Organoprotektivnye effekty ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta pri arterial'noy gipertonii, assotsiirovannoy s sakharnym diabetom: v fokuse mikroal'buminuriya

Full Text

Основываясь на рекомендациях European Society of Hypertension (2003 г.), интернист может диагностировать сахарный диабет (СД) типа 2, ориентируясь только на уровни тощаковой и постпрандиальной гликемии и не прибегая к другим методам обследования, использующимся эндокринологами. Подобный подход обоснован необходимостью выявления СД типа 2 врачами общей практики, осуществляющими длительное наблюдение за больными эссенциальной артериальной гипертонией (АГ), поскольку само наличие нарушений углеводного обмена позволяет отнести пациента в группу высокого или очень высокого риска осложнений [1]. Очевидно, что сочетание АГ с СД способствует более быстрому прогрессированию поражения органов-мишеней и ускорению формирования ассоциированных клинических состояний – ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности и синдрома перемежающейся хромоты. Понятно, что и темп развития органных осложнений СД у больных АГ значительно выше, чем у нормотензивных [2]. Целесообразность контроля артериального давления (АД) у больных СД была убедительно обоснована в исследовании UKPDS: эффективная антигипертензивная терапия способствовала снижению риска микро- и макрососудистых осложнений на 37 и 34% соответственно [3]. Известно, что тактика антигипертензивной терапии при СД несколько отличается от таковой в общей популяции. Велика роль немедикаментнозных мер, прежде всего снижения повышенной массы тела и уменьшения потребления поваренной соли [1]. В стратегии лекарственного лечения тиазидовые диуретики, эталонные с точки зрения органопротективных свойств при эссенциальной АГ, при СД уступают лидирующее положение препаратам, блокирующим ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), – ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторам рецепторов ангиотензина (АТ) II [4]. В последние годы были получены данные, позволяющие предполагать особые преимущества блокаторов рецепторов АТ II при СД c обозначением его как особого показания к назначению этого класса препаратов [1]. Наиболее убедительно показана способность блокаторов рецепторов АТ II предупреждать прогрессирование диабетического поражения почек. Следует специально подчеркнуть очень большое число участвовавших в этих клинических исследованиях больных (исследования RENAAL, IDNT и IRMA2 суммарно включали 3818 пациентов). Исследование IRMA2 продемонстрировало антимикроальбуминурический эффект ирбесартана у больных СД типа 2 [5], исследования IDNT и RENAAL – необходимость назначения соответственно ирбесартана и лозартана при диабетической нефропатии с протеинурией, в том числе при умеренной почечной недостаточности [6, 7]. Вместе с тем, по-видимому, по выраженности нефропротективного действия блокаторы рецепторов АТ II не превосходят существенно ИАПФ. Сами по себе представления о том, что блокаторы рецепторов АТ II “лучше” ИАПФ, являются спорными; сегодня можно утверждать лишь сопоставимость их антигипертензивного эффекта и органопротективных свойств [8]. Единственным реальным преимуществом блокаторов рецепторов АТ II, прямо связанным с механизмом их действия, можно считать лучшую по сравнению ИАПФ переносимость. Замена блокаторами рецепторов АТ II ИАПФ необходима у подавляющего большинства пациентов, страдающих от сухого кашля, свойственного последним. Сухой кашель, наблюдающийся не менее чем у 5% пациентов, регулярно принимающих ИАПФ, обусловлен пролонгированием эффектов брадикинина за счет индуцированной этими препаратами частичной блокады инактивирующего это вещество фермента – нейтральной эндопептидазы [9, 10]. Наименьшим сродством к нейтральной эндопептидазе обладает фозиноприл, при назначении которого частота сухого кашля достоверно уменьшается даже у пациентов, у которых это нежелательное явление возникало при приеме других ИАПФ [11]. В связи с этим фозиноприл можно считать вероятной альтернативой блокаторам рецепторов АТ II у больных СД, нуждающихся в блокаторах РААС, но не переносящих ИАПФ. Особенности строения молекулы фозиноприла определяют существование двух взаимокомпенсирующих путей экскреции фозиноприла – с мочой и желчью [12]. В связи с этим фозиноприл может быть с большей уверенностью применен при почечной недостаточности, в том числе и при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, не требующей в отличие от других ИАПФ коррекции дозы этого препарата [13]. Это свойство фозиноприла определяет его относительную безопасность даже при выраженной диабетической нефропатии. Изучали ли фозиноприл при СД специально? В исследовании FACET 380 больных СД типа 2 и АГ были рандомизированы к фозиноприлу (20 мг/сут) или амлодипину (10 мг/сут). Пациентов, страдавших ИБС и/или цереброваскулярными заболеваниями, гиперкреатининемией (>1,5 мг/дл), с уровнем экскреции альбумина с мочой, превосходившим 40 мкг/мин, а также нуждавшихся в постоянном приеме антигиперлипидемических препаратов, аспирина и антигипертензивных препаратов, не относившихся к b-адреноблокаторам и диуретикам, в исследование не включали. Целью исследования было сравнение влияния фозиноприла и амлодипина на уровень гликемии, гликированного гемоглобина и инсулина, а также на параметры, характеризующие обмен липопротеидов; вторичными конечными точками считали сердечно-сосудистые осложнения. Если в режиме монотерапии контроля АД достичь не удавалось, присоединяли препарат, который получала группа сравнения (амлодипин или фозиноприл соответственно). Спустя 3,5 года наблюдения оказалось, что степень снижения АД в обеих группах была практически одинаковой. Ни фозиноприл, ни амлодипин не оказали заметного влияния на показатели общего холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), а также на уровень гликированного гемоглобина, гликемии натощак и инсулина. Вместе с тем у больных, получавших фозиноприл, было зарегистрировано достоверное снижение риска острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и госпитализации, связанной со стенокардией, по сравнению с принимавшими амлодипин [14, 15]. Продемонстрировано, что фозиноприл может тормозить прогрессирование поражения органов-мишеней при АГ, ассоциированной с СД. Так, I.Migdalis и соавт. (1997 г.) отметили достоверное по сравнению с плацебо замедление увеличения толщины комплекса интима–медиа в сонных артериях под действием фозиноприла у больных СД и АГ [16]. Возможности фозиноприла замедлять развитие атеросклеротического поражения сонных артерий в общей популяции пациентов с АГ убедительно доказаны в недавно завершившемся крупном исследовании PHYLLIS [17]. Среди поражений органов-мишеней при эссенциальной АГ, ассоциированной с СД, особое значение принадлежит микроальбуминурии (МАУ). Экскреция альбумина с мочой, не превышающая 300 мг/сут, является надежным маркером диабетического поражения почек [18–20]. Следует специально подчеркнуть, что диабетическая нефропатия, выявленная на стадии МАУ, частично обратима или по крайней мере всегда поддается стабилизации при соответствующем лечении, подразумевающем поддержание АД на целевых величинах, коррекции нарушений обмена липопротеидов и достижение компенсации СД [19]. Антимикроальбуминурическое действие ИАПФ при АГ, ассоциированной с СД, продемонстрировано неоднократно. В крупном исследовании HOPE 3577 из 9541 включенных пациентов страдали СД типа 2. Возраст больных превышал 55 лет; наряду с АГ у них был выявлен еще хотя бы один сердечно-сосудистый фактор риска и/или сердечно-сосудистое осложнение в анамнезе. Оценивали влияние рамиприла на вероятность нефатальных острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечно-сосудистой смерти (первичная конечная точка). В группе с МАУ (31,9% больных) также изучали частоту возникновения клинически явного поражения почек, сравнивая ее в группе плацебо и у пациентов, получавших ИАПФ (исследование MICRO-HOPE) [21]. Наряду со значительным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении рамиприла удалось добиться значительного уменьшения риска развития диабетической нефропатии на 24% (р=0,027) по сравнению с плацебо. ИАПФ позволял существенно снизить вероятность большинства проявлений диабетической микроангиопатии – поражения почек, в том числе требующего программного гемодиализа, и ретинопатии. Прием рамиприла значительно замедлял темп увеличения экскреции альбумина с мочой [22]. Таким образом, результаты исследования MICRO-HOPE указывают на необходимость назначения ингибитора всем больным АГ и МАУ, связанной с СД. Существен ли антимикроальбуминурический эффект фозиноприла? R.Fogari и соавт. (2002 г.) сравнивали антимикроальбуминурическое действие фозиноприла и амлодипина у больных СД типа 2 с МАУ и АГ. Степень снижения экскреции альбумина с мочой под действием обоих антигипертензивных препаратов была сопоставимой и значительно возрастала при сочетании фозиноприла и амлодипина [23]. Последнее обстоятельство является весьма важным в практическом отношении, поскольку для многих пациентов, страдающих СД типа 2, характерен уровень систолического АД, превышающий 160 мм рт. ст., и в связи с этим они нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии [24]. Наряду с демонстрацией развивающегося поражения почек при СД, как и в общей популяции, МАУ является отражением генерализованной дисфункции эндотелия, указывая таким образом на высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [25–28]. Антимикроальбуминурическое действие ИАПФ во многом связано с устранением прямого неблагоприятного влияния АТ II на сосудистый эндотелий [27–29]. Продемонстрировано, что параллельно со снижением уровня альбуминурии при назначении фозиноприла у больных СД достоверно уменьшается экскреция с мочой одного из маркеров эндотелиальной дисфункции – сосудистой молекулы адгезии VCAM-1 [30]. M.Pahor и соавт. (2002 г.) изучили изменение сывороточной активности маркера активации эндотелийзависимого звена гемостаза – ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) под действием фозиноприла или амлодипина у больных СД и АГ. Несмотря на то что степень снижения АД оказалась несколько большей у пациентов, получавших антагонист кальция, уменьшения плазменной активности PAI-1, отражающего нормализацию функции эндотелия, удалось достичь только при применении фозиноприла [31]. Таким образом, можно предполагать, что положительное влияние ИАПФ на эндотелиоциты, регистрируемое клинически по снижению экскреции альбумина с мочой, не является прямым производным их антигипертензивного действия. С этой точки зрения представляются оправданными попытки применения ИАПФ у нормотензивных больных СД с МАУ. M.Carella и соавт. (1999 г.) применяли фозиноприл (10 мг) в течение 12 мес у пациентов, страдавших СД типа 1 с МАУ, у которых уровень АД был нормальным. К 3-му месяцу приема фозиноприла экскреция альбумина с мочой уменьшилась на 70%; в группе плацебо этот показатель не изменился. Отмена ИАПФ сопровождалась быстрым ростом уровня альбуминурии. Дальнейшего нежелательного снижения АД отмечено не было [32]. Антимикроальбуминурический эффект фозиноприла сохраняется и у пациентов, не страдающих СД. Целью исследования PREVEND IT была оценка влияния ИАПФ (фозиноприл) и статина (правастатин) на сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность у лиц с МАУ без АГ и гиперхолестеринемии. Первичными конечными точками исследования считали частоту сердечно-сосудистых смертей, госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, и число случаев терминальной почечной недостаточности [33]. На первом этапе жителям г. Gromingen (Нидерланды) в возрасте 28–75 лет было предложено прислать в исследовательский центр утреннюю порцию мочи для определения величины альбуминурии. Из более чем 40 тыс. откликнувшихся респондентов 8592 человека были обследованы на соответствие критериям включения, 1439 из них были приглашены к участию в исследование. Критериями включения в исследование PREVEND IT были величина экскреции альбумина с мочой, составлявшая 15–300 мг/сут, уровень АД, не превышавший 160/100 мм рт. ст., показатель общего ХС<308 мг/дл (или <193 мг/дл при наличии острого инфаркта миокарда в анамнезе). Все больные, участвующие в исследовании, не должны были принимать к моменту его начала антигиперлипидемических препаратов [33]. Всего в исследовании PREVEND IT принимали участие 864 больных, при завершении его полная информация была доступна в отношении 854 из них [34]. Больные были рандомизированы на группы фозиноприла или правастатина; каждой из групп, получавших активное лечение, соответствовала группа плацебо. Более 50% пациентов во всех 4 группах были курящими; СД страдали менее 3% больных. Средняя продолжительность наблюдения составляла 46±7 мес [34]. У больных, получавших фозиноприл, было зарегистрировано достоверное снижение систолического (на 5,1 мм рт. ст.) и диастолического (на 4,3 мм рт. ст.) АД. Прием правастатина приводил к уменьшению уровня общего ХС (на 43,3 мг/дл) и ЛПНП (на 45,6 мг/дл). В группах плацебо изменения соответствующих показателей не наблюдали [34]. Назначение фозиноприла сопровождалось уменьшением уровня альбуминурии на 33,5% от исходного уже к концу 1-го месяца; эффект сохранялся на протяжении всего исследования и концу его составлял 26,3% от начальной величины экскреции альбумина с мочой. В других группах, в том числе и у принимавших правастатин, достоверного изменения показателя альбуминурии не зарегистрировано [34]. События, относившиеся к первичной конечной точке исследования, были отмечены у 5,2% пациентов. Использование фозиноприла снижало частоту сердечно-сосудистых осложнений на 40% по сравнению с плацебо, хотя различие не было статистически достоверным (3,9% в группе фозиноприла против 6,5% в группе плацебо, p=0,098). Назначение правастатина позволяло уменьшить вероятность событий, рассматриваемых как первичная конечная точка, на 13% (4,8% в группе правастатина против 5,6% в группе плацебо, p=0,649) [34]. Различий в количестве нефатальных острых инфарктов миокарда и доказанных эпизодов ишемии миокарда, сердечной недостаточности, атеросклеротических поражений периферических артерий между группами больных, получавших активное лечение или плацебо, отмечено не было. Вместе с тем сердечная недостаточность не развилась ни у одного из пациентов, принимавших фозиноприл. Кроме того, только в этой группе выявлено достоверное снижение риска мозговых инсультов на 90% (p=0,03) [34]. При оценке прогноза было установлено, что в группе плацебо с самым высоким уровнем экскреции альбумина с мочой риск сердечно-сосудистых осложнений был наибольшим. У больных с альбуминурией, не превышавшей 50 мг/сут, фозиноприл уменьшал риск событий, относящихся к первичной конечной точке, на 29%; назначение этого препарата пациентам с большей величиной экскреции альбумина с мочой снижало риск неблагоприятных исходов на 60% [34]. В целом использование фозиноприла у больных с максимальной альбуминурией позволяло добиться заметного уменьшения вероятности осложнений до величин, отмеченных у лиц с наименьшим уровнем альбумина в моче. Можно утверждать, что антимикроальбуминурический эффект ИАПФ является одним из наиболее надежных маркеров их органопротективного действия, подразумевающего у больных СД торможение прогрессирования поражения почек и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений [35]. Способность фозиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой можно считать убедительно доказанной, что обусловливает целесообразность его широкого применения у больных СД, тем более что особенности его фармакокинетики определяют большую по сравнению с другими ингибиторами АПФ безопасность при хронической почечной недостаточности (в том числе обусловленной диабетическим поражением почек), а преимущества в переносимости превращают этот препарат в реальный конкурент блокаторам рецепторов АТ II.

About the authors

V. V Fomin

S. V Moiseev

References

Supplementary files