Mesto statinov v terapii bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Abstract

У пациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями.Гиполипидемический эффект статинов был открыт в 1976 г. [8]. Первое поколение статинов – ловастатин и правастатин – было получено из продукта метаболизма грибов Penicillinum citrinum. Симвастатин относится к полусинтетическим препаратам [9]. Флувастатин и аторвастатин являются полностью синтетическими. Гиполипидемический эффект статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС).Даже при незначительно измененном липидном профиле (уровни ОХС не более 8 ммоль/л и ЛПНП не более 4,8 ммоль/л) назначение статинов приводит в среднем к снижению какого-либо сосудистого события или смерти на 25%. Таким образом, за последние 8 лет появились убедительные доказательства эффективности применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС у больных СД типа 2.

Full Text

В 1995 г. в мире было зарегистрировано более 135 млн взрослых людей, больных сахарным диабетом (СД) [1]. К 2025 г. их число может превысить 300 млн человек. Более 75% от этого числа пациентов будут в развивающихся странах, при этом большая их часть в возрасте 45–64 лет (в отличие от развитых стран, где СД чаще отмечается у пожилых людей). Таблица 1. Применение статинов (данные исследований) Исследование Число больных Лекарство Липидный профиль, моль/л Конечная точка Эффект, % Первичная профилактика AFCAPS, 1998 155 Ловастатин ОХС<6,8 ЛПНП <4,8 ИМ, ВСС, НС -21 CARDS, 2004 2838 Аторвастатин ЛПНП<4,1 Острое коронарное -37 ТГ<6,8 заболевание ASCOT-LLA 2532 Аторвастатин ОХС 5,3 ЛПНП 3,3 ТГ 1,9 Сердечно-сосудистое событие -23 Вторичная профилактика 4S, 1997 202 Симвастатин ОХС<8 Общая смертность -42 ТГ<2,5 CARE, 1998 588 Правастатин ОХС<6,2 Смерть от ИБС или ИМ -13 ЛПНП<4,4 ТГ<3,9 LIPID, 1998 782 Правастатин ОХС<7 Смерть от ИБС -15 Первичная и вторичная профилактика HPS, 2003 5963 Симвастатин ОХС 5,7 Сосудистое событие - 22 ЛПНП 3,2 ТГ 2,3 Всего... 13 060 В среднем -24,7 Таблица 2. Рекомендации по выбору препаратов для коррекции дислипидемий у больных СД типа 2 [7] Рекомендации Пояснения I. Снижение уровня ЛПНП Препараты первого выбора – статины Препараты второго выбора – секвестранты желчных кислот II. Увеличение уровня ЛПВП Никотиновая кислота или фибраты III. Снижение уровня ТГ Важен хороший гликемический контроль Препараты: фибраты, ниацин, высокие дозы статинов IV. Комбинированная гиперлипидемия Первый подход – хороший гликемический контроль, высокие дозы статинов Второй подход – хороший гликемический контроль, статины + фибраты Третий подход – хороший гликемический контроль, статины + никотиновая кислота1, 2 Примечание. 1 Сочетание статинов с никотиновой кислотой, фенофибратом и особенно с гемфиброзилом может увеличить риск миопатий. 2 Применение никотиновой кислоты при СД приводит к увеличению инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии. Пациенты с СД типа 2 в отличие от лиц без диабета имеют в 2–4 раза больше риск умереть от ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. CД типа 2 увеличивает риск развития ИБС у мужчин в 2–3 раза, а у женщин в 3–7 раз. В 12-летнем наблюдении MRFIT пациенты с СД имели более высокий абсолютный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, чем лица без СД [3]. Семилетнее исследование в Финляндии показало, что риск смерти от ИБС у больных СД без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе был сопоставим со смертностью больных без СД с перенесенным ИМ. Осложнения после ИМ и смертность среди больных СД отмечались чаще, чем у лиц без СД [4]. Сниженная фибринолитическая активность, увеличенная прокоагулянтная активность, сниженная антикоагулянтная активность, увеличенная агрегация тромбоцитов, описанные у больных СД, предрасполагают к атеротромбозу. В связи с этим в настоящее время в США СД рассматривают как эквивалент ИБС [5]. Американский Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP ATP III) рекомендует лечить пациентов с СД типа 2 точно так же, как и больных с явной ИБС. У пациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями [6]: 1) высоким уровнем триглицеридов (ТГ); 2) низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); 3) мелкими и более плотными частицами липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые значительно подвержены оксидации и могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий [7]. Данные обстоятельства подчеркивают необходимость адекватного вмешательства в течение атеросклеротического процесса у больных СД типа 2 с целью первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений. Механизм действия статинов. Гиполипидемический эффект статинов был открыт в 1976 г. [8]. Первое поколение статинов – ловастатин и правастатин – было получено из продукта метаболизма грибов Penicillinum citrinum. Симвастатин относится к полусинтетическим препаратам [9]. Флувастатин и аторвастатин являются полностью синтетическими. Гиполипидемический эффект статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС). ХС синтезируется в печени из мевалоната. Образование мевалоната регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой. Статины подавляют данный фермент, в результате чего уменьшается образование мевалоната и, соответственно, ХС. Одновременно происходит апрегуляция рецепторов ЛПНП в печени. Это приводит к уменьшению уровня ЛПНП в крови в результате прямого захвата печенью ЛПНП. Кроме того, происходит увеличение захвата печенью предшественников ЛПНП – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и остатков ЛПОНП. Снижение выработки печенью ЛПОНП и увеличение катаболизма остатков ЛПОНП приводят к снижению уровня ТГ. Наряду с основным механизмом действия статинов выделяют дополнительные свойства, значение которых не менее важно – так называемые плейотропные эффекты статинов. К ним относятся ингибирование адгезии тромбоцитов и улучшение реологического профиля крови, восстановление функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и оксид азота, подавление продукции воспалительных цитокинов [10]. Доказательная база для применения статинов у больных СД типа 2 Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний В исследование AFCAPS/TexCAPS (AirForce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [11] были включены 155 больных СД типа 2 без ИБС с невысокими уровнями общего ХС – ОХС (180–264 мг/дл) и ЛПНП (130–190 мг/дл), ТГ менее 40 мг/дл. Пациенты получали ловастатин в дозе 20–40 мг/сут. Исследование продолжалось в среднем 5,2 года. В качестве конечной точки были ИМ (фатальный или нефатальный), или внезапная сердечная смерть, или нестабильная стенокардия. Количество сердечно-сосудистых событий в группе ловастатина составляло 5,5%, в группе плацебо – 7,1%. Снижение относительного риска кардиальных событий – 21,1%. В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm) – включены 10 305 пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без проявлений ИБС. Из них 2532 больных имели СД типа 2. Показатели липидного обмена были следующими: ОХС 5,3 ммоль/л, ЛПНП 3,3 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л, ТГ 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование длилось 3,3 года. В группе аторвастатина больших сердечно-сосудистых событий отмечено 9,2%, в группе плацебо – 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (р=0,036) [12]. Исследование CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) проводилось с целью оценки эффективности приема аторвастатина 10 мг/сут для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у 2838 больных СД типа 2. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. В качестве основной конечной точки был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода – острое коронарное заболевание (включая ИМ, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией). Средний уровень ЛПНП был 4,1 ммоль/л, ТГ – не более 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено на 2 года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Снижение относительного риска событий на фоне приема аторвастатина в сравнении с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно). Это было первое крупное рандомизированное исследование с участием только больных СД типа 2, продемонстрировавшее эффективность применения статинов для первичной профилактики ИБС [13]. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) явилось пионерским во вторичной профилактике ИБС. Из 4444 больных, включенных в это исследование, была выделена группа с СД типа 2 численностью 202 человека с перенесенным ранее ИМ. Уровень ОХС составлял 5,5–8 ммоль/л, ТГ – менее 2,5 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была общая смертность. Исследование продолжалось в среднем 5,4 года. При снижении уровня ЛПНП на 36% в группе симвастатина у больных СД типа 2 общая смертность снизилась на 42% (p=0,09), а смертность от сердечно-сосудистых событий на 55% (p=0,002) [14]. В исследование LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) из 9014 пациентов 782 человека имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе или нестабильной стенокардией. Уровень ОХС составлял 4–7 ммоль/л, ТГ – менее 445 мг/дл. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС. Исследование продолжалось в среднем 6,1 года. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 19,2% а в группе плацебо – на 20,8%. Снижение относительного риска составило 15,8% [15]. В исследование CARE (Cholesterol Аnd Recurrent Events) из 4159 пациентов 588 больных имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе. Уровень ОХС составлял менее 6,2 ммоль/л, ЛПНП – 3–4,4 ммоль/л, ТГ – менее 3,9 ммоль/л. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС и нефатальный ИМ. Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 17,7% а в группе плацебо – на 20,4%. Снижение относительного риска составило 13% [16]. Первичная и вторичная профилактика В исследовании HPS (Heart Protection Study) из 20 536 человек 5963 пациентов имели СД типа 2. Из них 1981 человек в анамнезе имели ИБС. Уровень ОХС составлял 5,7 ммоль/л, ЛПНП – 3,2 ммоль/л, ТГ – 2,3 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки были первое большое коронарное событие (нефатальный ИМ или коронарная смерть) или первое большое сосудистое событие (большое коронарное событие, мозговой инсульт или реваскуляризация). Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе симвастатина количество событий уменьшилось на 20,2% а в группе плацебо – на 25,1%. Снижение относительного риска событий составило 22% (p<0,0001). Это снижение риска было высоко достоверным для подгрупп больных с уровнем ЛПНП менее 3 ммоль/л (снижение на 27%) и для пациентов без какого-либо сосудистого заболевания (снижение на 33%) [17]. Данные рандомизированных клинических исследований по применению статинов у больных СД типа 2 суммированы в табл. 1. Как видно, общее число больных СД типа 2, у которых изучалась эффективность статинов, превышает 13 тыс. человек. Даже при незначительно измененном липидном профиле (уровни ОХС не более 8 ммоль/л и ЛПНП не более 4,8 ммоль/л) назначение статинов приводит в среднем к снижению какого-либо сосудистого события или смерти на 25%. Таким образом, за последние 8 лет появились убедительные доказательства эффективности применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС у больных СД типа 2. Рекомендации по контролю дислипидемий у больных СД типа 2 В стандартах Американской диабетической ассоциации (АДА) 2005 г. предлагаются [18] следующие нормативные показатели для больных СД: Гликированный гемоглобин <7,0% Глюкоза плазмы 5,0–7,2 ммоль/л Постпрандиальная глюкоза <10,0 ммоль/л АД<130/80 мм рт. ст. ЛПНП<2,6 ммоль/л ТГ<1,7 ммоль/л ЛПВП>1,1 ммоль/л (у женщин >1,4 ммоль/л) Целью в лечении больных СД типа 2 является уровень ЛПНП менее 2,6 ммоль/л или снижение его уровня на 30–40% от исходного. Учитывая изложенное, необходимо отметить, что роль гиполипидемической терапии при СД типа 2 неоспорима. Однако необходимо принимать во внимание возраст, низкий жизненный уровень данного контингента больных, что еще раз подтверждает необходимость назначения генерических препаратов с благоприятным фармакоэкомическим профилем и имеющих клиническое подтверждение эффективности и безопасности (табл. 2).