Myagkoe kognitivnoe snizhenie – doklinicheskaya stadiya bolezni Al'tsgeymera?

Abstract

Успешная реализация патогенетической терапии болезни Альцгеймера (БА) – хронического неуклонно прогрессирующего первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к тяжелой деменции – должна опираться на знание наиболее ранних доманифестных или доклинических проявлений заболевания. Эта проблема приобретает сегодня все большую актуальность в связи с разработкой методов терапии, направленных на коррекцию базисных механизмов этого патологического процесса, например таких, как антиамилоидные стратегии терапии. В этой связи вопрос о возможности доклинической диагностики БА на той стадии, когда диагноз собственно деменции (даже мягкой) еще не может быть поставлен, встает перед врачами и исследователями со всей остротой.Реализация стратегии дофаминергического подхода в превентивной терапии БА требует организации специальных исследований.

Full Text

Успешная реализация патогенетической терапии болезни Альцгеймера (БА) – хронического неуклонно прогрессирующего первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к тяжелой деменции – должна опираться на знание наиболее ранних доманифестных или доклинических проявлений заболевания. Эта проблема приобретает сегодня все большую актуальность в связи с разработкой методов терапии, направленных на коррекцию базисных механизмов этого патологического процесса, например таких, как антиамилоидные стратегии терапии. В этой связи вопрос о возможности доклинической диагностики БА на той стадии, когда диагноз собственно деменции (даже мягкой) еще не может быть поставлен, встает перед врачами и исследователями со всей остротой. Что же представляет собой эта пограничная зона между физиологическими когнитивными изменениями, свойственными старению и БА? Как известно, деменция, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом, развивается постепенно, исподволь на протяжении длительного периода времени (от 1 до 10 лет и более) и может годами оставаться нераспознанной. Многие члены семьи больного на основе ретроспективной оценки развития заболевания указывают на ранние и малозаметные симптомы забывчивости или изменения характера пациента, которые за несколько лет (иногда за десятилетие) до явных проявлений болезни были предвестниками ее развития. Подтверждением того, что первичный нейродегенеративный процесс при БА имеет "немую" доклиническую стадию, в которую диагноз собственно болезни еще невозможно поставить, служат данные нейрогистологических исследований, выполненных в последние годы. H.Braak и E.Braak (1996 г.) идентифицировали 6 стадий нейрофибриллярных изменений, соответствующих нарастающей тяжести когнитивного дефицита при БА и провели сопоставление прижизненных психометрических данных с выраженностью и распространенностью нейрофибриллярной патологии. При аутопсийном исследовании они обнаружили, что даже у пожилых пациентов без когнитивных нарушений имеются нейрофибриллярные клубки (НФК), которые представлены минимально и имеются только в энториальной коре и гиппокампе. У пациентов с начальным (мягким) когнитивным снижением можно обнаружить уже не только возрастание плотности НФК в медиальных отделах височных долей и гиппокампе, но и нейритические бляшки. Таким образом, для пожилых людей с мягким когнитивным снижением характерны те же классические нейропатологические маркеры, что и для пациентов с БА, с тем различием, что нейрофибриллярная патология и нейритические бляшки при БА становятся более многочисленными и распространяются также и на височно-теменные и лобные неокортикальные структуры. Тем не менее без тщательного клинического анализа периода, предшествовавшего развитию явных симптомов БА, часто очень трудно понять, действительно ли у пожилого человека, испытывающего легкие нарушения памяти, развивается БА или жалобы на забывчивость не что иное, как нормальное возрастное снижение памяти. Возможно ли распознать БА на ее доклинической стадии? Приходится констатировать, что в настоящее время ответ должен быть скорее отрицательным. Сегодня пока еще отсутствуют надежные специфичные диагностические маркеры БА. Такой диагностический биохимический маркер, как повышение в ликворе концентрации тау-протеина, при одновременном снижении концентрации b-амилоида 1–42, обладает хорошей диагностической чувствительностью (90%) и специфичностью (80%) у больных с умеренной и тяжелой стадией БА. Но на ранней стадии БА – стадии мягкой деменции – он дает значительное перекрытие с результатами соответствующих измерений у пожилых людей без деменции. Тем более эти тесты будут иметь весьма сомнительную ценность для идентификации лиц с преклинической стадией болезни. То же относится и к нейроинтраскопическим диагностическим маркерам БА, причем не только к структурным показателям магнитно-резонансной томографии, (например, таким как гиппокампальная атрофия), но и к данным функциональной нейроинтраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии, с помощью которой у больных с деменцией альцгеймеровского типа можно обнаружить снижение метаболизма глюкозы в ассоциативных корковых зонах височных и теменных долей, а также в задней угловой извилине. В настоящее время отсутствуют и надежные специфические тесты для отграничения прогрессирующего когнитивного снижения, обусловленного развивающейся БА, от нормального когнитивного старения. Частота когнитивного снижения несомненно увеличивается по мере старения. По данным G.Larrabee и T.Crook (1994 г.), доля лиц со снижением памяти (по сравнению с нормой для молодых) на одну или более стандартную девиацию непрерывно растет от 39% для 50–59-летних до 63% для 70–79-летних и до 82% для лиц старше 80 лет. Такого рода легкое возрастное (непатологическое) снижение памяти было описано еще в 1962 г. V.Kral под названием "мягкая старческая" забывчивость (benign senescent forgetfulness). Позднее предлагалось множество других терминов, в частности "связанное с возрастом снижение памяти" (age-associated memory impairment – AAMI; T.Crook и соавт., 1986), "поздневозрастная забывчивость" (late-life forgetfulness – LLF; R.Blackford, A.La Rue, 1989), "ассоциированное с возрастом когнитивное снижение" (ageing-associated cognitive decline – AACD; R.Levy, 1994) или "связанное с возрастом когнитивное снижение" (age-related cognitive disorder – ARCD; APA, 1994). Однако оставалось неясно, где же проходит разграничительная линия, разделяющая легкое когнитивное снижение, соответствующее нормальному старению, и прогностически неблагоприятное когнитивное снижение, соответствующее продромальной стадии БА. Определить такую границу оказалось очень трудно, если не невозможно, даже при тщательном психометрическом тестировании. Это связано прежде всего с очень широким диапазоном различий в выполнении когнитивных тестов у здоровых лиц, например, вследствие разницы в уровне интеллектуального развития и образования. Поэтому нет и, по-видимому, не может быть надежной универсальной границы между нормальными и патологическими оценками в выполнении когнитивных тестов, которые можно было бы применить в диагностических целях. Современная исследовательская концепция мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairment – MCI) родилась из необходимости идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск развития деменции в течение ближайших 3–5 лет. Исследования такого рода промежуточных состояний недавно привели к выработке "консенсуса" – соглашения о том, что синдром когнитивного снижения, предшествующий диагнозу первичной дегенеративной деменции, можно охарактеризовать, используя набор широко структурированных клинических указаний. Дефиниция синдрома мягкого когнитивного снижения, сформулированная в клиническом руководстве по мягкому когнитивному снижению группой авторов из исследовательского центра по деменции Нью-Йоркского университета и их коллегами из Лондонского института неврологии, определяет эту диагностическую категорию следующим образом: "когнитивный синдром, определяемый легкими признаками ухудшения памяти и/или общим когнитивным снижением при отсутствии данных за наличие синдрома деменции и при исключении вероятной связи когнитивного снижения с каким-либо церебральным или системным заболеванием, органной недостаточностью, интоксикацией (в том числе медикаментозной), депрессией или умственной отсталостью" (J.Golomb и соавт., 2001), Операциональные критерии, которыми рекомендуется пользоваться для диагностики синдрома MCI, следующие: • жалобы больного на легкое снижение памяти, подтверждаемые объективно (обычно членами семьи или коллегами), в сочетании с выявляемыми при обследовании пациента признаками легкого когнитивного снижения по крайней мере в тестах на исследование памяти или тех когнитивных сфер, которые обычно явно нарушаются при БА; • признаки когнитивного дефицита соответствуют 3-й стадии по шкале Global Deterioration Scale (GDS) и оценке 0,5 по шкале Clinical Dementia Rating (CDR); • диагноз деменции не может быть поставлен; • повседневная активность пациента остается сохранной, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной или профессиональной деятельности. Шкала GDS структурирована по 7 степеням тяжести нарушений когнитивных и функциональных способностей: 1 – соответствует норме; 2 – нормальному старению; 3 – MCI; 4–7 – соответственно мягкой, умеренной, умеренно-тяжелой и тяжелой стадиям БА. Стадия 3 по GDS, соответствующая синдрому MCI, определяется легким когнитивным дефицитом, клинически манифестирующим легким ухудшением познавательных функций и связанным с ним функциональным ухудшением, которое нарушает выполнение только сложных профессиональных или социальных видов деятельности и может сопровождаться тревогой. Сходным образом построена и шкала тяжести деменции – CDR (Clinical dementia rating, J.Morris, 1993). Описание степени выраженности когнитивных и функциональных нарушений, соответствующих оценке CDR–0,5, сходно с приведенным выше описанием 3-й стадии по шкале GDS, но более четко структурировано по 6 параметрам когнитивного и функционального дефицита (от расстройств памяти до самообслуживания). В структуре синдрома мягкого когнитивного снижения проявления легкой дефицитарности выявляются более чем в одной из когнитивных сфер: например, пациент может растеряться или потеряться, путешествуя в незнакомых местах; сотрудники замечают, что ему стало труднее справляться с наиболее сложными видами профессиональной деятельности; близкие замечают появившиеся трудности в нахождении слов и вспоминании имен. Больные плохо запоминают прочитанное, могут иногда потерять или забыть, куда положили ценные вещи. При тестировании выявляется дефицитарность внимания, тогда как собственно нарушения памяти можно обнаружить только при достаточно интенсивном тестировании. При этом больные нередко отрицают имеющиеся нарушения, а при выявлении несостоятельности в выполнении тестов часто реагирует симптомами тревоги. Необходимо подчеркнуть, что во время обследования пожилых лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения нужно поддерживать спокойную релаксирующую обстановку, поскольку тревога и волнение могут существенно ухудшить результаты тестирования. Для оценки возможности запоминания недавних событий нужно расспросить о событиях, которые представляют интерес для больного, а затем уточнить их детали, имена участников этих событий и т.п., расспросить о содержании прочитанной утром газеты или о телепередачах, просмотренных накануне. Необходимо уточнить, пользовался ли пациент ранее бытовой техникой или компьютером, управлял ли автомобилем, готовил (готовила) ли блюда по сложным кулинарным рецептам, и далее с помощью информанта оценить сохранность навыков и знаний, которыми ранее больной успешно владел. Обязательно следует выяснить, может ли пациент планировать финансы, самостоятельно путешествовать, делать покупки, оплачивать счета, ориентироваться в малознакомой местности и т.п. Лица с синдромом мягкого когнитивного снижения, как правило, способны справляться с этими видами деятельности, но иногда совершают как бы случайные небрежные, но серьезные по своим последствиям ошибки или оплошности (например, теряют документы, не могут найти драгоценности). При психометрическом тестировании (его следует выполнять в отсутствие родственника или другого информанта) такие пациенты обычно полностью ориентированы во всех видах ориентировки. Однако для них типичны трудности в концентрации внимания (например, при выполнении серийного счета "100-7"), трудности при отсроченном воспроизведении заученных слов. Пациенту удается хорошо справиться с копированием сложных фигур, однако в тесте рисования часов могут обнаруживаться трудности в расставлении стрелок в соответствии с заданным временем или в правильном расположении цифр на циферблате. Пациенты обычно хорошо называют часто употребляемые предметы, но затрудняются в названии их отдельных деталей или редко встречающихся предметов. Для объективного подтверждения нарушений памяти за рубежом обычно используются следующие нейропсихологические (психометрические) тесты, для которых разработаны нормативные данные: тест Рея на слухоречевую память, тест Бушке на селективное запоминание, субтест на логическую память шкалы памяти Векслера, тест Нью-Йоркского университета на семантическую память и т.п. Однако результаты таких тестов по упомянутым выше причинам не могут иметь достоверной диагностической значимости. В разграничении возрастного снижения памяти (age associated memory impairment – AAMI), мягкого когнитивного снижения и БА могут помочь следующие критерии. При нормальном старении сам пожилой человек жалуется на ухудшение памяти по сравнению с той, которой он обладал в молодости. Тем не менее проблемы в повседневной жизни, связанные с "плохой" памятью, обычно отсутствуют, а при тестировании памяти пациентам явно помогают подсказки и повторение. При мягком когнитивном снижении обнаруживаются не только нарушения памяти, но и легкий дефицит других познавательных функций. При обследовании больному помогают повторение и записи, а подсказка дает мало пользы. О нарушениях памяти сообщает не только больной, но и информант из его ближайшего окружения (родственник, друг, сослуживец), который отмечает ухудшение в выполнении сложных видов повседневной деятельности, а иногда и о присутствии признаков тревожности или об "отрицании" пациентом имеющихся когнитивных расстройств. В отличие от этого у больных с установленным диагнозом БА даже на стадии начальной (мягкой) деменции обнаруживаются явно выраженные нарушения памяти и других когнитивных функций, которые ухудшают повседневное функционирование пациента, причем нередко присутствуют также те или иные психопатологические и поведенческие симптомы. Действительно ли мягкое когнитивное снижение можно рассматривать как продром БА? По данным B.Dubois и соавт. (2001 г.), от 3 до 15% лиц с мягким когнитивным сниженим ежегодно переходят на стадию мягкой деменции, т.е. им может быть поставлен диагноз БА. За 6 лет уже около 80% таких лиц получают диагноз БА. Результаты лонгитудинальных исследований когорт пациентов с мягким когнитивным снижением колеблются в весьма широких пределах. По данным R.Petersen и соавт. (1999 г.), за 4 года наблюдения ежегодная конверсия мягкого когнитивного снижения в БА составила 12% по сравнению с 1–2% для здоровых пожилых. Наибольший интерес представляют данные исследования, выполненного в Нью-Йоркском университете, которое отличалось строгостью методологических подходов. По данным этой группы исследователей, по мере увеличения длительности наблюдения доля лиц без прогрессирующего (до деменции) когнитивного снижения существенно быстрее убывает в когорте больных с мягким когнитивным снижением по сравнению с когортой когнитивно нормальных пожилых людей. Результаты этого исследования показывают, что через 5 лет диагноз деменции был поставлен у 42% из когорты лиц с мягким когнитивным снижением – 211 человек, и только у 7% из когорты возрастной нормы – 351 человек (цит. по J.Golomb и соавт., 2001). Результаты лонгитудинальных исследований также показали, что пациенты с мягким когнитивным снижением могут проделывать следующую динамику. Если синдром мягкого когнитивного снижения был идентифицирован в строгом соответствии с упомянутыми ранее критериями, то за 4 года наблюдения от 20,2% (D.Masur и соавт., 1994) до 47,6% (J.Bowen и соавт., 1997) прогрессируют до деменции, преимущественно обусловленной БА. Однако относительно небольшое число пациентов могут получить диагноз сосудистой деменции или другого нейродегенеративного заболевания, например болезни Пика, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона или же деменции, обусловленной нормотензивной гидроцефалией. Возможны также случаи "микстов", например, сочетанной альцгеймеровско-сосудистой деменции или сочетание БА и болезни Паркинсона. Тем не менее от половины до трех четвертей пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения сохраняют на протяжении 4-летнего периода исходный уровень когнитивного снижения или даже могут, хотя и редко, проделывать путь к выздоровлению – до нормы. Как правило, в последнем случае можно полагать, что исходно имела место гипердиагностика, т.е. ложная идентификация синдрома мягкого когнитивного снижения, тогда как на самом деле кажущийся когнитивный дефицит был обусловлен иным заболеванием, например, депрессией, тревожным расстройством, соматогенной астенией, медикаментозной интоксикацией или стрессогенным нарушением, которые остались нераспознанными. Таким образом, при несомненной необходимости выделения синдрома мягкого когнитивного снижения, промежуточного между нормальным старением и деменцией, предлагаемые сегодня критерии и методы его идентификации не могут быть признаны удовлетворительными для выявления доклинической стадии БА. С нашей точки зрения, идентификация среди пожилых людей с мягким когнитивным снижением будущих пациентов с БА может быть усовершенствована с помощью нейропсихологического анализа, основанного на методе проф. А.Р.Лурии, а также с помощью их психопатологического исследования. Первый тезис может быть подкреплен результатами 4-летнего проспективного нейропсихологического исследования когорты из 40 пожилых людей, исходно соответствовавших критериям синдрома мягкого когнитивного снижения (И.Ф.Рощина и соавт., 2002). По данным авторов, через 4 года 25% от общего числа включенных в исследование пациентов достигли уровня мягкой деменции и получили диагноз БА. Анализ исходной структуры нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций (ВПФ) у больных, проделавших отрицательную динамику, и у пациентов, когнитивный статус которых остался стабильным, показал наличие существенных различий между этими группами. У лиц с отрицательной динамикой когнитивного статуса наблюдался регуляторный тип нарушений ВПФ – т.е. исходный синдром нарушения ВПФ характеризовался преимущественными признаками дефицитарности со стороны III блока мозга с нарушением процессов программирования и контроля за деятельностью, свидетельствующими о патологической стигматизации лобных структур. Несколько реже имел место сочетанный тип нарушений ВПФ, определяющийся сочетанием нарушений со стороны I блока мозга (глубинные структуры), отвечающего за динамическое обеспечение деятельности, и упомянутыми выше симптомами со стороны III блока мозга, т.е. в этом случае речь шла о вовлечении в патологический процесс как лобных, так и глубинных структур мозга. В группе лиц без негативной когнитивной динамики исходный нейропсихологический синдром нарушений ВПФ определялся либо симптоматикой со стороны I блока мозга (нейродинамический тип), либо симптомами со стороны теменных структур субдоминантного полушария в виде легких пространственных нарушений. Хотя эти данные носят пока предварительный характер (из-за относительно небольшого числа наблюдений), можно полагать, что нейропсихологическое исследование когнитивного статуса больных с синдромом мягкого когнитивного снижения, основанное на использовании адаптированной методики А.Р.Лурии (И.Ф.Рощина, Г.А.Жариков, 1998), может быть весьма ценным инструментом для оценки прогноза этого синдрома и соответственно для выявления в этой когорте пациентов с доклинической стадией БА. Кроме того, существенным подспорьем при идентификации больных с возможной продромальной стадией БА может стать использование психопатологического подхода (а не только психометрического). Доказательством этого предположения могут служить данные ретроспективного психопатологического анализа доклинического течения болезни у пациентов с диагностированной БА. По результатам исследований, выполненных в Научно-методическом центре по изучению БА и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН, удалось установить не только длительность доклинического этапа течения при различных вариантах БА, но и описать его психопатологические особенности при различных клинических формах заболевания. По данным Я.Б.Калына (1990 г.), на доклиническом этапе БА с поздним началом (сенильная деменция альцгеймеровского типа) наряду с легкими мнестическими расстройствами отчетливо выявляются следующие психопатологические нарушения: так называемая трансиндивидуальная сенильная перестройка личности (или сенильноподобный характерологический сдвиг) с появлением не свойственных ранее больным черт ригидности, эгоцентризма, скупости, конфликтности и подозрительности) или резкое, иногда карикатурное заострение характерологических черт. Возможна также нивелировка личностных особенностей и появление аспонтанности; нередко у будущих пациентов с сенильным типом БА наблюдается необычайно яркое “оживление” воспоминаний далекого прошлого. По данным Н.Д.Селезневой (1990 г.), для доклинического этапа пресенильного типа БА наряду с начальными мнестическими расстройствами характерны легкие номинативные речевые нарушения или элементы нарушений конструктивного и моторного компонента праксиса, а также психопатоподобные личностные расстройства. При этом на доклиническом этапе БА эти начальные симптомы, которые Э.Я.Штернберг (1977 г.) называл "прообразами" будущих корковых очаговых расстройств, могут выявляться только эпизодически, главным образом в ситуации стресса, волнения или на фоне соматогенной астении. Приведенные данные говорят о том, что квалифицированное психопатологическое исследование лиц с легкими когнитивными нарушениями может выявить ранние психопатологические симптомы, характерные для БА, которые можно рассматривать как предикторы прогрессирования когнитивного дефицита, что в свою очередь повышает вероятность идентификации больных с продромом БА. Диагностическими признаками, свидетельствующими о том, что синдром мягкого когнитивного снижения может быть началом БА, также служат: - присутствие генотипа аполипротеина e4, который, однако, не обнаруживается постоянно и во всех исследованиях; - признаки атрофии гиппокампа, выявляемые с помощью МРТ (C.Petersen и соавт., 2001). Исследование объема головки гиппокампа позволяет дифференцировать представителей контрольной группы от пациентов с МCI: процесс дегенерации начинается с головки гиппокампа; затем атрофия распространяется на тело и хвост гиппокампа, когда и поражаются когнитивные функции; - функциональная визуализация (F.Portet и соавт., 2001): у пациентов с МCI наблюдается пониженное кровоснабжение височно-теменно-гиппокампальной области; это считается прогностическим фактором, свидетельствующим в пользу прогрессирования дегенерации, ведущей к деменции. Хотя многие вопросы, касающиеся как распознавания синдрома мягкого когнитивного снижения, так и определения его нейропатологической основы, остаются сегодня открытыми, тем не менее в разных странах мира уже в настоящее время выполняется несколько клинических исследований, направленных на изучения возможности замедления прогрессирования этого синдрома до клинической стадии БА. Лекарственная терапия синдрома представлена несколькими потенциальными возможностями, которые базируются в основном на терапевтических стратегиях, применяемых сегодня для лечения БА (в основном это ингибиторы ацетилхолинэстеразы), хотя их применение по этому показанию еще не регламентировано. Ведутся, кроме того, многоцентровые проспективные исследования (США, Франция) с применением препаратов гинкго билоба, противовоспалительных нестероидных средств, а также агентов, направленных на коррекцию процессинга бета-амилоида с помощью бета-секретаз. В ближайшем будущем ожидается начало исследований превентивной терапии БА с помощью эстрогенов и препаратов, снижающих уровень холестерина в крови. Выполненное недавно в Центре по изучению БА ГУ НЦПЗ РАМН исследование возможности коррекции когнитивных нарушений с помощью селективного агониста постсинаптических дофаминовых рецепторов – пирибедила – доказали его терапевтическую эффективность и безопасность применения (в дозах 50–100 мг/сут) у пожилых лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения. Пирибедил – препарат, обладающий стимулирующим действием на допаминергическую нейромедиаторную активность центральной нервной системы. До настоящего времени он использовался в качестве антипаркинсонического средства. Однако при клиническом применении пирибедила наряду с антипаркинсоническим действием установлены эффекты, указывающие на терапевтическое влияние пирибедила на когнитивные функции. Пирибедил является селективным агонистом постсинаптических Д2-рецепторов и обладает высоким сродством к пресинаптическим Д3-рецепторам. В отличие от других дофаминовых агонистов он взаимодействует с Д2-рецепторами в substantia nigra и n. аccumbens, но не в striatum. Пирибедил также обнаруживает свойства агониста a2-адренорецепторов и, следовательно, способен корригировать норадренергическую нейротрансмиттерную активность. Эффективность 3-месячного курса лечения пирибедилом доказана улучшением когнитивного функционирования (достоверное улучшение оценок по шкале MMSE), уменьшением когнитивного дефицита по шкалам ADAS-cog (достоверное улучшение суммарной оценки и оценок по субшкалам: запоминание и узнавание слов), а также общим позитивным эффектом терапии (по шкале общего клинического впечатления – CGI) у 86,4% пациентов. Наиболее выраженный терапевтический эффект пирибедила установлен в отношении произвольного запоминания, выполнения интеллектуальных операций и произвольного внимания (достоверное улучшение оценок по соответствующим субтестам шкалы Векслера). В рамках проведенного исследования, разумеется, было невозможно оценить долговременный эффект терапии и влияние пирибедила на замедление прогрессирования синдрома (снижение вероятности его перехода в БА). Тем не менее симптоматические эффекты лечения пирибедилом не вызывают сомнения. Реализация стратегии дофаминергического подхода в превентивной терапии БА требует организации специальных исследований.