Klaritromitsin zamedlennogo vysvobozhdeniya: farmakoepidemiologicheskaya paradigma

Abstract

В настоящее время отмечается рост потребления макролидов, что положительно сказывается на качестве лечения. Тем не менее отрывочные сведения об эффективности, безопасности и приемлемости антибактериальных препаратов не могут заменить широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований. Предпосылками исследования стали фармакодинамические свойства кларитромицина и фармакокинетические особенности его формы – клацида СР. Кларитромицин – один из последних синтезированных макролидных антибиотиков, быстро завоевавший вследствие своих клинико-фармакологических свойств популярность при лечении инфекций органов дыхания.

Full Text

Слово "парадигма" берет свое начало из языкознания и обозначает образец какого-либо слова, от которого берут начало новые образующиеся слова. В прошлом веке "парадигмой" стараниями Томаса Куна (Thomas Kuhn) стали обозначать концептуальную модель, предназначенную для решения определенной задачи и имеющую разработанные решения для усложняющихся задач. Вынос его в заголовок статьи базируется на двух основаниях: • фармакоэпидемиологические исследования/наблюдения, имеющие свою методологию, в нашей стране наконец-то получают все более широкое признание для принятия практических решений в здравоохранении; • кларитромицин замедленного высвобождения (клацид СР), ставший объектом одного из таких ретроспективных наблюдений, сам теперь является базовой моделью для изучения эффективности и приемлемости антибиотиков в лечении бактериальных инфекций органов дыхания. Первые исследования фармакоэпидемиологии респираторных инфекций в нашей стране продемонстрировали как большой интерес практических врачей к макролидам, так и невысокую частоту их назначений в амбулаторной практике, в частности при лечении синуситов и внебольничной пневмонии [1, 2]. Одной из причин редкого назначения препаратов этой группы является отказ многих больных принимать препараты несколько раз в день в течение всего предписанного курса лечения. Кроме того, существенные разногласия возникают и при определении подходов к стартовой антибиотикотерапии [3]. Но вот, казалось бы, с разночтениями покончено: даны четкие рекомендации по ведению больных пневмонией, синуситом и отитом [4]. Кроме того, вошли в практику макролидные антибиотики с уникальной фармакокинетикой, позволяющие использовать однократный прием в сутки – азитромицин и кларитромицин (единственная форма кларитромицина пролонгированного высвобождения – клацид СР). В настоящее время отмечается рост потребления макролидов, что положительно сказывается на качестве лечения [5]. Тем не менее отрывочные сведения об эффективности, безопасности и приемлемости антибактериальных препаратов не могут заменить широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований. Предпосылками исследования стали фармакодинамические свойства кларитромицина и фармакокинетические особенности его формы – клацида СР. Итак, кларитромицин – один из последних синтезированных макролидных антибиотиков, быстро завоевавший вследствие своих клинико-фармакологических свойств популярность при лечении инфекций органов дыхания. Этот 14-членный полусинтетический макролид обладает активностью в отношении всех актуальных респираторных патогенов, встречающихся у амбулаторных пациентов. Его микробиологическая активность в отношении пневмококка и пиогенного стрептококка считается самой высокой среди макролидов. Его действенность в отношении H. influenzae меньше, чем у азитромицина [6]. Однако реальный антигемофильный эффект дает метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин. Причем при одновременном действии этих компонентов наблюдается эффект потенцирования – минимальная подавляющая концентрация (МПК90) снижается до 1 мкг/мл, в то время как МПК90 кларитромицина 8 мкг/мл, а его метаболита – 2 мкг/мл (рис. 1). Значение активного метаболита немаловажно и для увеличения антипневмококковой активности кларитромицина, которая, как уже отмечено, и так считается наивысшей в классе макролидов [7]. Для прогнозирования эффективности макролидов длительного действия, к числу которых относится и клацид СР, можно использовать отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК90 [8]. Расчетное отношение должно быть не менее 30. С этой точки зрения после применения макролида создаются оптимальные возможности для эрадикации патогенов, поскольку отношение AUC/МПК90 в ткани миндалин, легких и альвеолярных макрофагах значительно превышает указанное значение. Этот показатель меньше во внеклеточном пространстве в легких, что вполне закономерно, учитывая, что макролиды являются тканевыми агентами, однако достаточен для подавления роста патогенных штаммов. Некоторые авторы предлагают для прогнозирования эффективности использовать так называемый бактерицидный индекс [9]. Основная идея заключается в том, что препараты с бактерицидной активностью должны обладать не только более высокой скоростью эффекта, но и предупреждать появление штаммов с устойчивостью к антибиотикам. С этой точки зрения кларитромицин обладает большим в сравнении с азитромицином и эритромицином "киллинговым" индексом – 40, 1 и 4 соответственно. Безусловно, важно, что у кларитромицина высокая микробиологическая активность в отношении моракселлы, которая является актуальным патогеном при обострении хронического бронхита (ОХБ) [10]. Этот возбудитель продуцирует b-лактамазы, разрушающие пенициллины и ранние цефалоспорины, но макролиды легко преодолевают этот барьер, обеспечивая надежную эрадикацию. Кларитромицин у больных с ОХБ вышеназванной этиологии, по данным различных исследований, демонстрирует хорошую эффективность. Так, согласно результатам недавно завершившегося многоцентрового сравнительного исследования эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных у больных с ОХБ Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis составляет 77,8, 87,5 и 80% соответственно [11]. В настоящее время можно считать доказанным фактом, что при ОХБ достаточно применять кларитромицин коротким (5–7-дневным) курсом, что существенно расширяет практические возможности назначения высокотехнологичных его форм, в частности клацида СР, в нашей стране. Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании, в которое были включены 772 пациента, 382 из которых получали клацид СР, 245 – обычную форму препарата, а остальные 145 – амоксициллин/клавуланат [12]. Дозы кларитромицина составляли 1 г в сутки (клацид СР давался 1 раз в день, клацид – по 500 мг 2 раза в сутки), b-лактамных антибиотиков – по 1 г 2 раза в сутки. Обратим внимание на различную продолжительность антибиотикотерапии в группах – 5–7 дней в 1-й, 7 дней во 2-й и 10 дней в 3-й. Это представляется важным, поскольку результаты лечения и бактериологическая эффективность в группах оказались сопоставимыми. За счет меньшей длительности терапии антибиотиками следует ожидать и меньшего числа нежелательных эффектов (что и было продемонстрировано – при приеме клацида в 1,3 раза реже встречались гастроинтестинальные нарушения). Несомненное практическое значение имеет статистически достоверное уменьшение количества отделяемой мокроты при лечении кларитромицином в сравнении с амоксициллином клавуланатом, что связано с собственным противовоспалительным эффектом кларитромицина. В последнее время появились сообщения о том, что хроническая инфекция C. pneumoniae может играть заметную роль в ОХБ и приводить к ухудшению показателей функции внешнего дыхания с каждым последующим обострением [13]. Это новое обстоятельство уже позволило ряду авторов рассматривать средства, действующие на внутриклеточные патогены, в частности макролиды, как антибиотики первого ряда в лечении ОХБ [14]. Особое внимание должно быть уделено больным пожилого возраста, поскольку именно у них наблюдается высокий уровень маркеров хламидийной инфекции (у 96,1% больных с ОХБ выявлен высокий титр специфических IgG, IgA, IgM, снижающийся после лечения макролидами) [15]. Об этиологической роли хламидийной инфекции в генезе внебольничной пневмонии написаны, пожалуй, сотни томов, и вряд ли имеет смысл в рамках этой публикации приводить общеизвестные факты по высокой клинической эффективности макролидов и кларитромицина, в частности при этой патологии. Тем не менее подчеркнем, что высокая эффективность кларитромицина имеет микробиологическую подоплеку, поскольку этот макролид характеризуется одной из самых низких МПК90 против хламидий [16]. Клиницисты пока не придают существенного значения проблеме формирования хронического воспаления хламидийной этиологии, которое потенциально способно вызывать различные соматические заболевания. В связи с этим обращаем внимание на то, что важно отследить уничтожение хламидий не только в клетках эпителия респираторного тракта, но и в лимфоцитах периферической крови, поскольку сохранение хламидий именно там является фактором диссеминации и хронизации инфекции. Подавить хламидии в лимфоцитах значительно сложнее, чем в тканях [17]. Эффективную эрадикацию хламидий внутри лимфоцитов обеспечивают макролиды, в том числе кларитромицин, который по рейтингу подобной активности стоит на одном из первых мест среди антибиотиков своего класса [18]. Если рассуждать с клинических позиций, то можно считать, что кларитромицин удовлетворяет критерию полной эффективной элиминации такого важного с точки зрения и острого, и хронического воспаления возбудителя, как хламидия. Одним из расхожих "аргументов" противников активизации фармакотерапии макролидами считается вероятность развития резистентности к ним основных респираторных патогенов, в частности пневмококка. Резистентность пневмококка к макролидам связана с формированием двух главных механизмов – модификации мишени (метилирование аденина в рибосомальной РНК) и выталкивания антибиотика из микробной клетки ("эффлюкс") [19]. Эти процессы контролируются различными генами, поэтому принято выделять различные виды резистентного пневмококка – ermAM (преобладает рибосомальный механизм) и mefE (преобладает "эффлюксный" механизм) [20]. MefE-резистентные штаммы могут формироваться не только при применении макролидов, но и в результате действия антибиотиков других классов. Об этом свидетельствуют результаты фармакоэпидемиологического и микробиологического исследований в Канаде, в которых в результате уменьшения использования пенициллинов, ко-тримоксазола и доксициклина удалось снизить число нечувствительных к макролидам mefE-штаммов, причем уровень применения макролидов во врачебной практике при этом возрос в течение 5 лет на 25% [21]. Они также подтверждают необходимость соблюдения определенного баланса в выборе пенициллинов и макролидов для лечения инфекций дыхательных путей, что должно замедлить скорость развития резистентных штаммов S. pneumoniae. Сведения о том, какие именно макролиды быстрее всего ее формируют, противоречивы. Недавно сообщалось о том, что повышение потребления азитромицина вызывает резистентность более быстрыми темпами, чем кларитромицина [22]. В последнее время все большее значение приобретает вопрос об иммуномодулирующем действии макролидов [23]. Влияние на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз кларитромицина, рокситромицина и азитромицина. Кларитромицин обладает наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов [24]. Это препарат способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2–4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом антибиотика моноцитарными клетками с последующей активацией медиаторов моноцитов, вызывающих гибель бактерий [25]. Кларитромицин способен влиять на процессы перекисного окисления липидов, а также в отличие от других макролидов уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов, приводящий к инициации воспаления [26]. Этот факт может иметь особую значимость при синуситах, ОХБ и даже внебольничной пневмонии. Противовоспалительный эффект кларитромицина, безусловно, реализуется и в его форме пролонгированного действия – клациде СР [27]. И еще один немаловажный вопрос – переносимость клацида СР. Предварительные данные свидетельствуют о малом количестве нежелательных эффектов этого препарата, а также о возможности назначения его в тех случаях, когда у больного имеется поливалентная лекарственная аллергия [28]. Проведено исследование, в котором клацид СР назначался в дозе 500–1000 мг 1 раз в сутки в соответствии с показаниями и противопоказаниями к приему данного препарата в обычной амбулаторной практике. Наблюдение осуществляли по общепринятой в масштабных фармакоэпидемиологических исследованиях схеме в период с февраля по декабрь 2004 г. (см. таблицу). Ретроспективно оценивали следующие показатели: демографическая характеристика (пол, возраст, место проживания), медицинский анамнез, диагноз, суточная доза и длительность приема клацида СР, показатели эффективности и безопасности, длительность периода нетрудоспособности, удовлетворенность пациента лечением и приемом препарата 1 раз в сутки и приверженность пациента рекомендациям врача. Социологическая часть проекта выполнена в Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова (кафедра социологии организации и менеджмента и кафедра методологии социологических исследований). Она включала выборочный телефонный опрос лечившихся пациентов при условии подписания ими согласия на использование их персональных данных в этих целях. Целью данного опроса являлось выявить степень удовлетворенности пациентов проведенным лечением и их приверженность рекомендациям лечащего врача. Врачи заполняли специально разработанную и проверенную на валидность карту пациента, в которой отражались следующие основные параметры: инициалы больного, пол, возраст, диагноз, даты начала и окончания лечения клацидом СР, его суточная дозировка, результаты лечения, необходимость замены антибактериальной терапии, переносимость препарата. Данные с бумажных носителей для избежания ошибок методом двойного ввода были занесены в компьютерную базу данных с последующей статистической обработкой с помощью пакета прикладных статистических программ. Первичными точками были: • определение эффективности лечения клацидом СР (улучшение – исчезновение симптомов инфекции, не потребовавшее продолжения антибиотикотерапии после завершения курса лечения клацидом СР; без изменений – сохранение симптоматики в течение 3 дней лечения исследуемым препаратом, потребовавшее смены антибиотика; ухудшение – нарастание симптомов инфекции, смена антибиотика или госпитализация); • определение переносимости клацида СР. Вторичные точки: • удовлетворенность больного лечением клацидом СР; • оценка удобства приема клацида СР. Всего наблюдали 3708 пациентов (1504 мужчины и 2204 женщины), средний возраст 41,3±14,2 года. Чаще всего клацид СР назначали по поводу ОХБ, острого тонзиллофарингита и острого синусита (рис. 2), что отражает общую тенденцию назначения антибиотиков на амбулаторном этапе при респираторных инфекциях. Примерно одинаковое количество назначений сделано по поводу острого среднего отита и внебольничной пневмонии. Средняя длительность антибиотикотерапии клацидом СР при инфекциях верхних дыхательных путей, за исключением тонзиллофарингита, составила от 5 до 6 сут (при сохраняющихся симптомах заболевания и наметившейся позитивной динамике, а также при отсутствии уверенности врача в достаточности этого срока лечение продлевалось максимально до 14 дней при синусите и до 15 дней при ОХБ). При пневмонии средняя продолжительность приема клацида СР была закономерно больше – 7,3 дня, максимальная длительность – 15 дней. Приведенные данные в целом отражают общую тенденцию назначения этого препарата при синуситах, отитах и ОХБ 5–6-дневными курсами (иными словами, подтверждают достаточность указанной длительности лечения). Рис. 1. Значение метаболита кларитромицина для повышения микробиологической активности. Рис. 2. Диагнозы, по которым назначали клацид СР в фармакоэпидемиологическом наблюдении KLASS. Рис. 3. Эффективность клацида СР (n=3708). Чаще при инфекциях верхних дыхательных путей и обострении хронического бронхита клацид СР назначали в суточной дозе 500 мг (1 таблетка) в день. При пневмонии доза препарата составляла 1000 мг (2 таблетки) также 1 раз в сутки, хотя в ряде случаев, при тщательно верифицированном диагнозе, успешным было применение и 500 мг в день. Улучшение достигнуто у 3520 больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (94,8% пациентов), что свидетельствует о высокой клинической эффективности проведенных курсов лечения клацидом СР (рис. 3). Общее число случаев клинической неэффективности (состояние без изменения + ухудшение) составило всего 4,4%. Любопытно, что по ряду наиболее часто сделанных назначений – при ОХБ (n=1417), остром синусите (n=627), а также пневмонии (n=240) эффективность была выше средней (98,2; 95,1 и 98,4% соответственно). Из 166 больных с определенной клинической неэффективностью препарата перевод на иной антибиотик потребовался в 112 (3%) случаях, однако, к сожалению, из-за малой выборки не представляется возможным оценить, какой именно противомикробный препарат был наиболее предпочтителен при замене и какова была его эффективность после клацида СР, что, по-видимому, должно стать объектом изучения в дальнейшем. Больничный лист во время лечения потребовался 1560 (42%) больным. В первоначальные задачи исследования не входило изучение продолжительности нетрудоспособности. Вместе с тем, если смоделировать ситуацию так, что средняя продолжительность терапии клацидом СР и есть средняя длительность периода нетрудоспособности, то можно отметить большие фармакоэкономические перспективы этого антибиотика. Вполне естественно, что наибольшее число больных имели нетрудоспособность при инфекциях нижних отделов респираторного тракта – пневмонии (68,3%) и ОХБ (51,8%). Восстановление работоспособности в наиболее короткие сроки будет служить залогом хорошей экономической отдачи от применения клацида СР. В этой связи уместно отметить, что, по имеющимся новым данным, применение клацида СР ассоциировано с меньшим риском госпитализации больных с ОХБ, это сопоставимо с моксифлоксацином [29]. К тому же противовоспалительные и эрадикационные свойства кларитромицина позволяют уменьшить риск нового обострения в течение ближайшего года после лечения [30]. В широкомасштабном фармакоэпидемиологическом наблюдении не выявлено новых или известных, но представляющих опасность или требующих отмены нежелательных эффектов, связанных с применением клацида СР. Вторая фармакоэпидемиологическая составляющая наблюдения, предусматривавшая "обратную связь" – опрос пациентов, была выполнена у 329 больных. Признаны качественными и подвергнуты анализу 304 ответа. Любопытно, что все врачи, строго следуя инструкции, рекомендовали принимать клацид СР 1 раз в сутки, даже в том случае, если требовалось использовать дозировку в 1000 мг (2 таблетки в день). Но часть больных (12,3% опрошенных) не последовали указанию врача и нарушили предписание, осуществив разделение суточной дозировки на два приема. Безусловно, это не могло повлиять на клинический результат, тем не менее подчеркивает важность более тщательной работы с пациентом для повышения его приверженности лечению (комплаентность), о чем мы предупреждали более 5 лет назад [31]. К сожалению, врачи по разным причинам не уделяют этому вопросу должного внимания и поныне. Вместе с тем удобство приема антибиотика 1 раз в сутки не отрицает ни один пациент. Подавляющее большинство пациентов принимали препарат 5 дней (87,3%), остальные – более длительно, что совпадает со сроками лечения, указанными врачами в индивидуальной карте пациента. Таким образом, подтверждены возможности клацида СР обеспечить приемлемость лечения для большинства больных. Невозможно не предостеречь практикующих врачей от автоматического перенесения результатов фармакоэпидемиологического наблюдения KLASS на все формы кларитромицина, в том числе генериковые, предлагаемые на рынке в нашей стране, из-за проблем с фармацевтической и клинической биоэквивалентностью препаратов [32]. Речь идет о том, что представленные эффективность, безопасность и комплаентность присущи конкретно клациду СР. Таким образом, фармакоэпидемиологическая парадигма кларитромицина в форме препарата с замедленным высвобождением – клацида СР – заключается в следующем: • широкомасштабное наблюдение за пациентами, получавшими лечение клацидом СР, подтвердило его высокую эффективность при респираторных бактериальных инфекциях на амбулаторном этапе в российских условиях; • основными показаниями для эмпирической антибиотикотерапии клацидом СР на амбулаторном этапе являются острый синусит, острый средний отит, острый тонзиллофарингит, ОХБ и внебольничная пневмония. При таком подходе обеспечивается совокупность клинического и бактериологического излечения, а также предупреждение осложнений заболеваний, госпитализация или смена антибиотика, что должно обеспечить уменьшение бремени расходов при лечении респираторных инфекций; Клацид СР обладает приемлемой переносимостью, его однократный прием в день способствует полному выполнению больными рекомендаций врача.