Sovremennye podkhody k povysheniyu effektivnosti terapii i profilaktiki grippa i drugikh ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy

Full Text

Эпидемическая ситуация в России по острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) характеризуется их ростом во всех возрастных группах, что прежде всего связано с увеличением так называемых простудных заболеваний, вызываемых различными представителями семейств вирусов парагриппа, аденовирусов, риновирусов, коронавирусов, ЕСНО-вирусов и др. В России регистрируется повышение уровня заболеваемости ОРВИ (включая грипп) на 12% по сравнению с предыдущим десятилетием (Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за 1994–2003 гг., 2004). При этом уровень заболеваемости взрослого населения Москвы превышает соответствующий показатель в целом по стране в 1,3 раза (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002). Следует отметить, что эта статистика далеко не полная, поскольку включает только зарегистрированные случаи ОРВИ без учета заболевших, не обратившихся к врачу. Всемирная организация здравоохранения, осуществляя работу по глобальному мониторингу гриппа, объявила 2004 г. годом предпандемической готовности по гриппу (Word Health Organization. Pandemic Preparedness, 2004). В действительности это означает, что службы здравоохранения каждой страны должны быть готовы к расширению профилактических мероприятий, а в случае эпидемий – к оказанию помощи заболевшим и введению карантинных мер. Повышенная готовность в отношении ожидаемой пандемии гриппа связана с тем, что со времени последней пандемии гриппа в 1968 г., вызванной субтипом вируса гриппа А (Н3N2) – Гонконг, новых пандемий гриппа не регистрировалось. В рамках глобального мониторинга в 2002 г. выявлен новый штамм вируса гриппа В. Тем не менее заранее предсказать время возникновения пандемии гриппа пока невозможно. Рост заболеваемости ОРВИ (включая грипп) является серьезной социально-экономической проблемой для любой страны. По оценкам специалистов, в РФ до 67% всех больничных листов связано с диагнозом ОРВИ. В 2000 г. в России общее число заболевших ОРВИ, включая грипп, превысило 37 млн человек (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002). Летальность от гриппа и его осложнений в разные годы составляла от 0,5 до 2,5%. Средняя продолжительность нетрудоспособности при ОРВИ/гриппе для городского населения России составляет 9–10 дней. Прямые и непрямые финансовые потери от гриппа и ОРВИ связаны с потерями рабочего времени (общественный продукт), оцениваемыми ежегодно на сумму свыше 1 млрд дол. США (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002), а также с затратами населения на приобретение лекарственных средств (противовирусные, жаропонижающие, болеутоляющие, противокашлевые, средства от насморка, витамины и иммуностимуляторы), на что ежегодно расходуется без учета медикаментозного лечения осложнений гриппа и ОРВИ также более 1,25 млрд дол. США. С целью предупреждения возникновения гриппа и ОРВИ в осенне-зимний и весенний периоды используют различные методы: вакцинацию, назначение антивирусных препаратов и стимуляторов неспецифической резистентности (адаптогены). Профилактическая вакцинация отдельных групп населения не всегда эффективна, поскольку связана с большими трудностями и затратами на организацию и проведение ежегодных вакцинальных кампаний в достаточно ограниченные сроки. Ее эффективность напрямую зависит от правильно спрогнозированного подбора актуальных для данного эпидсезона антигенных штаммов вирусов гриппа, а также от того, насколько широка будет иммунизированная прослойка среди основных групп риска (дети в дошкольных и школьных учреждениях, студенты, преподаватели, работники транспорта, медицинский персонал, пациенты из групп риска, пожилые). Стоит отметить, что имеющиеся вакцины не могут застраховать от заболевания ОРВИ (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002). В связи с тем что расходы на приобретение гриппозных вакцин (особенно дорогостоящих импортных поливалентных вакцин) в основном покрываются из личного бюджета населения, а сама процедура требует затрат времени для добровольного посещения медучреждения, число привитых от гриппа, хотя и растет благодаря информационно-рекламной деятельности фирм – производителей гриппозных вакцин, но все-таки не достаточно для создания иммунной прослойки, ограничивающей эпидемический рост гриппозной инфекции. Исключение могут составлять отдельные организованные коллективы, в которых руководство решает оплатить массовую вакцинацию. Предвзятое отношение к вакцинации, наличие медицинских противопоказаний, встречающиеся осложнения, а также высокая стоимость ежегодной вакцинации – все в комплексе приводит к отказам от прививок, снижая в целом эффективность вакцинальных кампаний в рамках системы здравоохранения. Профилактика в период эпидемических вспышек гриппа с использованием антигриппозных препаратов, таких как римантадин и оксолиновая мазь, показала недостаточную их эффективность из-за ограниченного действия только на вирус гриппа А. Римантадин характеризуется нестойкостью вырабатываемой защиты, отсутствием эффекта в разгар заболевания (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002). Побочные эффекты римантадина, такие как диспепсия, боли в желудке, повышенная возбудимость, головная боль, головокружение и др., ограничивают применение препарата, а мазевая форма оксолина, предназначенная для 2–3-разового применения в день не может считаться современной и удобной. Профилактическое применение в организованных коллективах таких адаптогенов, как бендазол (дибазол), который обладает умеренной иммуностимулирующей активностью, а интерфероногенный эффект препарата проявляется лишь при достаточно высоких дозах и на фоне длительного применения, также не дает значительных результатов в связи с отказами от приема и побочными реакциями (резкое снижение артериального давления). Распространившаяся практика использования в осенне-зимний период бендазола приводит к одному результату – сохранению высокого уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ (Ю.Б.Белоусов и соавт., 2002). Имеющиеся попытки применения для профилактики в эпидочаге гриппа препаратов-индукторов интерферона, таких как тилорон или ингибиторов нейраминидазы (например, озельтамивир), ограничены в связи с высокой стоимостью и возможными побочными эффектами от их применения (диспепсические явления, аллергические реакции). Кроме того, ингибиторы нейраминидазы могут рекомендоваться в основном для лечения на начальных стадиях гриппа типов А и В, не позднее второго дня с момента появления симптомов заболевания. В целом результаты профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в периоды сезонного подъема давно не удовлетворяют как систему управления здравоохранением на всех уровнях, так и практических врачей, сталкивающихся с многократным повышением нагрузки во время эпидемий ОРВИ и гриппа в осенне-зимний и весенний периоды. Поэтому разработка и появление новых препаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ, обладающих клинической эффективностью, безопасностью, отсутствием побочных действий, а также экономически доступных, вызывает серьезный интерес со стороны практического здравоохранения. Индукторы интерферона (ИФН) относятся к новому поколению лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) ИФН-a, ИФН-b, ИФН-g (Ф.И.Ершов, 1998; табл. 1). В свою очередь сами ИФН – это цитокины, которые являются важнейшими естественными факторами устойчивости (неспецифической резистентности) организма, обеспечивая антивирусную защиту, а также регуляцию дифференцировки, роста и размножения клеток. Нужно отметить, что антивирусные свойства в большей степени выражены у ИФН-a и ИФН-b, а иммунорегуляторные и антипролиферативные – у ИФН-g. Очень важно, что система ИФН существенно опережает во времени специфический иммунный ответ. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи. Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально широкого спектра действия (Ф.И.Ершов и соавт., 1998; табл. 2). Новый перспективный российский препарат "Кагоцел" относится к индукторам ИФН. Детальное изучение кагоцела позволило установить бифункциональность его действия: этиотропный эффект препарата в отношении широкого спектра вирусов сочетается с выраженными иммуномодулирующими свойствами. • Кагоцел является активным индуктором ИФН, он вызывает в организме человека образование смеси "поздних" ИФН-a и ИФН-b в концентрациях 32–128 ЕД/мл, обладающих, как известно, высокой противовирусной активностью. • В противоположность большинству индукторов ИФН кагоцел стимулирует длительную продукцию ИФН. При однократном применении препарата кагоцел ИФН циркулирует в организме пациента на терапевтическом уровне в течение 1 нед, что позволяет эффективно использовать кагоцел в профилактических целях, а также для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности препарата "Кагоцел" при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург) в период с 2000 по 2003 г. Клинические исследования терапевтической активности кагоцела проведены у 550 пациентов, получавших препарат кагоцел, и у 550 пациентов контрольной группы, получавших плацебо, с диагнозами грипп А(Н3N2), В и А(Н1N1), парагрипп I, II и III типов, аденовирусная инфекция, РС-вирусная инфекция, а также грипп А(Н3N2), В и А(Н1N1), осложненные ангиной. Диагноз ОРВИ подтвержден обнаружением вирусного антигена в мазке со слизистой оболочки носа методом иммунофлюоресценции. Кроме этого, антиген вирусов определяли в смывах из носа методом ИФА, а генетический материал вирусов в лимфоцитах крови методом ПЦР. Серологическое исследование сывороток крови производили в РТГА, РСК и ИФА. В РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I, II, III типов, аденовирусам и РС-вирусу; в ИФА определяли содержание антител классов IgМ и IgG в единицах оптической плотности к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I и III типов, аденовирусам и РС-вирусу. За диагностически достоверное принимали 4-кратное увеличение и более титров антител в РТГА и РСК, а также увеличение оптической плотности на 0,5 ед. и более в ИФА в динамике заболевания. Таблица 1. ИФН человека и их основные характеристики Характеристики ИФН-a ИФН-b ИФН-g Клетки-продуценты Лейкоциты Фибробласты Т-лимфоциты, NK, макрофаги Индукторы ИФН Вирусы, природные и синтетические нуклеиновые кислоты, низко- и высокомолекулярные соединения (полифенолы и др.) Вирусы, природные и синтетические нуклеиновые кислоты, низко- и высокомолекулярные соединения (полифенолы и др.) Митогены, специфические антигены, микроорганизмы Локализация генов 9-я хромосома 9-я хромосома 12-я хромосома Число кодирующих генов 14–20 1 1 Физиологическая функция в организме человека Антивирусные свойства Антивирусные свойства Иммунорегуляторные и антипролиферативные свойства Таблица 2. Классификация индукторов ИФН Синтетические соединения Низкомолекулярные ароматические углеводороды: тилорон, неовир, циклоферон Полимеры (двуспиральная РНК): полудан Природные соединения Низкомолекулярные (полифенолы): госсипол Высокомолекулярные производные полифенолов: кагоцел Полимеры – сшитые двуспиральные РНК: ларифан, ридостин Для лечения больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями, в том числе и при осложнении бактериальной инфекцией (ангина), использовалась следующая схема применения кагоцела: по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня – по 1 таблетке 3 раза в день. Эффективность терапии препаратом "Кагоцел" оценивали по следующим клиническим и лабораторным критериям: • сроки нормализации температуры; • исчезновение симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость); • уменьшение катаральных симптомов (кашель, ринит, боль в горле); • исчезновение воспалительных изменений в ротоглотке (при ангине); • нормализация показателей продукции ИФН-a, -g и спонтанного ИФН, уровня сывороточного ИФН в динамике. В результате клинических испытаний было показано: 1. Кагоцел при применении в период до 96 ч от начала болезни оказывает выраженный терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А(Н1N1), А(Н3N2) и В: нормализацию температуры в первые 24–36 ч после начала лечения кагоцелом наблюдали у 70% пациентов, а в группе больных, получавших плацебо, – у 25%. Исчезновение симптомов интоксикации в эти же сроки отмечали 64 и 20% больных соответственно. 2. Кагоцел оказывает выраженный положительный эффект при гриппе, осложненном ангиной: у 92% больных, получавших кагоцел в комплексной терапии, температура нормализовалась через 24–36 ч и купировались воспалительные изменения в ротоглотке, тогда как при приеме плацебо облегчение состояния наблюдали лишь у 40% больных. 3. Положительное действие кагоцела при других ОРВИ (парагрипп, аденовирусное заболевание) проявляется в сокращении лихорадочного периода, укорочении и смягчении симптомов интоксикации почти у 90% пациентов, а при приеме плацебо – у 40% заболевших. 4. По клиническим и лабораторным данным кагоцел не вызывает побочных и токсических реакций, не оказывает иммунодепрессивного влияния на показатели гуморального и клеточного иммунитета. 5. Мониторинг ИФН-статуса и анализ полученных результатов показывает, что препарат "Кагоцел" способен активно индуцировать ИФН и нормализовать основные показатели системы ИФН при лечении больных неосложненным и осложненным гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями. Проведенный мониторинг ИФН-статуса подтверждает клинические наблюдения эффективности терапевтического применения кагоцела. Клинические исследования эффективности профилактического действия кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь – ноябрь 2000 г.) проведены на базе лаборатории испытаний новых средств защиты от вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург). Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования включали группу здоровых людей, получавших с профилактической целью кагоцел (208 человек) и контрольную группу (123 человека), получавших плацебо. Все включенные в испытания применяли в течение 4 нед кагоцел (таблетки массой 0,1 г, содержащих 0,012 г активного вещества) или плацебо по следующей цикловой схеме: 2 дня по 2 табл. во время обеда, затем 5 дней перерыв. Формирование групп наблюдения осуществляли методом случайной выборки. По полу, возрасту, условиям труда и быта основная и контрольная группы были равноценны. Наблюдение за лицами основной и контрольной групп включало 3 периода – 1 мес до приема препарата, 4 нед во время приема и 1 мес после окончания приема кагоцела. До начала приема кагоцела основная и контрольная группы не различались по показателям заболеваемости гриппом/ОРВИ. Основные результаты применения препарата "Кагоцел" для профилактики гриппа/ОРВИ можно сформулировать следующим образом: 1. Эффективность профилактического приема: профилактический курс приема кагоцела обеспечил снижение частоты возникновения гриппа/ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной в период приема препарата (4 нед) в 2 раза. Наибольшее снижение заболеваемости гриппом/ОРВИ наблюдали в течение 30 дней после окончания профилактического приема препарата – в 3,4 раза. В среднем профилактический 4-недельный курс приема кагоцела (2 раза в неделю по 2 таблетки) показал снижение случаев частоты гриппа/ОРВИ у принимавших препарат в 2,5 раза по сравнению с лицами контрольной группы за весь период наблюдения. 2. В случае заболевания гриппом/ОРВИ (на фоне профилактического приема кагоцела) инфекция имела более легкое течение, уменьшалось количество осложнений. Так, наряду со снижением частоты случаев гриппа/ОРВИ среди лиц основной группы, принимавших профилактически кагоцел, отмечено более легкое течение заболеваний (по степени выраженности и длительности лихорадочных реакций с 2,7 до 1,8 дня, по степени интоксикации, длительности катаральных явлений). Кроме того, зарегистрировано уменьшение числа осложненных форм в 2 раза. 3. Профилактический прием кагоцела приводил к снижению (прекращению) циркуляции респираторных вирусов в коллективах. Парные сыворотки от 25 заболевших гриппом/ОРВИ из основной и контрольной групп были исследованы в ИФА на наличие IgG к вирусам гриппа А и В, аденовирусам, РС-вирусу, вирусу парагриппа I типа. Как в основной, так и в контрольной группах циркулировали все включенные в определение возбудители. Тот факт, что все положительные находки в период наблюдения имели место в первый период профилактического приема кагоцела, а у обследованных в основной группе в более поздние сроки (последующие 30 дней наблюдения) иммунологического подтверждения вирусной инфекции в ИФА не выявлено, дает возможность предположить, что прием препарата приводит к снижению (прекращению) циркуляции респираторных вирусов в коллективах. 4. Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость. Все лица, принимавшие кагоцел с профилактической целью, отмечали хорошую переносимость, отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций, отсутствовали жалобы на дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта и других систем организма. Динамика показателей периферической крови и биохимических показателей в основной и контрольной группах не отличались от нормы. Такой профиль безопасности объясняется особенностями фармакокинетики препарата: кагоцел при приеме внутрь слабо всасывается в желудочно-кишечном тракте и менее 20% от принятой дозы попадает в кровоток. Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности кагоцела при лечении больных гриппом, вызванном вирусами А и В, а также при других ОРВИ (парагрипп I, II и III типа, аденовирусная инфекция, РС-вирусная инфекция). Все это позволяет рекомендовать кагоцел в качестве противовирусного препарата при гриппе и других ОРВИ у взрослых, а также использовать его в комплексном лечении при вторичных бактериальных осложнениях, развившихся на фоне вирусной инфекции. Клинические испытания эффективности профилактического приема кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ/гриппом показали достоверное снижение более чем в 2,5 раза заболеваемости ОРВИ/гриппом. У принимавших профилактически кагоцел в случае возникновения ОРВИ/гриппа отмечается более легкое течение заболевания и уменьшение в 2 раза осложненных форм. Профилактическое назначение кагоцела в коллективах может приводить к снижению (прекращению) циркуляции респираторных вирусов в этих коллективах.

About the authors

N. A Malyshev

L. V Kolobukhina

L. N Merkulova

F. I Ershov

References

Supplementary files