердце, почки, сосуды, а также головной мозг. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов. Кардиопротективное действие АТ1-блокаторов проявляется в том, что они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, а также предотвращают ухудшение сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не оказывают влияния на размеры инфаркта миокарда после перевязки коронарной артерии у собак, кроликов и крыс. В то же время у морских свинок они ограничивают размеры инфаркта миокарда столь же эффективно, как и ингибиторы АПФ, кардиопротективное действие которых связано с потенцированием эффектов калликреин-кининовой системы. Эти и другие экспериментальные данные дают основание предполагать, что по меньшей мере у некоторых видов животных блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут оказывать кардиопротективное действие, ослабляя сердечно-сосудистые и цитотоксические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами, а также косвенным образом увеличивая образование брадикинина, оксида азота и простагландинов путем стимуляции АТ2-ангиотензиновых рецепторов. Таблица 1.Фармакокинетика блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов* Препарат Биодоступность, % Активный метаболит Период полужизни, ч Печеночная элиминация, % Почечная экскреция,% Лозартан 12–67 Да (EXP-3174) 1,3–2,5 (6–9) 10 (65) 90 (35) Валсартан 10–35 Нет 5–9 70* 30 Ирбесартан 60–85 Нет 11–20 80 20 Кандесартана цилекситил (34–56) Да (кандесартан) 3,5–4 (9–13) (67) (33) Телмисартан 42–58 Нет 16–24 99 1 Эпросартан 13 Нет 5–9 90 7 Примечание. В скобках приведены фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов; * выводится с желчью в неизмененном виде. Таблица 2. Фармакологические эффекты АТ1-блокаторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и с косвенной стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов Эффекты, связанные с блокадой АТ1-рецепторов Эффекты, связанные с косвенной стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов Сердечно-сосудистые и почечные эффекты Ослабление вазоконстрикции Вазодилатация Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и как следствие снижение гидравлического давления в почечных клубочках Вазодилатация афферентных и эфферентных артериол и как следствие увеличение эффективного почечного плазмотока Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах Натрийуретическое действие Нейрогуморальные эффекты Уменьшение секреции альдостерона* Активация кининогена (а значит, увеличение высвобождения брадикинина) Уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона); ослабление жажды* Высвобождение оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), простагландина I2 (простациклина) и эндотелиального фактора гиперполяризации Уменьшение высвобождения эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа** Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов(пресинаптические АТ1-рецепторы) Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы Повышение тонуса блуждающего нерва Другие эффекты Торможение или обратное развитие гипертрофии Дифференцировка и рост эмбриональных клеток кардиомиоцитов Торможение или обратное развитие миокардиофиброза Стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели клеток) Ослабление цитотоксического действия на миокард и, в частности, уменьшение образования супероксид-аниона Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы), а также мезангиальных клеток Уменьшение синтеза ангиотензиногена в печени (по механизму положительной обратной связи) Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы Увеличение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и в конечном счете повышение уровней ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV Другие антипролиферативные (антимитогенные) эффекты Регенерация тканей нейронов и других клеток Торможение агрегации тромбоцитов Примечание. * Секреция альдостерона, дипсогенное действие и некоторые другие эффекты, возможно, в действительности являются эффектами не ангиотензина II, а ангиотензина III, которые опосредуются АТ3-рецепторами. Поэтому эти эффекты не ослабляются блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов. ** Секреция эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа может не снижаться при лечении блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов, поскольку они являются эффектами ангиотензина IV и опосредуются АТ4-рецепторами. Ренопротективные эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов особенно выражены при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Они проявляются в уменьшении внутриклубочкового давления, повышение которого является одним из главных факторов прогрессирования дисфункции почек. Кроме того, АТ1-блокаторы тормозят развитие нефросклероза, который является другим важным фактором прогрессирования дисфункции почек. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают вазопротективным действием. В частности, они восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину внутренней оболочки (интимы) резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных ГБ. В головном мозге АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии. Например, в опытах на крысах показано, что предварительное назначение АТ1-блокаторов оказывает церебропротективное действие в случае развития очаговой ишемии головного мозга и улучшает неврологические исходы. Церебропротективное действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов объясняют тем, что стимуляция АТ2-рецепторов ангиотензином II вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов. Разнообразные фармакологические свойства и превосходная переносимость блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов делают перспективным их применение для лечения большого числа сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов являются: 1) лечение ГБ, а также реноваскулярной гипертезии и гипертензии, развивающейся после трансплантации почки; 2) лечение ХСН и 3) лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии; 4) повышение выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка (данное показание зарегистрированно для валсартана). Потенциальными показаниями к назначению АТ1-блокаторов считаются: 1) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, вместо или вместе с ингибиторами АПФ; 2) лечение недиабетических заболеваний почек; 3) профилактика рестенозов после коронарной ангиопластики; 4) первичная профилактика ГБ у лиц с высоким нормальным АД; 5) первичная и вторичная профилактика инсульта и 6) профилактика сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у лиц с высоким риском. Валсартан выделяется среди новых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов тем, что его эффективность и безопасность при различных заболеваниях широко изучены в длительных рандомизированных исследованиях. Особенно исследованы эффекты валсартана при ГБ, диабетической нефропатии, ХСН, постинфарктной дисфункции левого желудочка. Валсартан – единственный АТ1-блокатор, о котором известно, что он способен предотвращать развитие рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

B. A Sidorenko

N. A Ivanova

T. M Stetsenko

I. Yu Shcheglova

References

Supplementary files